糖皮質激素在腦炎與腦膜炎中的應用*

唐世容，徐祖才，李建，李明秋

[1.重慶市第十三人民醫(yī)院神內老年科，重慶 400053；2.遵義醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科，遵義 563003；3.重慶市榮昌區(qū)盤龍中心衛(wèi)生院，重慶 402471；4.陸軍軍醫(yī)大學陸軍特色醫(yī)學中心(大坪醫(yī)院)，重慶 400042]

腦炎與腦膜炎分為兩類，一類是感染性，主要指病原微生物 (病毒、細菌、螺旋體、立克次體、支原體、衣原體、寄生蟲等) 感染腦膜、脊膜、腦實質所致的炎癥反應，表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、意識障礙、抽搐、癱瘓、精神癥狀等，體檢見腦膜刺激征陽性，腦脊液呈炎癥改變。二是非感染性，主要由自身免疫機制介導的腦炎，以急性或亞急性癲發(fā)作、精神行為異常和認知功能障礙為主要表現(xiàn)。目前糖皮質激素在腦炎與腦膜炎中的應用越來越廣泛，合理使用可達到抗炎抗免疫作用，否則可導致感染擴散、恢復延遲及后遺癥等不良預后。筆者綜述近年來糖皮質激素在腦炎與腦膜炎中的使用，供臨床參考。

1 感染性腦炎與腦膜炎

1.1化膿性腦炎與腦膜炎 化膿性腦炎與腦膜炎是由化膿菌所致以腦炎與腦膜炎癥為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，常見病因包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌和鏈球菌[1]，起病急驟且病情進展迅速，若不及時有效治療，通常會遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如面神經(jīng)麻痹、聽力損傷、運動障礙、腦積水及癲等[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質激素首先可通過抑制Toll樣受體( Toll-like receptor，TLR)介導的信號通路，阻斷巨噬細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞等被活化，從而降低炎性物質釋放，達到抗炎抗免疫作用；其次，可增加腦內神經(jīng)營養(yǎng)因子合成，減輕腦組織損傷，從而降低化膿性腦炎與腦膜炎死亡率，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率[3-4]；此外，還可保護聽覺毛細胞免受炎癥反應誘導的凋亡，從而改善聽力障礙[1]。張宏亮等[5]檢索PubMed、EMBase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、國際指南數(shù)據(jù)庫(GIN)、美國國立指南數(shù)據(jù)庫(NGC)、TRIP指南數(shù)據(jù)庫等得出結論，各指南對糖皮質激素在化膿性腦膜炎中的使用均持支持態(tài)度。指南建議，有細菌性腦膜炎癥狀的兒童使用糖皮質激素，如倍他米松或地塞米松，可降低所有年齡段細菌性腦膜炎患者聽力缺陷[RR0.74，95%CI(0.63，0.87)]和神經(jīng)后遺癥[1，4]。TOLAJ等[6]研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松對腦膜炎球菌所致腦膜炎療效確切，尤其在聽力障礙及認知障礙方面，且無明顯不良反應。徐凱麗等[7]研究也得出相似結果，在使用足量抗菌藥物時加用糖皮質激素治療難治性化膿性腦膜炎患兒42例，結果臨床治愈36例，占85.71%，繼發(fā)性梗阻性腦積水4例，無效2例，療效確切。但在降低死亡率及使用時機上仍然存在爭議。DORSETT等[4]研究發(fā)現(xiàn)，抗菌藥物聯(lián)合糖皮質激素治療細菌性腦膜炎后總體死亡率下降不顯著[17.7%比19.9%]；風險比(RR)0.90，95%置信區(qū)間(CI)0.80～1.01。然而，在亞組分析中，糖皮質激素降低了肺炎鏈球菌所致細菌性腦膜炎患者死亡率[RR0.84，95%CI(0.72，0.98)]，而流感嗜血桿菌或腦膜炎奈瑟菌所致細菌性腦膜炎患者死亡率無顯著變化。此外，在糖皮質激素用藥時間上，傳統(tǒng)認為應該在抗菌藥物注射之前或在抗菌藥物注射時進行。然而，DORSETT等[4]的研究結果表明，無論在使用抗菌藥物前、中或后給予糖皮質激素，在降低死亡率方面均差異無統(tǒng)計學意義。但在使用前或與抗菌藥物同時使用糖皮質激素，可減少聽力損失和短期神經(jīng)后遺癥發(fā)生。主要用藥用法為：地塞米松 20～30 mg·d-1(兒童0.2 mg·kg-1)，靜脈滴注，持續(xù)3～5 d[1，7]。YGBERG等[1]診治1例A組鏈球菌所致化膿性腦膜炎，在足量抗菌藥物基礎上使用甲基強的松龍1000 mg·d-1，用藥3 d，患者意識完全恢復正常，大多數(shù)兒童接受倍他米松或地塞米松治療，未見明顯不良反應如低血糖、高鈉血癥或繼發(fā)性感染。

