瘦素與BDNF參與腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

趙凱樂(lè) 連海峰 陳 艷 付梓龍 牛 瓊

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是臨床中最常見(jiàn)的功能性腸道疾病，其發(fā)生率因國(guó)家不同而存在差異，據(jù)統(tǒng)計(jì)，受地域、性別、年齡、職業(yè)等因素的影響，IBS全球發(fā)生率為3.3%～31.6%，中國(guó)人群 IBS 發(fā)生率約為5.7%～12.9%，近年來(lái)IBS發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。IBS雖為非器質(zhì)性疾病，但嚴(yán)重影響患者的生活及工作，一項(xiàng)涉及525例IBS的研究表明，因軀體不適及焦慮，有24.3%的患者出現(xiàn)曠工，86.8%的患者缺乏工作積極性[2]。但I(xiàn)BS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主要以對(duì)癥治療為主，本文將以瘦素及BDNF為出發(fā)點(diǎn)，探討IBS發(fā)病機(jī)制的最新進(jìn)展。

一、瘦素與BDNF的關(guān)系

瘦素是一種由ob基因編碼，在白色脂肪組織中合成，進(jìn)而分泌到循環(huán)中的蛋白質(zhì)激素，循環(huán)中的瘦素水平與脂肪組織呈正相關(guān)，并通過(guò)能量存儲(chǔ)狀態(tài)與大腦相互溝通從而調(diào)節(jié)瘦素表達(dá)，如禁食可降低循環(huán)瘦素水平，而進(jìn)食或肥胖則增加瘦素水平。同時(shí)瘦素的表達(dá)也受到炎性因子、胰島素、糖皮質(zhì)激素、去甲腎上腺素以及瘦素本身的調(diào)節(jié)。瘦素受體由db基因編碼，在幾乎所有的組織中均有表達(dá)，從而在人體多系統(tǒng)中發(fā)揮著多種不同的生物學(xué)功能。在大腦中，瘦素受體在下丘腦ARC區(qū)域強(qiáng)表達(dá)，這種分布特點(diǎn)表明下丘腦是中樞瘦素作用的主要靶點(diǎn)，通過(guò)血-腦脊液屏障與其受體結(jié)合，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)能量代謝及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的功能[3]。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)及發(fā)育的一類蛋白質(zhì)物質(zhì)，其中BDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族成員之一，是腦內(nèi)最豐富的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，通過(guò)選擇性地與酪氨酸激酶受體B(TrkB)受體結(jié)合，廣泛作用于中樞和周圍神經(jīng)元，是神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育、突觸活動(dòng)的重要調(diào)節(jié)因子[4]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，瘦素與BDNF之間亦存在密切聯(lián)系。Liao等[5]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可以通過(guò)激活的神經(jīng)回路來(lái)激活BDNF表達(dá)的下丘腦神經(jīng)元，進(jìn)而刺激樹(shù)突狀BDNF的合成；同樣的，缺乏BDNF基因的小鼠在攝食方面對(duì)外源性瘦素?zé)o反應(yīng)，提示瘦素的厭食作用需要BDNF的合成。同樣在豐富的環(huán)境下，小鼠腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散受到抑制，并且豐富環(huán)境下的小鼠瘦素水平顯著降低，BDNF的表達(dá)明顯上調(diào)，實(shí)驗(yàn)證實(shí)其機(jī)制是下丘腦BDNF可通過(guò)交感神經(jīng)β-腎上腺素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)下調(diào)脂肪細(xì)胞中的瘦素生成，從而發(fā)揮抑制腫瘤的作用[6]。以上結(jié)果表明瘦素與BDNF密切相關(guān)，因此，本文將探討瘦素與BDNF在IBS發(fā)病機(jī)制中的作用。

二、瘦素與IBS的關(guān)系

目前僅有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道了IBS患者與瘦素的關(guān)系，且結(jié)果不一致。Russo等[7]研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者血清瘦素水平較對(duì)照組升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Semnan等[8]研究發(fā)現(xiàn)，IBS組患者的壓力水平較對(duì)照組高，但血清瘦素水平較對(duì)照組明顯降低，且與其他變量例如壓力水平、BMI無(wú)關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS(IBS-D)患者血清瘦素水平與健康對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在結(jié)腸黏膜中，IBS-D患者瘦素表達(dá)水平明顯升高，且瘦素及瘦素受體基因表達(dá)較對(duì)照組明顯升高[9]。疲勞是一種主觀不適感覺(jué)，但客觀上會(huì)在同等條件下，使人們失去其完成原來(lái)所從事的正常活動(dòng)或工作能力，從而影響人類社會(huì)心理健康。疲勞存在于多種疾病中，Piche等[10]首次使用疲勞影響量表(FIS)評(píng)估了IBS患者與疲勞之間的關(guān)系，結(jié)果顯示有62.7%的IBS患者存在慢性疲勞，并發(fā)現(xiàn)疲勞程度與血清瘦素水平呈正相關(guān)，且這種關(guān)系與年齡、性別、體重指數(shù)無(wú)關(guān)，但其機(jī)制尚不明確，可能與HPA軸功能異常、神經(jīng)傳遞異常如5-羥色胺通路以及免疫活化有關(guān)。

