抗菌新藥硫酸頭孢地爾對(duì)甲苯磺酸鹽(cefiderocol sulfate tosylate)

陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

抗微生物耐藥性(anti-microbial resistance，AMR)泛指細(xì)菌、病毒、真菌等病原體不受抗菌藥物及其他抗感染藥物有效抑制或殺滅的抵御能力。近幾年，這一概念逐漸取代抗菌藥物耐藥性(antibiotics resistance，ABR)，全面涵蓋大部分傳染性疾病的耐藥性，為國(guó)際衛(wèi)生研究組織所采用。AMR是世界各國(guó)健康和經(jīng)濟(jì)發(fā)展面臨的重大挑戰(zhàn)之一，也是急需解決的嚴(yán)重社會(huì)問(wèn)題。2016年，第71屆聯(lián)合國(guó)大會(huì)發(fā)表了《抗微生物藥物耐藥性問(wèn)題高級(jí)別會(huì)議政治宣言》，承諾針對(duì)耐藥性疾病采取行動(dòng)，并獲得了全世界各國(guó)領(lǐng)導(dǎo)人的支持。2019年4月，聯(lián)合國(guó)跨部門抗微生物耐藥性協(xié)調(diào)小組[UN Interagency Coordination Group(IACG)on Antimicrobial Resistance]向聯(lián)合國(guó)秘書(shū)長(zhǎng)提交了一份報(bào)告——《沒(méi)有時(shí)間等待：確保未來(lái)免受耐藥感染》[1]。報(bào)告指出，沒(méi)有時(shí)間等待了，除非全世界緊急采取行動(dòng)，AMR將在一代人之內(nèi)產(chǎn)生災(zāi)難性影響。耐藥性疾病每年已在全球造成至少70萬(wàn)人死亡，其中23萬(wàn)人死于耐多藥細(xì)菌傳染病，到2050年，這一數(shù)字可能會(huì)增加到每年1000萬(wàn)人。2015～2050年，如果不持續(xù)努力遏制AMR，高收入國(guó)家可能會(huì)有約240萬(wàn)人死亡；全球年經(jīng)濟(jì)損失累計(jì)總量可達(dá)約100萬(wàn)億美元；在中國(guó)，每年將導(dǎo)致100萬(wàn)人死亡，累計(jì)國(guó)內(nèi)經(jīng)濟(jì)年損失高達(dá)20萬(wàn)億美元。AMR是對(duì)目前世界各國(guó)衛(wèi)生、食品安全和發(fā)展的最大威脅之一，影響到每個(gè)人，無(wú)論其年齡和國(guó)籍如何。耐藥性是自然發(fā)生的，但在人類和動(dòng)物中間誤用未經(jīng)授權(quán)的抗微生物藥物，將會(huì)加速耐藥發(fā)生過(guò)程。越來(lái)越多的感染性疾病變得更難于治療，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加和死亡率上升。為激勵(lì)研發(fā)抗耐藥菌的新藥，美國(guó)參議院于2012年6月26日審議通過(guò)《食品藥品管理局安全和創(chuàng)新法案》(food and drug administration safety and innovation act，F(xiàn)DASIA)及《鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)抗菌藥法案》(generating antibiotic incentives now act，GAIN Act)。美國(guó)FDA根據(jù)GAIN 法案制定了“合格的抗感染藥品”(qualified infectious disease product，QIDP)認(rèn)證條例，凡滿足如下條件的新藥：a.抗細(xì)菌或抗真菌耐藥菌，包括新的或新發(fā)現(xiàn)傳染病的病原體；符合條件的病原體(qualifying pathogen)；b.由FDA 確認(rèn)并列舉的嚴(yán)重威脅公眾健康的病原體，如革蘭陽(yáng)性耐藥菌(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌)、革蘭陰性耐藥菌(不動(dòng)桿菌、克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌)、多重耐藥性結(jié)核桿菌、梭狀芽胞桿菌等，可獲得激勵(lì)資格，加速新藥審批，并給予延長(zhǎng)排他性保護(hù)期5年的待遇[2-3]。

