促食欲素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病與損傷中的作用*

張 萌 相 倩 權(quán)宗杰 蔣昕紅 高睿博 亞白柳 馬登殿 袁麗麗

（濟寧醫(yī)學(xué)院，1 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院， 2 生理學(xué)教研室，3 附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科， 4 組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，濟寧 272067）

De Lecea等和Sakurai等在1998年分別報道了神經(jīng)肽下丘腦泌素（hypocretin， Hcrt）和促食欲素（orexin，OX），后來發(fā)現(xiàn)兩者為同一物質(zhì)[1-3]。促食欲素在人體內(nèi)發(fā)揮著眾多重要的生理功能，如睡眠與覺醒、學(xué)習(xí)與記憶等[4]。關(guān)于促食欲素的生理作用研究較多，故本文重點將促食欲素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system， CNS）內(nèi)的分布，其異常表達(dá)在阿爾茨海默病、帕金森病和創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙等疾病發(fā)揮的作用，及其參與調(diào)節(jié)位覺與聽覺系統(tǒng)展開綜述。

1 促食欲素與其受體在神經(jīng)系統(tǒng)中的分布及作用

促食欲素在很多區(qū)域都有表達(dá)，除了下丘腦外側(cè)（lateralhypothalamus， LHA），促食欲素能神經(jīng)元廣泛投射到大腦皮質(zhì)、腦干、海馬、杏仁核、基底核及藍(lán)斑、前庭核、腹側(cè)耳蝸核等區(qū)域[5-7]。促食欲素分為orexin-A 和orexin-B，其受體也有2個，分別為OXR1和OXR2[8]，被激動后可發(fā)揮廣泛的生理作用：學(xué)習(xí)與記憶、睡眠與覺醒[4]、進食、能量穩(wěn)態(tài)[9]以及獎賞環(huán)路[9]等。通過研究orexin-A發(fā)揮作用的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，發(fā)現(xiàn)其受體介導(dǎo)的是以Gq-蛋白/PLC/PKC通路為關(guān)鍵，Gs-蛋白/cAMP/PKA、鈣離子等多種通路共同完成了生物作用的啟動，orexin-A與其受體結(jié)合，通過Gq蛋白激活磷脂酶C（PLC），生成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯等，這些產(chǎn)物作為第二信使提高蛋白激酶C（PKC）的活性，從而使質(zhì)膜鈣通道開放，緊接著誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放鈣離子，最后造成胞質(zhì)中鈣離子濃度升高等一連串反應(yīng)，得以調(diào)節(jié)神經(jīng)的興奮性；orexin-B也是作用于另外一種不同類型的G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用[10]?，F(xiàn)重點介紹促食欲素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及神經(jīng)損傷中發(fā)揮的重要作用。

2 促食欲素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

2.1 促食欲素信號過表達(dá)與阿爾茨海默病密切相關(guān)

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease， AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，它最重要的病理學(xué)特征為神經(jīng)元纖維纏繞、細(xì)胞外β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積[11]。AD患者白天嗜睡夜晚失眠，表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律紊亂，這已被證明與促食欲素有關(guān)。向Tg2576 AD小鼠模型的側(cè)腦室內(nèi)注射促食欲素會延長小鼠的清醒時間，導(dǎo)致其晝夜節(jié)律紊亂，使用促食欲素拮抗劑suvorexant則可使晝夜節(jié)律的穩(wěn)定性增加，這說明腦脊液中促食欲素濃度的增加是引起AD模型的晝夜節(jié)律混亂的重要原因[12]。此外， AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶、空間認(rèn)知能力下降與腦內(nèi)促食欲素濃度升高密切相關(guān)[13]。何超等[14]報道，內(nèi)嗅皮層是促食欲素調(diào)控空間記憶的重要腦區(qū)，并證明了其在生理條件下的調(diào)控機制為：促食欲素通過增強內(nèi)嗅皮層PV+神經(jīng)元的興奮性，進而加強該處神經(jīng)元集群的gamma振蕩，增加空間記憶能力，但在病理條件（如AD）下的調(diào)節(jié)機制尚不明確。在促食欲素雙受體拮抗劑suvorexant對9月齡APP/PSI雙轉(zhuǎn)基因小鼠AD模型的研究中，Zhou等[15]證明suvorexant可改善AD小鼠模型表現(xiàn)出的認(rèn)知損傷，這說明促食欲素受體拮抗劑對AD模型有神經(jīng)保護作用。