三、BDNF與IBS的關(guān)系

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),BDNF與許多慢性疼痛疾病有關(guān)，在胃腸道亦有大量表達(dá), BDNF能與P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等調(diào)節(jié)腸道感覺(jué)和動(dòng)力的因子相互作用, 增強(qiáng)腸道蠕動(dòng), 并與腸道感覺(jué)異常、內(nèi)臟高敏感有關(guān)[11]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠腸道活動(dòng)增加，并檢測(cè)到結(jié)腸BDNF及其TrkB受體的表達(dá)增加，而使用TrkB受體抗體后可逆轉(zhuǎn)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)[12]。慢性便秘患者BDNF水平及神經(jīng)纖維密度明顯降低、黏膜神經(jīng)纖維超微結(jié)構(gòu)出現(xiàn)退化，同時(shí)在BDNF基因敲除鼠中，發(fā)現(xiàn)排便頻率、糞便含水量、腸道轉(zhuǎn)運(yùn)速度均明顯降低，而給予外源性BDNF可觀察到以上指標(biāo)呈劑量依賴度增加；其機(jī)制是通過(guò)TrkB-PLC/IP3通路的激活，從而調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)支配結(jié)構(gòu)以及平滑肌繼發(fā)性變性來(lái)介導(dǎo)的[13]。由此證實(shí)BDNF在調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)中具有重要作用，而B(niǎo)DNF的過(guò)度表達(dá)可能導(dǎo)致腸道蠕動(dòng)增加、內(nèi)臟敏感度增強(qiáng)，從而導(dǎo)致IBS的發(fā)生。

四、瘦素與BDNF對(duì)IBS發(fā)病因素的影響

1.肥胖：肥胖癥是一種慢性代謝性疾病，也是許多疾病(如心腦血管疾病、癌癥、2型糖尿病)的重要誘因，隨著生活方式的改變，全球肥胖率呈逐年上升趨勢(shì)。Yuan等[14]研究發(fā)現(xiàn)肥胖與IBS亦密切相關(guān)，尤其在IBS-D中，隨著體重指數(shù)(BMI)的增加，其癥狀嚴(yán)重程度也越大。內(nèi)臟型腹型肥胖亦與IBS密切相關(guān)，Lee等[15]研究?jī)?nèi)臟脂肪組織(VAT)與IBS風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，通過(guò)VAT、VAT/SAT(皮下脂肪組織)測(cè)量的內(nèi)臟型腹型肥胖與IBS風(fēng)險(xiǎn)增高密切相關(guān)，而SAT與BMI與IBS的患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性，可能的機(jī)制為：①內(nèi)臟型腹型肥胖可通過(guò)增加腹腔內(nèi)壓力，導(dǎo)致胃腸道動(dòng)力異常；②內(nèi)臟脂肪組織可產(chǎn)生某些促炎細(xì)胞因子，從而增加IBS的易感性。瘦素作為一種脂肪源性的蛋白質(zhì)激素，可通過(guò)瘦素受體發(fā)揮減少動(dòng)物攝食、提高能量代謝效率、減少脂肪存儲(chǔ)的作用，研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可逆轉(zhuǎn)動(dòng)物多食及肥胖癥狀，而對(duì)于大多數(shù)肥胖患者，其體內(nèi)瘦素水平并不低，甚至高于正常水平，其機(jī)制可能與瘦素抵抗或瘦素分泌節(jié)律異常有關(guān)[16]。關(guān)于瘦素與瘦素抵抗的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)肥胖癥導(dǎo)致的瘦素水平增加，同樣會(huì)促進(jìn)瘦素抵抗,而瘦素抵抗又會(huì)促進(jìn)肥胖癥,從而導(dǎo)致代謝障礙的惡性循環(huán)，其機(jī)制可能是長(zhǎng)期中樞瘦素水平增高導(dǎo)致下丘腦瘦素受體的表達(dá)降低并削弱瘦素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)[17]。BDNF在調(diào)節(jié)能量平衡中亦起重要作用，由于存在兩種多聚腺苷酸位點(diǎn)，BDNF基因可產(chǎn)生兩種轉(zhuǎn)錄本，即短(～0.4kb)和長(zhǎng)(～2.9kb)的3′未翻譯區(qū)域(3′UTR)。研究發(fā)現(xiàn)，敲除BDNF 長(zhǎng)3′UTR的實(shí)驗(yàn)鼠出現(xiàn)了明顯的過(guò)度攝食及肥胖，并發(fā)現(xiàn)禁食能減少BDNF基因的表達(dá)，相反長(zhǎng)BDNF 3′UTR的過(guò)表達(dá)可治療肥胖，且瘦素及胰島素可刺激長(zhǎng)BDNF 3′UTR的翻譯，由此證明BDNF在控制攝食、維持能量平衡中發(fā)揮著重要作用[5]。以上說(shuō)明瘦素與BDNF可通過(guò)能量代謝的調(diào)節(jié)參與IBS的發(fā)生。