1.2結核性腦炎與腦膜炎 結核性腦炎與結核性腦膜炎(結腦)是結核分枝桿菌感染所致腦、脊膜及腦實質非化膿性疾病，是神經(jīng)系統(tǒng)結核病常見類型，后期可因炎性物質滲出、粘連致顱神經(jīng)受損，從而出現(xiàn)面神經(jīng)麻痹、視力減退、復視、運動障礙等表現(xiàn)。若不能有效治療，病變可進一步進展，甚至蔓延至脊髓、腦干等部位，可導致三分之一受感染的人死亡或三分之二幸存者致殘[8]，預后極差[9]。既往研究已明確糖皮質激素具有抗炎作用，可有效減輕結腦患者顱內炎癥反應，降低炎性物質滲出，促進炎癥消散，從而減輕腦組織間及與周圍組織間粘連，防止纖維灶形成，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生。此外，糖皮質激素還可減輕腦血管炎癥，降低結腦后腦梗死發(fā)病率，促進血液循環(huán)，減輕水腫，有利于感染病灶清除，促進腦組織功能恢復[10]。PRASAD等[11]納入9項臨床實驗，包括1337例參與者(469例死亡)進行系統(tǒng)綜述，評價糖皮質激素對結核性腦膜炎治療及預后的作用，從3～18個月的隨訪中得出，糖皮質激素降低了近四分之一死亡率[RR0.75，95%CI(0.65，0.87)]。糖皮質激素對致殘性神經(jīng)功能障礙的影響可能很小或無影響[RR0.92，95%CI(0.71，1.20)]。糖皮質激素的使用與否與不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，包括消化道出血、侵襲性細菌感染、高血糖和肝功能障礙。邢國勝等[12]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，136例結腦患者抗結核聯(lián)合糖皮質激素治療后，治愈55例(40.4%)，好轉66例(48.5%)，死亡10例(7.4%)，后遺癥5例(3.7%)。主要用法為輕者口服潑尼松30 mg·d-1，重癥患者給予大劑量氫化可的松靜脈滴注，150～200 mg·d-1或地塞米松20～30 mg·d-1，持續(xù)7 d后改為口服潑尼松；重癥患者聯(lián)合地塞米松1～2 mg鞘內注射，每周2 次，持續(xù)至顱內壓恢復正常[12-13]。

1.3真菌性腦炎與腦膜炎 真菌性腦炎與腦膜炎是由真菌感染腦膜和(或)腦實質所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞急性或慢性感染性疾病，其中新型隱球菌性腦膜炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的真菌感染[14]。早期給予糖皮質激素可減輕真菌性腦炎與腦膜炎的中毒癥狀及抗真菌藥物不良反應，對降低腦脊液蛋白量，減輕腦膜粘連，降低后遺癥發(fā)生率、死亡率均具有重要作用。主要用法為甲潑尼龍琥珀酸鈉(80 mg，qd)，連續(xù)用至5 d后減為40 mg，qd，維持3周[15]。但糖皮質激素在真菌性腦炎與腦膜炎的療效上仍存在爭議，BEARDSLEY等[16]通過多中心、隨機、雙盲、對照試驗發(fā)現(xiàn)，兩性霉素B/氟康唑聯(lián)合地塞米松組與聯(lián)合安慰藥組比較，并沒有降低死亡率，且增加了心、腎等臟器不良事件及中樞神經(jīng)系統(tǒng)殘疾發(fā)生率。此外，值得注意的是，越來越多的報道顯示，真菌性腦炎與腦膜炎發(fā)病與糖皮質激素治療有關，如結核性腦膜炎患者在接受長程糖皮質激素治療后可能導致真菌性腦炎與腦膜炎[17]。