促食欲素信號過度表達(dá)改變了睡眠覺醒、認(rèn)知過程的規(guī)律，其次它也會誘導(dǎo)腦脊液中的AD標(biāo)志物（β淀粉樣蛋白、tau蛋白）所介導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變[16]。敲除小鼠促食欲素基因，可明顯改善淀粉樣蛋白前體的形成，從而減少淀粉樣蛋白的沉積[17]，這暗示了促食欲素信號過度表達(dá)會促進Aβ形成。促食欲素促進Aβ形成的機制可能為：促食欲素抑制褪黑素產(chǎn)生通路上的關(guān)鍵酶—芳基烷基胺N-乙酰轉(zhuǎn)移酶mRNA的表達(dá)，進而拮抗褪黑素抑制Aβ生成的作用[18]。Aβ也會反過來對促食欲素系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)。如：AD導(dǎo)致腦中形成的Aβ可下調(diào)SH-SY5Y細(xì)胞模型中OXR1、OXR2的表達(dá)[19]；在家族性AD患者中，Davies等[19]報道了海馬區(qū)特別是海馬角（cornu Ammonis，CA）亞區(qū)中OXR的下調(diào)，并證明了這種下調(diào)是Aβ斑塊的形成和tau蛋白的過度磷酸化導(dǎo)致的。故有研究者推測促食欲素和Aβ之間存在相互作用[16]，進一步研究促食欲素在AD中的作用機制很有必要。

2.2 促食欲素系統(tǒng)退化與帕金森病密切相關(guān)

帕金森?。≒arkinson's disease， PD）是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，PD的重要病理特征為中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的減少和腦內(nèi)路易小體的形成，主要表現(xiàn)為肌肉僵硬、運動遲緩和靜止性震顫[11]。

研究顯示，黑質(zhì)致密帶表達(dá)OXR1、OXR2，內(nèi)、外源性促食欲素均參與黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元自發(fā)放電的調(diào)節(jié)[20]。PD發(fā)病原因之一為線粒體功能障礙，這是由于線粒體功能障礙會降低耗氧率，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）隨之減少，補充促食欲素 A后可使HIF-1α增多，從而有利于線粒體恢復(fù)功能，提示出促食欲素 A可以用于緩解PD的嚴(yán)重程度[21]。蒼白球是基底核行使功能所不可或缺的核團，研究表明[22]，促食欲素 B可通過激動蒼白球從而調(diào)控運動行為：在爬桿實驗中，向小鼠蒼白球注射促食欲素 B可導(dǎo)致小鼠的運動行為增加；在曠場實驗中，向帕金森小鼠蒼白球內(nèi)注射促食欲素 B后，其運動距離明顯延長，故推測促食欲素 B 可使帕金森小鼠模型運動遲緩的表現(xiàn)有所改進。另外，Oliveira等[23]證明了在PD等退行性疾病中，促食欲素系統(tǒng)可調(diào)節(jié)陳述性和空間記憶，且在觀察過程中，注意到了外側(cè)下丘腦/穹隆周圍區(qū)域的促食欲素神經(jīng)元減少和海馬區(qū)域促食欲素神經(jīng)元的退變，這表明PD病程中伴隨著促食欲素系統(tǒng)的退化。PD患者經(jīng)常存在睡眠障礙：白晝睡眠過多和突然發(fā)作的睡眠，這可能與促食欲素神經(jīng)元的丟失引起腦脊液中促食欲素含量降低有關(guān)[24]。有研究表明，外源性促食欲素 A給予MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型后，黑質(zhì)內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元丟失減少、紋狀體內(nèi)的多巴胺神經(jīng)纖維耗損降低，而促食欲素A的這種保護受損多巴胺神經(jīng)元的作用會被OXR1抑制劑阻斷[25]。促食欲素B可以促進體外培養(yǎng)的中腦多巴胺神經(jīng)元的存活及進行正常的生理作用，而促食欲素B的這種促進作用受OXR1抑制劑影響不大，可被OXR2抑制劑阻斷，這說明促食欲素B主要通過OXR2來行使對多巴胺神經(jīng)元的保護功能，其機制為orexin B作用于OXR2從而激活了IP3通路[26]。Orexin可作為預(yù)防和控制PD的重要因素之一。

2.3 適當(dāng)激活促食欲素系統(tǒng)緩解創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD）是指受到異常威脅性或災(zāi)難性心理創(chuàng)傷后延遲出現(xiàn)和長期持續(xù)的精神障礙[27]，患者出現(xiàn)對相似場景的排斥恐懼感、回避、警覺性增高、自殺或攻擊行為等相應(yīng)癥狀[28]。新型冠狀病毒疫情期間，許多患者和醫(yī)護人員會有抑郁、焦慮、緊張等表現(xiàn)，疫情過后患PTSD的概率會大大提高[29]。