第5代頭孢菌素類抗菌藥硫酸頭孢地爾對(duì)甲苯磺酸鹽水合物(cefiderocol sulfate tosylate hydrate)由日本鹽野義制藥株式會(huì)社(Shionogi & Co.，Ltd.)獨(dú)家研制，其有效成分為Cefiderocol，暫譯名為頭孢地爾，也譯為頭孢地洛、頭孢德羅和頭孢羅考，代號(hào)S-649266和GSK-2696266，英文化學(xué)名為(6R，7R)-7-[(2Z)-2-(2-amino-1，3-thiazol-4-yl)-2-{[(2-carboxypropan-2-yl)oxy]imino}acetamido]-3-({1-[2-(2-chloro-3，4-dihydroxybenzamido)ethyl]pyrrolidin-1ium-1-yl}methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate。中文化學(xué)名為(6R，7R)-7-[(2Z)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2{[(2-羧基丙烷-2-基)氧代]亞胺基}乙酰氨基]- 3-({1-[2-(2-氯-3，4-二羥基苯甲酰胺基)乙基]吡咯烷-1-鎓-1-基}甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽。制劑的穩(wěn)定成分是硫酸-3-頭孢地爾-4-對(duì)甲苯磺酸鹽水合物[Tris-Cefiderocol tetrakis(4-methylbenzenesulfonate)monosulfate hydrate]。分子式為3C30H34ClN7O10S2·4C7H8O3S·H2SO4·xH2O，無(wú)水物的相對(duì)分子質(zhì)量為3 043.50。頭孢地爾是新型鐵載體頭孢菌素類抗菌藥，具有獨(dú)特的穿透革蘭陰性菌細(xì)胞膜的作用機(jī)制，與三價(jià)鐵離子絡(luò)合，通過(guò)細(xì)菌鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，穿透細(xì)胞膜外膜被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)壁，使之在細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)中達(dá)到更高的濃度，再與受體結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，對(duì)所有革蘭陰性菌具有強(qiáng)勁殺滅活性，包括耐碳青霉烯革蘭陰性非發(fā)酵鮑氏不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、難治性耐碳青霉烯腸桿菌科。頭孢地爾開(kāi)創(chuàng)了用于死亡率很高，且未能滿足醫(yī)療需求的嚴(yán)重疾病領(lǐng)域。2018年12月14日，日本鹽野義制藥株式會(huì)社向美國(guó)食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)提出新藥上市許可，均被受理，F(xiàn)DA授予頭孢地爾合格的抗感染藥品(QIDP)資格認(rèn)定和享受快速通道資格；EMA人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)(Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)也授予頭孢地爾加速評(píng)估資格。2019年4月2日，鹽野義制藥株式會(huì)社公布了一項(xiàng)頭孢地爾治療復(fù)雜性尿路感染(complex urinary tract infection，cUTI)II期臨床研究的積極結(jié)果，該研究達(dá)到臨床治愈和病原菌根除的主要終點(diǎn)。2019年10月16日，F(xiàn)DA抗微生物藥物咨詢委員會(huì)投票決定，推薦鹽野義制藥株式會(huì)社的頭孢地爾靜脈注射液用于治療高度耐藥的革蘭陰性菌，包括腎盂腎炎在內(nèi)的cUTI；2019年11月14日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)頭孢地爾靜脈注射液上市，商品名為Fetroja?。這是FDA自2010年以來(lái)，繼批準(zhǔn)頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、鹽酸頭孢吡肟(cefepime hydrochloride)和頭孢洛扎(ceftolozane)上市之后，批準(zhǔn)的第4款頭孢菌素類抗菌新藥[4-6]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中開(kāi)展頭孢地爾致癌性研究。頭孢地爾無(wú)基因毒性，鼠傷寒沙門氏菌和大腸埃希菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)為陰性，在V79中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞中培育，頭孢地爾不誘導(dǎo)致突變作用。在TK6人淋巴母細(xì)胞中培育，染色體畸變?cè)囼?yàn)為陽(yáng)性，而在L5178Y小鼠淋巴瘤細(xì)胞中培育，染色體畸變率增加。體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)和comet試驗(yàn)，分別喂飼頭孢地爾的最大劑量為2 000和1 500 mg·kg-1·d-1，均為陰性[4-8]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 成年雄性或雌性大鼠分別靜脈注射頭孢地爾1 000 mg·kg-1·d-1，此劑量按血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，相當(dāng)于cUTI患者每8 h接受靜脈注射頭孢地爾2 g的最大臨床推薦劑量，不影響雄、雌大鼠的生育能力[4-8]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 頭孢地爾靜脈注射液是頭孢菌素類抗菌藥物，對(duì)革蘭陰性需氧菌有強(qiáng)勁殺滅活性。頭孢地爾具有鐵載體功能，在細(xì)胞內(nèi)能與游離的鐵離子絡(luò)合，除了通過(guò)孔蛋白通道被動(dòng)擴(kuò)散外，還利用鐵載體吸收鐵離子的機(jī)制，主動(dòng)從細(xì)菌細(xì)胞外膜轉(zhuǎn)運(yùn)到外膜與細(xì)胞壁間的空間，與青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-binding proteins，PBPs)結(jié)合，抑制細(xì)胞壁生物合成，發(fā)揮殺菌作用[4-8]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1體外抗菌活性 頭孢地爾在體外對(duì)絕大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌的活性均與臨床療效無(wú)關(guān)。對(duì)下列革蘭陰性需氧菌的50%最小抑菌濃度(50% minimum concentration，MIC50)、90%最小抑菌濃度(MIC90)及抑菌濃度范圍(單位：mg·L-1)列舉如下：所有鮑曼不動(dòng)桿菌分別為0.12，1.0和≤0.002～64；對(duì)美羅培南不敏感的肺炎為0.25，1.0和0.008～4.0。美羅培南不敏感的鮑曼不動(dòng)桿菌為0.25，1.0和≤0.002～64；鮑曼不動(dòng)桿菌多藥耐藥株為0.25，8.0和0.015～>256。伯克霍爾德菌(burkholderia cepacia)為0.008，0.016和0.002～0.016。弗氏枸櫞酸桿菌(citrobacter freundii)為0.06，0.25和≤0.002～1.0?？耸翔蹤此釛U菌(citrobacter koseri)為0.25，0.5和0.06～2.0。阿氏腸桿菌(enterobacter asburiae)為 0.25，1.0和≤0.06～0.5。陰溝腸桿菌(enterobacter cloacae)為0.25，1.0和≤0.03～64。所有腸桿菌科為0.12，1.0和≤0.002～8。對(duì)美羅培南不敏感的腸桿菌科為1.0，4.0和0.008～32。碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC)為1.0，2.0和0.03～64。大腸埃希菌(escherichia coli)為0.06，0.5和≤0.002～4.0。產(chǎn)氣克雷伯桿菌(klebsiella aerogenes)為0.12，0.5和≤0.004～8.0。產(chǎn)酸克雷伯菌(klebsiella oxytoca)為0.06，0.25和≤0.002～2.0。所有肺炎克雷伯菌(klebsiella pneumoniae)為0.12，2.0和≤0.06～8.0；對(duì)頭孢他啶-阿維巴坦鈉不敏感的肺炎克氏菌為2.0，4.0和0.25～16。對(duì)美羅培南不敏感的肺炎克氏菌為1.0，4.0和≤0.03～8.0。對(duì)頭孢洛扎-他唑巴坦(ceftolozane-tazobactam)不敏感的肺炎克氏菌為0.25，4 0和0.004～8.0。對(duì)美羅培南不敏感的肺炎克氏菌為0.25，1.0和0.008～4.0。液化沙雷菌(serratia liquefaciens)為0.06，0.12和0.015～0.25。粘質(zhì)沙雷氏菌(serratia marcescens)為≤0.06，0.5和≤0.002～>64。嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌(stenotrophomonas maltophilia)為0.06，0.5和≤0.002～4.0。對(duì)環(huán)丙沙星不敏感的嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌為為0.06，0.5和0.002～2.0。對(duì)黏菌素(colistin)不敏感的嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌為0.12，0.5和0.002～2.0[6]。

2.2.2體外抗β-內(nèi)酰胺酶基因型的活性 頭孢地爾在體外對(duì)特異性革蘭陰性桿菌β-內(nèi)酰胺酶基因型的MIC50、MIC90及抑菌濃度范圍(單位：mg·L-1)如下：鮑曼不動(dòng)桿菌OXA-23基因543株分別為0.12，1.0和≤ 0.002～16；OXA-24基因124株為0.12，1.0和≤0.004～64；OXA-58基因13株為0.12，1.0和0.06～1.0；OXA-23，40，58或72基因85株為0.12，4.0和≤0.03～64。腸桿菌屬OXA-48基因136株為0.5，4.0和0.015～4.0；VIM基因99株為1.0，4.0和0.06～8.0；NDM基因117株為4，8和0.25～32；NDM、VIM或IMP基因29株為1.0，4.0和≤0.03～64。大腸埃希菌OXA-48基因42株為0.06，0.5和≤0.03～64；NDM、VIM或IMP基因67株為1.0，16和≤0.03～64。肺炎克雷伯菌KPC-2、KPC-3、KPC-4基因730株為0.5，4.0和≤0.03～64；OXA-48基因88株為0.25，1.0和≤0.03～64；NDM、VIM或IMP基因38株為1.0，4.0和≤0.03～64。銅綠假單胞菌VIM基因101株為0.12，0.5和0.015～2.0；IMP、KPC、VIM、SPM或GIM基因30株為0.5，2.0和≤0.03～64[6]。

2.2.3動(dòng)物感染耐藥菌模型的滅菌活性 在有免疫活性大鼠體內(nèi)感染耐碳青霉烯革蘭陰性菌所致呼吸道感染模型觀察頭孢地爾的療效。每隔8 h靜脈輸注頭孢地爾靜脈注射液2 g，歷時(shí)1 h，連續(xù)注射4 d，注射前與注射前后病原菌在肺部的菌落形成單位(colony forming units，CFU)及滅菌活性(單位：log10)的結(jié)果如下：鮑曼不動(dòng)桿菌1 485 176株分別為5.6±0.7，2.5和3.1；鮑曼不動(dòng)桿菌1 485 247株為5.6±0.7，5.1和0.7?？死撞鶹A-361株肺炎為5.6±0.7，3.8和1.8；克雷伯菌K12株肺炎為5.6±0.7，1.8和3.7。銅綠假單胞菌ATCC27853株為4.2±0.5，1.2和3.0；銅綠假單胞菌SR27001株為4.2±0.5，1.2和3.0。若每隔8 h靜脈輸注頭孢地爾靜脈注射液2 g，歷時(shí)3 h，連續(xù)注射4 d，注射前與注射前后病原菌在肺部的CFU及滅菌活性(單位：log10)的結(jié)果如下：鮑曼不動(dòng)桿菌1 485 176株分別為5.6±0.7，2.1和3.5；鮑曼不動(dòng)桿菌1 485 247株為5.6±0.7，2.5和3.1?？死撞鶹A-361株肺炎為5.6±0.7，0.8和4.4；克雷伯菌K12株肺炎為5.6±0.7，2.6和3.0。銅綠假單胞菌ATCC27853株為4.2±0.5，1.2和3.0；銅綠假單胞菌SR27001株為4.2±0.5，0.9和3.3[6]。