1.4病毒性腦炎 病毒性腦炎主要由多種病毒感染引起的腦部中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性重癥疾病，包括脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒、?？刹《?、皰疹病毒和腺病毒等，尤其是單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)1型，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，以高熱、頭痛、嘔吐、意識模糊等為主要臨床表現(xiàn)[18]。治療方案為阿昔洛韋聯(lián)合糖皮質激素及降顱壓、對癥支持治療[19]。其主要機制為糖皮質激素可消除炎癥反應，緩解癥狀，縮短病程[20]。PATABENDIGE等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在日本腦炎病毒所致病毒性腦炎治療中，地塞米松可顯著降低白細胞介素6、C-C motif趨化因子配體5和C-X-C motif趨化因子配體10的釋放，減少血腦屏障破壞，從而改善療效。張宏亮等[22]通過循證醫(yī)學系統(tǒng)評價得出英國、美國指南推薦糖皮質激素可作為水痘帶狀皰疹腦炎的備選治療，但因其抗免疫作用，可能延遲腦電圖、腦脊液恢復及增加院感發(fā)生率，故不推薦用于單純皰疹病毒腦炎。此外，WENGSE等[23]研究也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用糖皮質激素對蜱傳病毒性腦膜腦炎無明顯獲益。

2 非感染性腦炎與腦膜炎

2.1急性腦脊髓膜炎 急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)是一種特發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，起病多呈急性或亞急性，病情進展迅速。大多數(shù)患者發(fā)病前有疫苗接種或感染病史[24]，臨床表現(xiàn)主要為多灶性神經(jīng)功能損傷。糖皮質激素具有抗免疫作用，為首選藥物，治療有效，重癥患者可聯(lián)合應用免疫球蛋白調控免疫，多數(shù)預后良好，少數(shù)預后差[25]。鐘曉南等[26]采用糖皮質激素治療ADEM患者44例，療效可靠，復發(fā)率降低。XU等[27]曾報道1例50歲男性患者毒蛇咬傷后并發(fā)ADEM昏迷14 d，經(jīng)大劑量甲潑尼龍沖擊治療后，患者意識迅速恢復。主要方法為甲潑尼龍1000 mg·d-1，3～5 d為1個療程，連續(xù)使用1～2個療程后改為口服小劑量糖皮質激素維持[27]。

2.2自身免疫性腦炎 自身免疫性腦炎是一類與神經(jīng)元、突觸蛋白自身抗體相關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病。自身免疫性腦炎相關抗體主要包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid receptor，AMPAR)抗體、抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(leucine - rich glioma inactivated 1 protein，LGIl)抗體、抗γ-氨基丁酸受體(γ-aminobutyric acid receptor,GABAR)抗體，以及與經(jīng)典副腫瘤綜合征相關抗體如抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2抗體等[28]，常伴有畸胎瘤或其他腫瘤，多見于女性，值得注意的是，自身免疫性腦炎也可繼發(fā)于病毒性腦炎[29-30]。自身免疫性腦炎的典型臨床表現(xiàn)包括癲發(fā)作、精神行為及智能改變等[31]。目前，針對自身免疫性腦炎的一線治療包括糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換，如病情加重或癥狀無緩解，則選擇二線治療，包括環(huán)磷酰胺、利普昔單抗等免疫抑制藥。如合并腫瘤則及早切除[32]。彭麗丹等[33]觀察14例電壓門控鉀通道復合物相關抗體自身免疫性腦炎，輕癥單用糖皮質激素，重癥聯(lián)合丙種球蛋白治療，并對合并癲、高級智能障礙的患者進行對癥處理，營養(yǎng)支持治療，結果預后良好。主要用法為甲潑尼龍500～1000 mg·d-1或地塞米松20～30 mg·d-1，持續(xù)7 d后改強的松口服3～6個月，逐漸減量停藥[34]。

總之，在化膿性腦炎與腦膜炎、結核性腦炎與腦膜炎中，給予足量抗菌藥物、足量足療程抗結核治療的同時，酌情使用糖皮質激素，可降低炎癥反應，緩解癥狀，縮短病程，減少并發(fā)癥；在以免疫反應為病因的非感染性腦炎中，糖皮質激素作為一線用藥，療效確切；在真菌性腦膜炎、病毒性腦炎中則需謹慎使用，單純皰疹病毒腦炎不推薦使用糖皮質激素，以免感染擴散。