研究顯示，適當(dāng)激活促食欲素系統(tǒng)可以導(dǎo)致機體有更好的準(zhǔn)備去應(yīng)對急性壓力，也可促進從急性壓力中恢復(fù)[30]，另有研究顯示[31]，情緒顯著性信息可激活外側(cè)下丘腦的促食欲素神經(jīng)元，導(dǎo)致核交感外流增加，警戒水平升高，這均表明促食欲素可能有作用于PTSD。Soya等[31]觀察到，自藍(lán)斑核投射到外側(cè)杏仁核的去甲腎上腺素神經(jīng)元可以接受自下丘腦外側(cè)投射到藍(lán)斑核的促食欲素纖維的投射，通過光遺傳沉默技術(shù)阻斷OXR后，可以減少條件性恐懼反應(yīng)，這暗示著在情緒顯著性信息通過激活促食欲素能神經(jīng)元導(dǎo)致交感興奮的過程中，自下丘腦外側(cè)投射到藍(lán)斑核的促食欲素能神經(jīng)發(fā)揮著重要作用。促食欲素系統(tǒng)與PTSD有關(guān)，而能否借助促食欲素系統(tǒng)來治療PTSD還需要進一步研究。

3 促食欲素在位覺系統(tǒng)與聽覺系統(tǒng)中的作用

多年來對于促食欲素的研究都集中于睡眠覺醒、學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)系統(tǒng)疾病上，也有促食欲素與運動調(diào)控作用的探討。但除此之外，促食欲素還與內(nèi)耳有神經(jīng)纖維聯(lián)系，下面就促食欲素與內(nèi)耳的聯(lián)系展開描述。

3.1 促食欲素與位覺系統(tǒng)

近幾年研究顯示，促食欲素可以調(diào)控軀體運動，尤其是調(diào)控經(jīng)前庭環(huán)路的運動協(xié)調(diào)、姿勢平衡。對前庭外側(cè)核，內(nèi)源性促食欲素有調(diào)控作用，在處于靜息狀態(tài)或日常運動時，其調(diào)控作用表現(xiàn)并不是很顯著，但是在面臨強烈運動挑戰(zhàn)時促食欲素發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用，而且挑戰(zhàn)越大，促食欲素能神經(jīng)元的調(diào)控作用就越關(guān)鍵[32]。Zhang等[33]研究表明，促食欲素通過腦干前庭核團神經(jīng)元直接調(diào)控來改善運動功能。哈佛大學(xué)研究顯示[34]，關(guān)于促食欲素在內(nèi)耳膜前庭中的表達(dá)，用或未用熒光激活細(xì)胞分選術(shù)均在出生0 d小鼠分選出橢圓囊促食欲素陽性細(xì)胞。潘磊磊等[35]研究顯示前庭損害可導(dǎo)致促食欲素含量增加，而給予促食欲素受體拮抗劑SB，可減輕前庭損害所致的運動行為亢進和平衡功能障礙，這表明促食欲素在前庭損害所致癥狀中有關(guān)鍵作用，前庭系統(tǒng)也可能有調(diào)節(jié)促食欲素的作用。外源給予促食欲素 A可緩解暈動癥動物的低溫下降、食欲降低、胃腸道反應(yīng)等癥狀，OXR1抑制劑可遏制這種緩解作用。進一步探究促食欲素與前庭的關(guān)系對于治療暈動癥有重要意義。

3.2 促食欲素與聽覺系統(tǒng)

促食欲素及受體也分布于下丘和腹側(cè)耳蝸核[5]。關(guān)于促食欲素在內(nèi)耳耳蝸中的表達(dá)， 研究數(shù)據(jù)顯示，用熒光激活細(xì)胞分選術(shù)在出生當(dāng)天小鼠分選出耳蝸的促食欲素陽性細(xì)胞。在出生當(dāng)天及出生7 d鼠耳蝸內(nèi)、外毛細(xì)胞均檢測到促食欲素受體的表達(dá)，在胚胎12、13、16 d，出生當(dāng)天、生后6、15 d不同時間在螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元均檢測到有促食欲素的表達(dá)[34]。促食欲素濃度的變化對內(nèi)耳及相關(guān)細(xì)胞功能是否有影響呢？Hwang等[36]利用水楊酸鹽誘發(fā)的耳鳴小鼠模型，顯示耳鳴的產(chǎn)生與眾多耳鳴相關(guān)腦區(qū)中的多巴胺受體基因mRNA表達(dá)增加有關(guān)。而已知促食欲素可促進多巴胺分泌[37]，Zheng等[5]在急性應(yīng)激引起的睡眠障礙對大鼠聽力創(chuàng)傷導(dǎo)致的耳鳴相關(guān)研究中顯示，在丘腦腹側(cè)耳蝸核有促食欲素陽性神經(jīng)纖維的表達(dá)。促食欲素與耳鳴之間是否有關(guān)聯(lián)呢，若有密切聯(lián)系，機制如何？目前研究仍較少。

促食欲素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病及創(chuàng)傷中的作用越來越受到關(guān)注，促食欲素及受體廣泛分布于腦區(qū)，涉及喚醒、感覺處理和自主功能，包括處理位覺與聽覺信息的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。促食欲素信號改變是神經(jīng)系統(tǒng)疾病很好的生物標(biāo)記，改變促食欲素信號通路中的介質(zhì)，有望用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病及創(chuàng)傷的治療，但各疾病對應(yīng)的詳細(xì)分子機制尚需進一步研究。