2.2.2耐藥性 尚未確定頭孢地爾與其他類別抗菌藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，頭孢地爾對(duì)其他抗菌藥物耐藥的菌株具有敏感性。頭孢地爾對(duì)銅綠假單胞菌和陰溝腸桿菌的β-內(nèi)酰胺酶(AmpC)無(wú)誘導(dǎo)作用。革蘭陰性菌，包括碳青霉烯酶產(chǎn)生菌，以10倍MIC與頭孢地爾在培養(yǎng)液培育，產(chǎn)生耐藥菌株的頻率在10-6～10-8之間。在體外，增加MIC倍數(shù)可能誘導(dǎo)革蘭陰性菌產(chǎn)生頭孢地爾耐藥性，但必須與β-內(nèi)酰胺酶的存在相關(guān)，包括β-內(nèi)酰胺酶的過(guò)量產(chǎn)生，修飾PBPs及影響鐵載體或外排表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子突變。在體外，若加入β-內(nèi)酰胺酶抑制藥，如阿維巴坦(avibactam)、克拉維酸(clavulanic acid)和吡啶二羧酸(dipicolinic acid)可降低MIC相對(duì)較高倍數(shù)(2～256倍)分離到頭孢地爾的耐藥菌株[4-6]。

2.2.3心臟電生理學(xué) 靜脈注射1次和2次頭孢地爾注射液最大臨床推薦劑量，QT間期延長(zhǎng)無(wú)臨床意義[4-6]。

2.3藥動(dòng)學(xué) cUTI患者，腎肌酐清除率(CLcr)≥60 mL·min-1，在頭孢地爾靜脈注射液多次輸注給藥后(每8 h輸注2 g，歷時(shí)1 h，為推薦輸液時(shí)間的1/3)，血漿頭孢地爾峰濃度(Cmax)均值為138 mg·L-1，AUC為394.7 mg·h·L-1，相當(dāng)于每天的AUC為1 184 mg·h·L-1。健康受試者單次輸注頭孢地爾靜脈注射液2 g，歷時(shí)3 h，Cmax均值與AUC分別為89.7和386 mg·h·L-1。頭孢地爾Cmax和AUC升高與劑量呈正相關(guān)[4-6]。

2.3.1分布 頭孢地爾的分布容積幾何均值與標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)為18.0(±3.36) L，主要與血漿白蛋白結(jié)合，結(jié)合率為40%～60%[4-6]。

2.3.2消除 頭孢地爾終末端消除半衰期(t1/2)為2～3 h，清除率幾何均值與SD約5.18(±0.89)L·h-1[4-6]。

2.3.3代謝 頭孢地爾代謝量最小，單次靜脈注射帶放射性標(biāo)記的頭孢地爾1 g，歷時(shí)1 h，約為推薦劑量的0.5倍，<10%的劑量被代謝[4-6]。

2.3.4排泄 頭孢地爾主要經(jīng)腎臟排泄，單次靜脈注射帶放射性標(biāo)記頭孢地爾1 g，為推薦劑量約1/2，輸液歷時(shí)1 h，放射性總量的98.6%從尿液排泄，其中90.6%為原形藥，從糞便排泄2.8%[4-6]。

2.3.5特殊人群藥動(dòng)學(xué) 年齡18～93歲，性別或種族對(duì)頭孢地爾靜脈注射液的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差別無(wú)臨床意義。尚未對(duì)肝損傷患者輸注頭孢地爾靜脈注射液進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)。腎損傷患者的CLcr與健康受試者(CLcr=90～119 mL·min-1)(n=12)，比較，在單次靜脈注射頭孢地爾1 g，約為推薦劑量的0.5倍，歷時(shí)1 h，其AUC幾何均值的增加值分別為：CLcr=60～89 mL·min-1(n=6)，AUC增加1.37，90%CI=(1.15，1.62)；CLcr=30～59 mL·min-1(n=7)，AUC增加2.35，90%CI=(2.00，2.77)；CLcr= 15～29 mL·min-1(n=4)，AUC增加3.21，90%CI=(2.64，3.91)；CLcr<15 mL·min-1(n=6)，AUC增加4.69，90%CI=(3.95，5.56)。血液透析3～4 h，約可去除60%頭孢地爾[4-6]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 鹽野義制藥株式會(huì)社計(jì)劃開(kāi)展7項(xiàng)頭孢地爾靜脈注射液治療革蘭陰性病原體所致耐藥菌感染的傳染性疾病的臨床試驗(yàn)研究，納入受試者1 280例，其中Ⅰ期臨床1項(xiàng)7例；Ⅱ期臨床3項(xiàng)821例；Ⅲ期臨床2項(xiàng)452例，在FDA批準(zhǔn)上市之際，已基本全部完成臨床試驗(yàn)研究，尚有一項(xiàng)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，缺少詳細(xì)數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)2021年6月可全部完成。研發(fā)公司僅公開(kāi)報(bào)道一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果的數(shù)據(jù)，對(duì)2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)僅介紹研究試驗(yàn)方案，其中一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)在向美國(guó)FDA提出新藥上市申請(qǐng)所申報(bào)的資料有較詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)[4-8]。

3.1.1臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①患者有臨床記錄表明，由革蘭陰性病原體所致感染，如醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)、衛(wèi)生保健相關(guān)性肺炎(health care-associated pneumonia，HCAP)、cUTI或血流感染(blood stream infection，BSI)和膿毒癥，且有證據(jù)表明對(duì)碳烯青霉素藥物耐藥；②患者曾接受過(guò)經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥，但臨床和微生物學(xué)治療均失敗，如果所用的治療方案已鑒定出對(duì)碳青霉烯耐藥的革蘭陰性病原體，且患者對(duì)體外試驗(yàn)均不敏感，則符合入選研究的條件；③男性患者無(wú)需避孕，女性需符合以下條件之一：a，子宮切除術(shù)和(或)雙側(cè)卵巢切除術(shù)；b，以避孕為目的進(jìn)行雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)，無(wú)菌手術(shù)≥6周，并有手術(shù)記錄；④絕經(jīng)后女性患者，其定義為>45歲，經(jīng)停6個(gè)月，卵泡刺激素水平>40 mU· mL-1或閉經(jīng)≥12個(gè)月；⑤有生育潛力的女性患者，在整個(gè)研究期間必須使用雌激素和孕激素復(fù)方避孕藥或僅使用孕激素避孕藥并與抑制排卵相關(guān)的激素避孕聯(lián)用(包括口服、陰道內(nèi)、注射、植入式和經(jīng)皮避孕)，或置入宮內(nèi)節(jié)育器或?qū)m內(nèi)激素釋放系統(tǒng)；⑥有生育潛力的患者，將禁欲作為首選日常生活方式，并同意在整個(gè)研究期間繼續(xù)進(jìn)行禁欲篩查；⑦有生育潛力的女性患者，其唯一的異性伴侶已成功切除輸精管，并同意在整個(gè)研究期間沒(méi)有其他異性伴侶，且符合每個(gè)感染部位特定標(biāo)準(zhǔn)；⑧患者簽署知情同意書(shū)時(shí)≥18歲；⑨患者能提供書(shū)面知情同意書(shū)或由合法授權(quán)的代表提供知情同意書(shū)[4-8]。