2.內(nèi)臟高敏感：內(nèi)臟高敏感是指腸道對(duì)機(jī)械刺激的敏感度增強(qiáng)而表現(xiàn)出過(guò)度反應(yīng)，引起腹痛或不適。已有大量研究報(bào)道IBS與內(nèi)臟敏感度增高有關(guān)，但機(jī)制尚不清楚，TLR4主要表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞，并與病理性疼痛狀態(tài)有關(guān)，有文獻(xiàn)報(bào)道長(zhǎng)期高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖模型中出現(xiàn)了內(nèi)臟高敏感，其機(jī)制可能與TLR4過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致促炎因子水平增高有關(guān)，而TLR4敲除后的小鼠模型則未出現(xiàn)內(nèi)臟高敏感[18]。Yu等[19]研究發(fā)現(xiàn)IBS患者結(jié)腸活檢中BDNF表達(dá)明顯上調(diào)，其升高程度與腹痛程度及頻率顯著相關(guān)，且IBS患者存在結(jié)腸黏膜神經(jīng)結(jié)構(gòu)的改變(黏膜神經(jīng)纖維總量增加及超微結(jié)構(gòu)損傷)；同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示BDNF基因敲除鼠的內(nèi)臟敏感度減退，其電鏡下神經(jīng)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)退化改變，而給予外源性BDNF后可觀察到其受體TrkB表達(dá)呈劑量依賴性增加，導(dǎo)致內(nèi)臟敏感度呈劑量依賴性增加，由此證實(shí)BDNF促進(jìn)IBS內(nèi)臟高敏感的發(fā)生。肥大細(xì)胞是誘導(dǎo)和維持IBS患者低級(jí)別免疫激活的關(guān)鍵成分，也具有引起上皮通透性增加、內(nèi)臟高敏感、破壞胃腸分泌和動(dòng)力的功能。研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者肥大細(xì)胞的活化率明顯增加，而瘦素能夠通過(guò)誘導(dǎo)干擾素-γ和抑制白介素-4促進(jìn)肥大細(xì)胞炎癥表型的產(chǎn)生[20]。同時(shí)瘦素表達(dá)水平與排便感覺(jué)閾值和最大耐受閾值呈負(fù)相關(guān)，即瘦素促進(jìn)內(nèi)臟高敏感度。因此推斷瘦素可能通過(guò)促進(jìn)肥大細(xì)胞的活化，從而導(dǎo)致IBS的發(fā)生、發(fā)展[9]。通過(guò)以上研究，筆者推測(cè)瘦素及BDNF可能通過(guò)免疫活化促進(jìn)結(jié)腸低炎癥狀態(tài)，使腸道黏膜神經(jīng)數(shù)量及功能結(jié)構(gòu)的改變，最終因內(nèi)臟高敏感而促進(jìn)IBS的發(fā)生、發(fā)展。

3.炎癥：腸黏膜作為腸道免疫系統(tǒng)的一部分，存在大量的免疫細(xì)胞，經(jīng)細(xì)菌、病毒等不良因素刺激后可促進(jìn)炎性因子的釋放，產(chǎn)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)；雖然IBS患者內(nèi)鏡下無(wú)明顯器質(zhì)性改變，但從微觀和分子水平上，越來(lái)越多的研究表明IBS患者腸道黏膜存在長(zhǎng)期低度炎癥狀態(tài)，其機(jī)制可能與促炎(IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α等)和抗炎的細(xì)胞因子(IL-10)比例失調(diào)以及免疫細(xì)胞的激活有關(guān)[21]。而焦慮抑郁癥狀亦可促進(jìn)以上細(xì)胞因子的失衡，導(dǎo)致腸道炎癥的發(fā)生[22]。同樣Sitaraman等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在正常結(jié)腸上皮細(xì)胞中沒(méi)有檢測(cè)到瘦素的表達(dá)，當(dāng)使用促炎因子刺激后則誘導(dǎo)出瘦素的表達(dá),同時(shí)，炎癥結(jié)腸上皮細(xì)胞可直接檢測(cè)到瘦素的表達(dá)。在小鼠直腸內(nèi)使用重組瘦素干預(yù)后48h，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸上皮的脫落和損傷，并發(fā)現(xiàn)了隱窩膿腫，這表明瘦素可誘導(dǎo)腸道炎癥，從而促進(jìn)IBS的發(fā)生、發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)BDNF與炎癥相關(guān)疾病密切相關(guān)，腸膠質(zhì)細(xì)胞(EGCs)是腸道完整所必需的，EGCs的缺乏可導(dǎo)致嚴(yán)重的腸道炎癥，如克羅恩病，而促炎因子可誘導(dǎo)EGCs凋亡。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)EGCs受到炎癥刺激時(shí)，其可產(chǎn)生大量的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，從而對(duì)EGCs細(xì)胞起到保護(hù)作用，這提示BDNF具有抗炎的作用[24]。