3.1.2臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)任何β-內(nèi)酰胺類藥物有中度或嚴(yán)重超敏性或變態(tài)反應(yīng)病史。但對(duì)于β-內(nèi)酰胺類藥物有輕度皮疹反應(yīng)，再次接觸反應(yīng)不明顯，可入選；②需要≥3種全身抗菌藥治療革蘭陰性感染作為最佳有效療法(best available therapy，BAT)，部分混合革蘭陽(yáng)性或厭氧感染的患者同時(shí)接受適當(dāng)?shù)恼V抗菌藥，如萬(wàn)古霉素、利奈唑啉、甲硝唑、克林霉素；③患有侵襲性曲霉病(aspergillosis)、黏菌病(mucormycosis)或其他高致死率的真菌共感染者；④患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染的患者，如腦膜炎、腦膿腫、分流裝置感染；⑤有骨關(guān)節(jié)感染、心內(nèi)膜炎，需要>3周的抗菌藥治療；⑥患有囊性纖維化或中重度支氣管擴(kuò)張患者；⑦有難治性膿毒性休克，在隨機(jī)分組時(shí)，已進(jìn)行充分的液體復(fù)蘇或加壓治療，仍有持續(xù)性低血壓。⑧有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥，多形核中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear neutrophils，PMNs)計(jì)數(shù)<100細(xì)胞·μL-1；⑨女性患者在篩查時(shí)妊娠檢測(cè)陽(yáng)性或正在哺乳期；⑩急性生理和慢性健康評(píng)估II(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE II)評(píng)分>30；在隨機(jī)分組的72 h內(nèi)，患者的皮膚感染接受碳青霉烯類耐革蘭陰性抗菌藥物治療方案>24 h，或?qū)AP/VAP/HCAP或BSI/膿毒癥連續(xù)接受治療>36 h；研究者認(rèn)為可能危及患者安全或影響研究數(shù)據(jù)質(zhì)量的任何情況；在研究開(kāi)始前30 d內(nèi)接受另一種研究藥物或治療裝置；在隨機(jī)分組曾接受過(guò)頭孢地爾靜脈注射液治療；曾接受過(guò)腹膜透析；符合每個(gè)感染部位的特定排除標(biāo)準(zhǔn)[4-8]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) ①對(duì)HAP、VAP、HCAP或BSI與膿毒癥患者在臨床治療時(shí)間，每位患者的臨床療效。治療持續(xù)7～14 d，臨床療效的時(shí)限為治療結(jié)束后7 d。對(duì)于HAP、VAP、HCAP臨床療效的定義為肺炎的基線體征和癥狀的緩解或?qū)嵸|(zhì)性改善，包括序貫性器官衰竭(sequential organ failure rating，SOFA)評(píng)分和臨床肺部感染(clinical pulmonary infection score，CPIS)評(píng)分降低，以及胸部X線影像學(xué)異常進(jìn)展的改善或無(wú)進(jìn)展，當(dāng)前不再需要抗菌治療。對(duì)BSI與膿毒癥臨床療效的定義為基線體征和癥狀緩解或?qū)嵸|(zhì)性改善，包括SOFA評(píng)分降低，不再需要抗菌治療；②對(duì)cUTI患者的臨床療效為革蘭陰性病原體微生物學(xué)結(jié)果。時(shí)限為治療7～14 d ，治療結(jié)束后7 d。根除的定義為尿培養(yǎng)顯示基線革蘭陰性尿病原體從≥10-5CFU· mL-1下降至<10-4CFU· mL-1[4-8]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①臨床試驗(yàn)確定有臨床治愈結(jié)果的受試者百分比，時(shí)限為治療時(shí)間(7～14 d)，在治療結(jié)束后7 d，由研究者評(píng)估臨床結(jié)果，確定為臨床治愈、臨床失敗或不確定；②臨床試驗(yàn)有病原體根除結(jié)果的受試者百分比，時(shí)限為治療時(shí)間(7～14 d)，治療結(jié)束后7 d，由研究者評(píng)估臨床結(jié)果，確定為病原體已根除、持續(xù)存在或不確定；③臨床試驗(yàn)早期評(píng)估，確定有臨床治愈結(jié)果的受試者百分比，時(shí)限為治療開(kāi)始后3～4 d 。臨床結(jié)果將由研究者評(píng)估為臨床治愈、臨床失敗或不確定；④臨床治療結(jié)束時(shí)確定臨床治愈受試者的百分比，時(shí)限為治療時(shí)間(7～14 d)，于治療的最后一天，由研究者評(píng)估，確定為臨床治愈、臨床失敗或不確定；⑤在臨床試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪期，確定有持續(xù)臨床治愈受試者的百分比，時(shí)限為治療時(shí)間(7～14 d)，于第14天隨訪，由研究者評(píng)估，確定為持續(xù)的臨床治愈、復(fù)發(fā)或不確定；⑥臨床試驗(yàn)早期評(píng)估，確定參與者微生物根除結(jié)果的百分比，時(shí)限為治療開(kāi)始后3～4 d。臨床結(jié)果將由研究者評(píng)估為病原體已基本根除、仍持續(xù)存在或不確定；⑦在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)確定受試者微生物根除的百分比，時(shí)限為治療時(shí)間(7～14 d)，于第14天，由研究者確定基線病原體的微生物已基本根除、仍持續(xù)存在或不確定；⑧在臨床試驗(yàn)后第14天進(jìn)行隨訪，確定受試者病原體微生物持續(xù)根除的百分比，時(shí)限為治療時(shí)間(7～14 d)，于第14天隨訪，由研究者確定受試者基線病原體的微生物已持續(xù)根除、復(fù)發(fā)或不確定；⑨確定第28天全因死亡率，時(shí)限為治療開(kāi)始后的第28天，確定每組受試者全因死亡率；⑩整個(gè)研究期間的全因死亡率，時(shí)限為從治療開(kāi)始至研究結(jié)束，最長(zhǎng)42 d，確定整個(gè)研究期間，研究各組全因死亡率；與感染治療相關(guān)的每天24 h資源利用率，時(shí)限為治療期間(7～14 d )；發(fā)生不良事件的受試者人數(shù)，時(shí)限為從基線檢查至研究結(jié)束，最長(zhǎng)42 d，確定各研究組不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度[4-8]。

3.2臨床試驗(yàn)一 研究代號(hào)為1409R2121(APEKS-cUTI)，臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT02321800，是一項(xiàng)跨國(guó)多中心、隨機(jī)雙盲、陽(yáng)性亞胺培南-西司他丁對(duì)照，非劣性的平行組的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)頭孢地爾靜脈注射液治療cUTI包括腎盂腎炎的療效。招募受試者495例，經(jīng)篩查，452符合臨床試驗(yàn)條件的患者進(jìn)入隨機(jī)分組，A組(n=303)接受頭孢地爾靜脈注射液2 g；B組(n=149)接受亞胺培南-西司他丁靜脈注射液1 g，每3 h 輸注一次，歷時(shí)1 h，治療7～14 d。兩組分別有3例和1例未接受治療，實(shí)際參與治療的患者，A組(n=300)，B組(n=148)[7]。

3.2.1患者疾病基線特征 意向治療人群可評(píng)價(jià)的病例數(shù)A組(n=252)，B組(n=119)。女性為133例(52.8%)和71例(59.7%)。CLcr(單位：mL·min-1)>50～80為78例(31.0%)和41例(34.5%)；30～50為41例(16.3%)和23例(19.3%)；<30為7例(2.8%)和4例(3.4%)?；€臨床診斷：有或無(wú)腎盂腎炎的cUTI為187例(74.2%)和84例(70.6%)；伴有腎盂腎炎的cUTI為65例(25.8%)和29例(24.4%)；無(wú)腎盂腎炎的cUTI為122例(48.4%)和55例(46.2%)；急性無(wú)并發(fā)癥腎盂腎炎為65例(25.8%)和35例(29.4%)；腎盂腎炎為130例(51.6%)和64例(53.8%)。疾病嚴(yán)重性：輕度26例(10.3%)和11例(9.2%)；中度176例(70.0%)和88例(73.9%)；嚴(yán)重50例(19.8%)和20例(16.8%)。與腎結(jié)石相關(guān)病史：無(wú)結(jié)石189例(75.0%)和81例(68.1%)；有結(jié)石63例(25.0%)和38例(31.9%)。既往感染病史：無(wú)感染147例(58.3%)和74例(62.2%)；有感染105例(41.7%)和45例(37.8%)；cUTI感染79例(31.3%)和32例(26.9%)；其他感染32例(12.7%)和15例(12.6%)。既往抗菌藥物用藥情況：不用，229例(90.9%)和107例(89.9%)；用過(guò)，23例(91%)和12例(10.1%)；治療cUTI17例(6.7%)和11例(9.2%)；預(yù)防cUTI4例(1.6%)和2例(1.7%)；治療其他感染3例(0.4%)和0%?；€致病菌對(duì)抗菌藥物耐藥性的數(shù)目：0，117例(46.4%)和60例(50.4%)；1個(gè)，58例(23.0%)和27例(22.7%)；3個(gè)，13例(5.2%)和4例(3.4%)；4個(gè)，5例(2.0%)和2例(1.7%)；其他20例(7.9%)和7例(539%)。留置導(dǎo)尿管：未用，207例(82.1%)和102例(85.7%)；用過(guò)，45例(17.9%)和17例(14.3%)。阻塞性腎病變：否，167例(66.3%)和81例(68.1%)；是，85例(33.7%)和38例(31.9%)?；€分離革蘭陰性尿病原菌數(shù)>1×105CFU· mL-1，1種，241例(95.6%)和115例(96.6%)；2種，11例(4.4%)和4例(3.4%)。基線從尿培養(yǎng)和血液培養(yǎng)均分離革蘭陰性病原菌數(shù)>1×105CFU· mL-1，無(wú)，234例(92.9%)和111例(93.3%)；1種，18例(7.1%)和8例(6.7%)[7]。

3.2.2修正后的意向治療人群的微生物學(xué)療效 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)A組(n=252)，B組(n=119)。①早期評(píng)估：微生物病原體根除率分別為232例(92.1%)和108例(90.8%)，差別為1.28%，95%CI=(-4.83，7.39)%；根除失敗14例(5.6%)和7例(5.9%)；不確定6例(2.4%)和4例(3.4%)；②治療結(jié)束后：微生物根除244例(96.8%)和114例(95.8%)，差別1.10%，95%CI=(-3.04，5.25)%；根除失敗3例(1.2%)和3例(2.5%)；不確定5例(2.0%)和2例(1.7%)；③臨床療效：微生物根除184例(73.0%)和67例(56.3%)，差別17.25%，95%CI=(6.92，27.58)%；根除失敗53例(21.0%)和44例(37.0%)；不確定15例(6.0%)和8例(6.7%)；④治療結(jié)束后隨訪期：微生物持續(xù)根除144例(57.1%)和52例(43.7%)，差別13.92%，95%CI=(3.21，24.63)%；根除失敗84例(33.3%)和42例(35.3%)；不確定24例(9.5%)和25例(21.0%)[7]。

3.2.3修正后意向治療人群的臨床療效 可評(píng)價(jià)病例數(shù)A組(n=252)，B組(n=119)。①早期評(píng)估：臨床有效分別為228例(90.5%)和108例(90.8%)，差別為-0.26%，95%CI=(-6.57，6.05)%；失敗23例(9.1%)和10例(8.4%)；不確定1例(0.4%)和1例(0.8%)；②治療結(jié)束：臨床有效率247例(98.0%)和118例(99.2%)，差別為-1.07%，95%CI=(-3.42，1.29)%；失敗4例(1.6%)和0%；不確定1例(0.4%)和1例(0.8%)；③臨床療效：臨床有效226例(89.7%)和104例(87.4%)，差別2.39%，95%CI=(-4.66，9.44)%；失敗14例(5.6%)和8例(6.7%)；不確定12例(4.8%)和7例(5.9%)；④治療結(jié)束后的隨訪期：臨床持續(xù)有效205例(81.3%)和86例(72.3%)，差別9.02%，95%CI=(-0.37，18.41)%；失敗19例(7.5%)和13例(10.9%)；臨床緩解12例(4.8%)和12例(10.1%)；不確定16例(6.3%)和8例(6.7%)[7]。

3.2.4臨床試驗(yàn)結(jié)論 臨床治療主要終點(diǎn)為頭孢地爾靜脈注射液治療組252例患者中，臨床有效183例(72.6%)，而亞胺培南-西司他丁靜脈注射液對(duì)照組119例患者，其中65例(54.6%)臨床有效，調(diào)整后的治療差異為18.58%，95%CI=(8.23，28.92)，P=0.000 4，頭孢地爾靜脈注射液為非劣性。對(duì)基線微生物病原體的根除率：大腸埃希菌A組和B組分別為113/152例(74.3%)和45/79例(57.0%)；肺炎克雷伯菌為36/48例(75.0%)和12/25例(48.0%)；奇異變形桿菌為13/17例(76.5%)和0/2例(0%)；銅綠假單胞菌為8/18例(44.4%)和3/5例(60.0%)；陰溝腸桿菌復(fù)合菌為8/13例(61.5%)和3/3例(100.0%)[7]。

3.3臨床試驗(yàn)二 代號(hào)CREDIBLE-CR，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02714595，是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組、陽(yáng)性藥物對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入152例對(duì)耐碳青霉烯革蘭陰性細(xì)菌感染者，包括cUTI、BSI、敗血癥和HAP患者。隨機(jī)分為A組(n=101)和B組(n=49)。A組接受頭孢地爾靜脈注射液2 g，每8 h一次；B組接受包含1～3種耐碳青霉烯革蘭陰性細(xì)菌抗菌藥的BAT。治療7～14 d，必要時(shí)延長(zhǎng)至21 d。cUTI患者最少可用藥5 d，對(duì)于HABP、VABP、HCABP和BSI、膿毒癥患者，A組平均療程11.5 d，B組為7.6 d[8]。

3.3.1患者疾病基線特征 按A組(n=101)和B組(n=49)順次列舉如下：臨床診斷為HAP、VAP、HCAP分別為45例(44.6%)和22例(44.9%)；BSI、敗血癥為30例(29.7%)和17例(34.7%)；cUTI為26例(25.7%)和10例(20.4%)?；€病原體鮑曼不動(dòng)桿菌39例(38.6%)和17例(34.7%)；肺炎克雷伯菌34例(33.7%)和16例(32.7%)；銅綠假單胞菌17例(16.8%)和12例(24.5%)；嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌5例(5.0%)和0%。腎肌酐清除率(單位：mL·min-1)：CLcr<30者20例(19.8%)和7例(14.3%)；CLcr=30～50者23例(22.8%)和8例(16.3%)；CLcr>50～80者20例(19.8%)和12例(24.5%)；CLcr>80～≤120為18例(17.8%)和10例(20.4%)；CLcr>120為20例(19.8%)和12例(24.5%)[8]。