4.焦慮抑郁狀態(tài)：隨著羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)的出現(xiàn)，IBS已被正式認(rèn)定為腸-腦軸疾病，精神心理狀態(tài)對(duì)IBS患者的影響也越來(lái)越得到關(guān)注，但其機(jī)制尚不明確，可能與肥胖、內(nèi)臟高敏感、瘦素、BDNF等均有關(guān)。已有研究證實(shí)，針對(duì)伴焦慮抑郁狀態(tài)的IBS患者聯(lián)合使用抗抑郁藥物組較單用常規(guī)藥物組的總有效率明顯提高，且抑郁評(píng)分降低更明顯[25]。由此表明IBS與焦慮抑郁狀態(tài)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，使用恒壓器進(jìn)行直腸擴(kuò)張時(shí)，即使直腸感覺(jué)閾值相同，IBS患者仍表現(xiàn)出更明顯的疼痛及不適，且與焦慮抑郁評(píng)分密切相關(guān)，通過(guò)顱腦MRI檢查發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象與大腦內(nèi)相關(guān)腦區(qū)激活有關(guān)[26]。這表明控制情緒及疼痛的腦區(qū)均受到焦慮抑郁狀態(tài)的影響，從而導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感的發(fā)生，而慢性腹痛又增加了患者的焦慮抑郁狀態(tài)，從而形成惡性循環(huán)。據(jù)統(tǒng)計(jì)有58%的抑郁癥患者可能出現(xiàn)肥胖，其病理生理機(jī)制復(fù)雜，抑郁癥與肥胖之間存在互相影響、甚至互為因果的關(guān)系，其機(jī)制可能與不良生活習(xí)慣、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)過(guò)度激活、低炎癥狀態(tài)、瘦素的異常表達(dá)、外周胰島素抵抗有關(guān)[27]。一項(xiàng)對(duì)42例抑郁發(fā)作患者的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥組血清瘦素及BDNF水平明顯低于正常組，經(jīng)抗抑郁治療后患者抑郁評(píng)分降低，瘦素及BDNF水平均明顯增加，提示瘦素及BDNF可能協(xié)同參與抗抑郁治療中[28]。與此結(jié)果相反的是，Liu等[9]研究發(fā)現(xiàn)在IBS-D患者中，瘦素表達(dá)水平與焦慮抑郁狀態(tài)呈顯著正相關(guān)。母嬰分離是建立IBS動(dòng)物模型的常用方法，趙宏宇等[29]研究發(fā)現(xiàn)，母嬰分離大鼠的焦慮水平與內(nèi)臟敏感度均增加，且二者呈正相關(guān)，在母嬰分離大鼠的IBS模型中，其腦組織海馬區(qū)BDNF表達(dá)水平增高，且焦慮及內(nèi)臟敏感度增加，而在血清中BDNF的表達(dá)無(wú)明顯改變。以上研究均表明瘦素與BDNF與焦慮抑郁狀態(tài)密切相關(guān)，但作用機(jī)制仍不明確。

五、展 望

綜上所述，IBS是一種在多種發(fā)病因素的作用下，出現(xiàn)的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能紊亂導(dǎo)致的心身疾病，但其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。本文從瘦素及BDNF為出發(fā)點(diǎn)，探討了肥胖、內(nèi)臟高敏感、焦慮抑郁狀態(tài)以及炎癥在IBS中的發(fā)病作用，通過(guò)大量文獻(xiàn)研究，筆者發(fā)現(xiàn)IBS的發(fā)病因素相互關(guān)聯(lián)，甚至互為因果，協(xié)同參與IBS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，因此這也要求臨床醫(yī)生需要對(duì)IBS患者進(jìn)行綜合管理，包括精神心理調(diào)節(jié)、體重控制、飲食習(xí)慣等。從分子角度來(lái)看，瘦素及BDNF與發(fā)病因素密切相關(guān)，且二者也相互關(guān)聯(lián)，這表明瘦素及BDNF可能發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用，但具體機(jī)制尚不明確，仍需要開(kāi)展深入研究。