3.3.2意向治療人群的臨床療效 ①臨床治療可評(píng)價(jià)的總病例數(shù)，A組(n=80)，B組(n=38)。臨床治愈分別為42例(52.5%)和19例(50.0%)，差距2.5%，95%CI=(-16.8，21.8)%；治療失敗27例(33.8%)和14例(36.8%)，差距-3.0%；不確定11例(13.8%)和5例(13.2%)，差距0.6%。②HAP、VAP和HCAP患者，可評(píng)價(jià)病例數(shù)A組(n=40)，B組(n=19)。臨床治愈20例(50.0%)和10例(52.6%)，差距-2.6%，95%CI=(-29.9，24.6)%；治療失敗16例(40.0%)和6例(31.6%)，差距8.4%；不確定4例(10.0%)和3例(15.8%)，差距-5.8%；③cUTI患者，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)A組(n=17)，B組(n=5)。臨床治愈分別為12例(70.6%)和3例(60.0%)，差距10.6%，95%CI=(-37.5，58.7)%；治療失敗2例(11.8%)和1例(20.0%)，差距-8.2%；不確定3例(17.6%)和1例(20.0%)，差距-2.4%；④BSI與敗血癥患者，可評(píng)價(jià)病例數(shù)A組(n=23)，B組(n=14)。臨床治愈10例(43.5%)和6例(42.9%)，差距0.6%，95%CI=(-32.3，33.5)%；治療失敗9例(39.1%)和7例(50.0%)，差距-10.9%；不確定4例(17.4%)和1例(7.1%)，差距10.3%。

3.2.3意向治療人群微生物學(xué)療效 ①臨床治療可評(píng)價(jià)的總病例數(shù)，A組(n=80)，B組(n=38)。微生物病原體根除率分別為25例(31.3%)和9例(23.7%)，差距7.6%，95%CI=(-9.3，24.5)%；根除失敗16例(20.0%)和10例(26.3%)，差距-6.3%；不確定39例(48.8%)和19例(50.0%)，差距-1.2%；②HAP、VAP、HCAP患者：可評(píng)價(jià)病例數(shù)，A組(n=40)，B組(n=19)。根除9例(22.5%)和4例(21.1%)，差距1.4%，95%CI=(-21.0，23.9)%；失敗8例(20.0%)和7例(36.8%)，差距-16.8%；不確定23例(57.5%)和8例(42.1%)，差距15.4%；③cUTI患者：可評(píng)價(jià)病例數(shù)，A組(n=17)，B組(n=5)。根除率9例(52.9%)和1例(20.0%)，差距32.9%，95%CI=(-9.4，75.3)%；失敗5例(29.4%)和1例(20.0%)，差距9.4%；不確定3例(17.6%)和3例(60.0%)，差距-42.4%；④BSI與敗血癥患者：可評(píng)價(jià)病例數(shù)，A組(n=23)，B組(n=14)。根除率7例(30.4%)和4例(28.6%)，差距1.9%，95%CI=(-28.4，32.1)%；失敗3例(13.0%)和2例(14.3%)，差距-1.3%；不確定13例(56.5%)和8例(57.1%)，差距-0.6%[8]。

3.3.4臨床試驗(yàn)結(jié)論 臨床試驗(yàn)納入耐碳青霉烯革蘭陰性細(xì)菌感染者150例，包括HAP、VAP、HCAP和BSI、膿毒癥患者及cUTI患者。隨機(jī)分為A組(n= 101)和B組(n=49)。A組接受頭孢地爾靜脈注射液2 g，每8 h一次；B組接受包含1～3種耐碳青霉烯革蘭陰性細(xì)菌抗菌藥的BAT。治療結(jié)束，可評(píng)價(jià)病例數(shù)A組(n=80)和B組(n=38)，總治愈率分別為42例(52.5%)和19例(50.0%)，差距2.5%，95%CI=(-16.8，21.8)%；基線病原體根除25例(31.3%)和9例(23.7%)，差距7.6%，95%CI=(-9.3，24.5)%；兩組差異不十分明顯，除cUTI外，其他適應(yīng)證有待進(jìn)一步確證[8]。

4 不良反應(yīng)事件概況

研發(fā)公司公開(kāi)報(bào)道一篇Ⅱ期臨床試驗(yàn)和一篇Ⅲ期臨床試驗(yàn)所出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件，累計(jì)可評(píng)價(jià)的不良反應(yīng)病例598例，因治療用藥及患者的病情各異，只能按各批臨床試驗(yàn)分別列舉[7-8]。

4.1臨床試驗(yàn)一 研究代號(hào)為1409R2121(APEKS-cUTI)，臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT02321800，是一項(xiàng)跨國(guó)多中心、隨機(jī)雙盲、陽(yáng)性亞胺培南-西司他丁對(duì)照、非劣性的平行組的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)頭孢地爾靜脈注射液治療cUTI包括腎盂腎炎的療效。A組(n=303)接受頭孢地爾靜脈注射液2 g；B組(n=149)接受亞胺培南-西司他丁靜脈注射液1 g，每隔8 h輸注一次，歷時(shí)1 h，治療7～14 d?？稍u(píng)價(jià)的不良反應(yīng)病例數(shù)A組(n=300)，B組(n=148)。任何不良事件為122例(40.7%)和76例(51.4%)。與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)事件為27例(9.0%)和17例(11.5%)；嚴(yán)重不良反應(yīng)事件為14例(4.7%)和12例(8.1%)；不良反應(yīng)事件導(dǎo)致停止用藥為5例(2%)和3例(2%)；死亡為1例(0.3%)和0%；≥2%不良反應(yīng)事件：腹瀉13例(4.3%)和9例(6.1%)；高血壓13例(4.3%)和8例(5.4%)；便秘10例(3.3%)和6例(4.1%)；輸液部位疼痛9例(3.0%)和5例(3.4%)；頭痛7例(2.3%)和8例(5.4%)；惡心7例(2.3%)和6例(4.1%)；咳嗽7例(2.3%)和1例(0.7%)；嘔吐6例(2.3%)和2例(1.4%)；低鉀血癥5例(1.7%)和4例(2.7%)；失眠4例(1.3%)和3例(2.0%)；腎囊腫4例(1.3%)和5例(3.4%)；輸注部位紅斑3例(1.0%)和3例(2.0%)；上腹痛為2例(0.7%)和5例(3.4%)；心力衰竭2例(0.7%)和3例(2.0%)；艱難梭菌性結(jié)腸炎1例(0.3%)和4例(2.7%)；陰道感染1例(0.3%)和3例(2.0%)[7]。

4.2臨床試驗(yàn)二 代號(hào)1424R2131，CREDIBLE-CR，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02714595，是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組、陽(yáng)性藥物對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入對(duì)耐碳青霉烯革蘭陰性細(xì)菌感染者152例，包括cUTI、BSI、敗血癥和HAP患者。可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)事件的病例數(shù)，A組(n=101)，B組(n=49)。①不良反應(yīng)概況：任何與治療相關(guān)的不良反應(yīng)事件，分別為92例(91.1%)和47例(95.9%)；任何嚴(yán)重不良事件為50例(49.5%)和23例(46.9%)；任何與治療相關(guān)的不良反應(yīng)事件導(dǎo)致死亡為34例(33.7%)和9例(18.4%)；任何不良反應(yīng)事件導(dǎo)致停止治療為10例(9.9%)和3例(6.1%)；與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件為43例(42.6%)和22例(44.9%)；②發(fā)生≥5.0不良反應(yīng)事件：腹瀉19例(18.8%)和6例(12.2%)；肝轉(zhuǎn)氨酶升高18例(17.8%)和6例(12.2%)；發(fā)熱14例(13.9%)和6例(12.2%)；褥瘡10例(9.9%)和4例(8.2%)；肺炎9例(8.9%)和2例(4.1%)；真菌感染9例(8.9%)和3例(6.1%)；低鎂血癥9例(8.9%)和4例(8.2%)；貧血8例(7.9%)和2例(4.1%)；體液潴留8例(7.9%)和3例(6.1%)；便秘8例(7.9%)和3例(6.1%)；低血壓8例(7.9%)和3例(6.1%)；胸腔積液8例(7.9%)和1例(2.0%)；呼吸困難7例(6.9%)和2例(4.1%)；惡心7例(6.9%)和2例(4.1%)；胸痛7例(6.9%)和0%；尿液過(guò)少5例(5.0%)和 2例(4.1%)；情緒激動(dòng)5例(5.0%)和2例(4.1%)；③全因死亡率：于治療第14天，分別19例(18.8)和6例(12.2)，差異6.6%，95%CI=(-5.4，18.5)%；第28天，25例(24.8%)和9例(18.4%)，差異6.4%，95%CI=(-7.3，20.1)%；第49天，34例(33.7%)和10例(20.4%)，差異13.3%，95%CI=(-1.3，27.8)%。A組均高于B組。HAP、BSI或敗血癥患者均觀察到全因死亡率增加，說(shuō)明頭孢地爾靜脈注射液尚未被確定用于治療HAP、BSI或敗血癥[8]。

5 適應(yīng)證

頭孢地爾靜脈注射液僅適用于或無(wú)其他治療選擇的≥18歲成人患者治療cUTI，包括以下致腎盂腎炎的革蘭陰性微生物：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、 銅綠假單胞菌和陰溝腸桿菌復(fù)合菌[4-6]。

6 劑量與用法

6.1劑型與規(guī)格 靜脈注射用白色至類白色凍干粉末，只有一種規(guī)格，每小瓶含頭孢地爾堿基1.0 g，相當(dāng)于硫酸頭孢地爾對(duì)甲苯磺酸鹽水合物1.6 g[4-6]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1腎功能正?；颊?CLcr=60～119 mL·min-1成人患者，推薦劑量為每8 h靜脈輸注頭孢地爾注射液2 g，歷時(shí)>3 h，治療7～14 d。治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)根據(jù)感染嚴(yán)重程度和患者臨床狀況進(jìn)行指導(dǎo)，最長(zhǎng)14 d[4-6]。

6.2.2腎功能增強(qiáng)或損傷患者調(diào)整劑量 當(dāng)患者CLcr≥120 mL·min-1，每6 h靜脈滴注頭孢地爾注射液2.0 g，歷時(shí)3 h；CLcr=30～59 mL·min-1，每8 h輸注頭孢地爾注射液1.5 g歷時(shí)3 h；CLcr=15～29 mL·min-1，每8 h輸注頭孢地爾注射液1.0 g，歷時(shí)3 h；終末期腎病患者，CLcr<15 mL·min-1，無(wú)論有或無(wú)間歇性血液透析，每12 h輸注頭孢地爾注射液0.75 g，歷時(shí)3 h[4-6]。

6.2.3頭孢地爾靜脈注射液的配備 注射用頭孢地爾靜脈注射液是無(wú)菌凍干粉末，在靜脈輸注前必須進(jìn)行配制，采用無(wú)菌技術(shù)稀釋。先用0.9%氯化鈉注射液10 mL或5%葡萄糖注射液注入小瓶粉末，輕輕搖勻溶解。讓小瓶靜置，直到表面產(chǎn)生的泡沫消失(通常在2 min內(nèi))。重組溶液的最終體積約為11.2 mL。重組溶液僅在適當(dāng)?shù)妮斠喝芤褐邢♂尯蟛拍苡糜陟o脈輸液。為制備所需劑量，從小瓶中取出適當(dāng)體積的復(fù)原溶液。將抽出的體積加入含有0.9%氯化鈉注液或5%葡萄糖注射液100 mL的輸液袋。注射劑量為2.0 g，取2瓶，每瓶配制成復(fù)原溶液11.2 mL，2瓶抽取復(fù)原溶液共22.4 mL，再稀釋至100 mL； 注射劑量為1.5 g，取2瓶，每瓶配制成復(fù)原的溶液11.2 mL，第一瓶抽取11.2 mL，第2瓶抽取5.6 mL，合計(jì)16.8 mL，再稀釋至100 mL；注射劑量為1.0 g，取1瓶，配制成復(fù)原溶液11.2 mL，抽取后再稀釋至100 mL； 注射劑量為0.75 g，取1瓶，配制成復(fù)原溶液11.2 mL，抽取8.4 mL，再稀釋至100 mL[4-6]。

6.2.4頭孢地爾靜脈注射液的相容性 頭孢地爾靜脈注射液只與0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液兼容，若與其他藥物或其他藥物的稀釋溶液混合，其相容性尚未確定[4-6]。

6.2.5頭孢地爾復(fù)原溶液儲(chǔ)存方法 頭孢地爾凍干粉末注射液用適當(dāng)?shù)南♂寗┲匦屡渲坪?，小瓶中重新配制的頭孢地爾復(fù)原溶液應(yīng)立即轉(zhuǎn)移并稀釋到輸液袋。重組頭孢地爾靜脈輸注液可在室溫下保存1 h。任何未使用的重組溶液應(yīng)丟棄。室溫下，輸液袋中稀釋的頭孢地爾靜脈輸液穩(wěn)定性僅4 h[4-6]。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1感染碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性菌患者增加全因死亡率 一項(xiàng)跨國(guó)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)中，在碳青霉烯類藥物耐藥的革蘭陰性細(xì)菌感染的危重患者中發(fā)現(xiàn)，與BAT相比，使用頭孢地爾靜脈輸液治療的患者中，全因死亡率有所增加。該試驗(yàn)還包括HAP、BSI、敗血癥或cUTI患者。BAT治療方案根據(jù)當(dāng)?shù)氐膶?shí)際情況有所不同，包括1～3種對(duì)革蘭陰性菌有效的抗菌藥物。大多數(shù)BAT都含有粘菌素。在HAP、BSI或敗血癥而接受治療的患者中，也發(fā)生全因死亡率增加。死亡是由革蘭陰性菌引起的感染患者，包括鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌和銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌，因感染惡化或并發(fā)癥或潛在共病的結(jié)果。死亡人數(shù)增加的原因尚未確定。對(duì)于HAP、BSI或膿毒癥的治療，尚未確定頭孢地爾靜脈注射液的安全性和有效性。頭孢地爾靜脈注射液僅適用于治療有限的或無(wú)其他治療選擇的cUTI患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)cUTI患者對(duì)臨床治療的反應(yīng)[4-6]。

7.2變態(tài)反應(yīng) 在服用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的患者中經(jīng)常報(bào)道出現(xiàn)嚴(yán)重的、有時(shí)是致命性的變態(tài)反應(yīng)和嚴(yán)重的皮膚變態(tài)反應(yīng)。在頭孢地爾靜脈注射液的臨床試驗(yàn)中，曾觀察到變態(tài)反應(yīng)，這些變態(tài)反應(yīng)更多可能發(fā)生在對(duì)β-內(nèi)酰胺過(guò)敏和(或)對(duì)多種過(guò)敏原有過(guò)敏史的患者。凡有青霉素過(guò)敏史者，在使用頭孢菌素治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)。在接受頭孢地爾治療之前，應(yīng)詢問(wèn)既往對(duì)頭孢菌素、青霉素或其他β-內(nèi)酰胺抗菌藥物的過(guò)敏病史，若發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)立即停止使用頭孢地爾靜脈注射液[4-6]。

7.3艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(CDAD) 幾乎所有全身抗菌藥，包括頭孢地爾靜脈注射液都報(bào)道過(guò)出現(xiàn)CDAD。CDAD嚴(yán)重程度從輕度腹瀉到致命性結(jié)腸炎。用抗菌藥治療改變結(jié)腸中正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌過(guò)度生長(zhǎng)。艱難梭菌產(chǎn)生的毒素A和B，助長(zhǎng)CDAD的發(fā)展。產(chǎn)生高毒素株的艱難梭菌，增加發(fā)病率和死亡率，這些感染對(duì)抗菌藥物是難治性的，可能需要結(jié)腸切除術(shù)。所有使用抗菌藥物后出現(xiàn)腹瀉的患者都必須考慮是CDAD所致。使用抗菌藥物后≥2個(gè)月都會(huì)發(fā)生CDAD。如懷疑或確認(rèn)CDAD，需停用非針對(duì)艱難梭菌的抗菌藥物。適當(dāng)補(bǔ)充液體和電解質(zhì)，增加蛋白質(zhì)攝入，監(jiān)測(cè)艱難梭菌的抗菌治療，并根據(jù)臨床需要進(jìn)行手術(shù)評(píng)估[4-6]

7.4癲發(fā)作及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 包括頭孢地爾在內(nèi)的頭孢菌素，都與誘發(fā)癲發(fā)作有關(guān)。使用頭孢菌素類抗菌藥物，曾報(bào)告過(guò)引起非創(chuàng)傷性癲持續(xù)狀態(tài)、腦病、昏迷、撲翼樣震顫、神經(jīng)肌肉興奮性和肌陣攣癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，特別是有癲病史的患者和(或)使用超過(guò)推薦劑量的頭孢菌素，導(dǎo)致腎損傷的患者。應(yīng)根據(jù)腎肌酐清除率調(diào)整頭孢地爾注射液的用藥劑量。已知有癲疾病的患者應(yīng)繼續(xù)抗驚厥藥物治療?；颊呷舭l(fā)生包括癲在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以決定是否停止頭孢地爾注射液的用藥[4-6]。

7.5發(fā)展細(xì)菌耐藥性 在未經(jīng)證實(shí)或強(qiáng)烈懷疑有細(xì)菌感染或預(yù)防性使用頭孢地爾注射液，不可能為患者帶來(lái)益處，并有可能增加產(chǎn)生耐藥性細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。

7.6妊娠婦女用藥 尚無(wú)孕婦使用頭孢地爾注射液評(píng)估出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在孕大鼠和孕小鼠的器官形成期，注射頭孢地爾對(duì)發(fā)育毒性的研究，未顯示出對(duì)胚胎-胎兒毒性及致胎兒畸形。大鼠或小鼠接觸的劑量分別是治療cUTI患者日最大推薦劑量的平均藥物接觸量的1.4倍和2倍，在大鼠妊娠6～17 d及小鼠妊娠6～15 d的器官形成期，分別給大鼠靜脈注射頭孢地爾1 000 mg·kg-1·d-1和小鼠皮下注射2 000 mg·kg-1·d-1，均未觀察到發(fā)育毒性及治療相關(guān)的畸形或胎仔生存能力降低。這些劑量按AUC估算，相當(dāng)于cUTI患者每8 h靜脈注射頭孢地爾2 g的血漿藥物接觸量的均值，也分別是小鼠和大鼠每8 h靜脈注射頭孢地爾2 g的2倍和1.4倍。一項(xiàng)對(duì)大鼠產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)育的研究，從妊娠第6天至斷奶，給予靜脈注射頭孢地爾1000 mg·kg-1·d-1。未觀察到對(duì)分娩、母鼠性功能、產(chǎn)前和產(chǎn)后胎仔發(fā)育和生存能力有不良影響。給孕大鼠注射帶放射性的頭孢地爾溶液，觀察到放射性物質(zhì)可透過(guò)胎盤，檢測(cè)胎仔的放射性劑量為<0.5%[4-6]。。

7.7哺乳期婦女用藥 尚不清楚頭孢地爾是否通過(guò)人乳汁排出體外，給哺乳期大鼠靜脈注射該藥，在鼠乳汁中檢測(cè)到頭孢地爾的放射性物質(zhì)。由此推測(cè)，頭孢地爾也可能存在于人乳汁中。關(guān)于頭孢地爾注射液對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或乳汁產(chǎn)生的影響尚無(wú)資料。是否母乳喂養(yǎng)嬰兒，應(yīng)全面權(quán)衡對(duì)嬰兒發(fā)育和健康益處與母體臨床治療的需要，以及對(duì)胎兒或母體任何潛在的不利影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，哺乳期大鼠靜脈注射帶放射性的頭孢地爾，鼠乳汁中頭孢地爾的藥物濃度峰值約為血漿濃度峰值的6%[4-6]。

7.8兒科用藥 <18歲兒科患者對(duì)頭孢地爾注射液的安全性和有效性尚未確定，暫不推薦用藥[4-6]。

7.9老年患者用藥 在300例cUTI 患者使用頭孢地爾注射液治療的試驗(yàn)研究中，≥65歲158例(52.7%)，≥75歲67例(22.3%)，尚未觀察到這些老年患者比較年輕患者在安全性和有效性總體上有差異。頭孢地爾主要經(jīng)腎臟排泄，對(duì)患者腎功能有較大傷害，老年患者更容易出現(xiàn)腎功能下降，選擇劑量應(yīng)更謹(jǐn)慎，需要經(jīng)常檢測(cè)腎功能。無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整用藥劑量，但需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量[4-6]。

7.10腎損傷患者用藥 CLcr=60～89 mL·(min)-1無(wú)需調(diào)整頭孢地爾注射液的劑量；CLcr=15～59 mL·(min)-1及終末期腎病和正在接受血液透析的患者需調(diào)整用藥劑量。對(duì)于需要血液透析的患者，盡可能在完成血液透析后再開(kāi)始用藥。在治療過(guò)程注意定期監(jiān)測(cè)腎功能，根據(jù)腎功能的變化調(diào)整用藥劑量。對(duì)于CLcr≥120 mL·min-1，可能出現(xiàn)正在接受靜脈輸液急救的重病患者，需調(diào)整劑量，并在治療過(guò)程定期監(jiān)測(cè)腎功能，根據(jù)腎功能的變化調(diào)整用藥劑量[4-6]。

7.11肝損傷患者用藥 頭孢地爾注射液對(duì)肝損傷患者藥動(dòng)學(xué)的影響尚未見(jiàn)報(bào)道。肝臟代謝與排泄是頭孢地爾的次要消除途徑。不改變對(duì)頭孢地爾的消除，肝功能受損的患者無(wú)需調(diào)整劑量[4-6]。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

FDA給予日本鹽野義制藥株式會(huì)社的頭孢地爾靜脈注射液排他性保護(hù)期至2024年11月14日期滿，根據(jù)美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)的《鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)抗菌藥物法案》，其排他性保護(hù)期至2029年11月14日期滿。研發(fā)公司申請(qǐng)美國(guó)專利US9238657，保護(hù)頭孢地爾靜脈注射液的品種及適應(yīng)證專利已授權(quán)，專利期至2031年11月19日期滿，相應(yīng)的中國(guó)專利CN102203100也已授權(quán)，專利期至2029年10月27日期滿。申請(qǐng)劑型和晶型的美國(guó)專利US9949982和US10004750，也已授權(quán)，2份專利至2035年9月3日期滿，相應(yīng)的中國(guó)專利CN106687116和CN106795176均在實(shí)審中，若獲得授權(quán)，將于2035年9月3日期滿。筆者尚未查閱到研發(fā)公司向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)頭孢地爾靜脈注射液進(jìn)口注冊(cè)證的相關(guān)信息。