現(xiàn)代中藥復(fù)方治療糖尿病及其并發(fā)癥相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展*

★ 龐國明 呂志剛 葉乃菁 張芳 李鵬輝*（.開封市中醫(yī)院 河南 開封 47500；.南京中醫(yī)藥大學(xué) 南京 0046；.四川省第二中醫(yī)醫(yī)院 成都 600）

糖尿病（DM）是一組以長期高血糖為主要特征的代謝綜合征，是由遺傳因素和環(huán)境因素長期相互作用所引起的胰島素分泌不足或作用缺陷，同時(shí)伴有胰高血糖素不適宜增高的雙激素病，以血中葡萄糖水平升高為生化特征及多飲、多食、多尿、消瘦、乏力為臨床特征的代謝紊亂綜合群［1］，已成為全球范圍內(nèi)的一個(gè)主要公共衛(wèi)生問題［2］。2型糖尿?。═2DM）是其主要類型之一，其顯著的病理生理學(xué)特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力的下降（胰島素抵抗）伴隨胰島β細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的胰島素分泌減少（或相對(duì)減少）［3］。目前全世界有4.2億多人患有DM［4］，這個(gè)數(shù)字在未來可能還會(huì)繼續(xù)增加。據(jù)預(yù)測(cè)，到2045年，全世界約有6.3億人將受到該病的影響［5］。同時(shí)它也對(duì)公共醫(yī)療支出產(chǎn)生巨大的影響，全球用于本病的總醫(yī)療成本為8270億美元［6］。眾所周知，T2DM大約占到DM總數(shù)的95%左右。因此，如何有效防治T2DM，延緩其發(fā)生及并發(fā)癥的發(fā)展，改善預(yù)后和減少致殘率及病死率，是目前DM防治中亟待解決的難題之一?，F(xiàn)代中藥復(fù)方注重整體治療，具有多個(gè)活性成分，可通過單靶點(diǎn)的加合作用與多靶點(diǎn)協(xié)同作用，多途徑干預(yù)DM的發(fā)生與發(fā)展。因而從現(xiàn)代中藥復(fù)方中找尋新的DM治療藥物，成為降糖藥研發(fā)中值得關(guān)注并付諸行動(dòng)的重要目標(biāo)。本文綜述了現(xiàn)代中藥復(fù)方在治療DM及其并發(fā)癥中新的機(jī)制研究進(jìn)展，根據(jù)文獻(xiàn)研究內(nèi)容進(jìn)行歸類后，擬從時(shí)方驗(yàn)方、特色制劑2個(gè)方面進(jìn)行闡述，冀能為中藥復(fù)方治療DM的應(yīng)用和中藥新藥開發(fā)提供參考。

1 時(shí)方驗(yàn)方

1.1 白虎二地湯由經(jīng)方“白虎湯”和汪履秋教授的“二地苦青湯”組合而成，方中藥物有生石膏、知母、地錦草、地骨皮、黃連、鬼箭羽等。研究表明，該方具有增強(qiáng)胰島素敏感性，改善糖脂代謝的作用，可以改善T2DM胰島素抵抗大鼠糖、脂代謝異常，減輕胰島素抵抗，通過降低脂毒性，減輕炎癥反應(yīng)，提高肌肉組織磷脂酰肌醇3磷酸激酶（PI3K）蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)胰島組織對(duì)胰島素的敏感性，發(fā)揮其改善糖脂代謝紊亂和降糖降脂作用［7-8］。

1.2 丹瓜方由新四物湯和瓜蔞薤白半夏湯化裁而來，由丹參、瓜蔞、薤白、川芎、赤芍、郁金、法半夏、白僵蠶等組成。（1）上調(diào)肝臟相關(guān)蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)糖脂代謝。該方通過上調(diào)DM模型大鼠肝臟肝激酶 B1（LKB1）、T-AMPKα、P-AMPKα、沉默信息調(diào)節(jié)因子相關(guān)酶1（SIRT1）蛋白的表達(dá)，改善肝臟組織病理形態(tài)，從而調(diào)節(jié)糖脂代謝［9］。對(duì)自發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化和高脂血癥的ApoE-/-轉(zhuǎn)基因小

鼠的復(fù)合DM模型有降低血糖、血脂及抗脂肪肝作用，降低內(nèi)皮素（ET-1）、細(xì)胞粘附因子1（VCAM-1）及其mRNA的表達(dá)，綜合調(diào)控糖脂代謝、改善血管功能，防治DM血管病變［10］。（2）減輕糖尿病性心腎損傷，提高治療獲益度。該方也可調(diào)節(jié)復(fù)合DM模型糖脂代謝及氧化應(yīng)激，調(diào)控p38絲裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、纖維連接蛋白（FN）及其mRNA表達(dá)，有益于減輕DM的腎臟損害［11］。該方通過改善能量的利用方式對(duì)DM大鼠心肌損害有治療獲益［12］。（3）防治糖尿病性腦組織細(xì)胞凋亡。該方能夠調(diào)節(jié)DM糖脂代謝及腦組織細(xì)胞死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)酶3（Caspase-3）蛋白及B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）、BCL2相關(guān)蛋白X（Bax）mRNA表達(dá)，對(duì)DM造成的腦組織細(xì)胞凋亡起到防治作用［13］。

1.3 健脾清化方由《脾胃論》“補(bǔ)脾胃瀉陰火升陽湯”化裁而來，由黨參、黃芪、山藥、黃精、黃連、黃芩、葛根、衛(wèi)矛等組成。（1）促進(jìn)肝糖原合成，抑制糖異生，改善胰島功能。該方能有效改善T2DM模型大鼠的血糖波動(dòng)，通過影響肝臟糖原合成、糖異生相關(guān)酶的表達(dá)及改善腸道胰島素抵抗等方式降低血糖［14-16］。還可以通過下調(diào)肝臟組織中RASGRP1的表達(dá)改善胰島細(xì)胞功能［17］。（2）多位點(diǎn)影響基因信號(hào)表達(dá)。應(yīng)用Affymetrix基因芯片技術(shù)檢測(cè)T2DM大鼠肝臟組織的差異表達(dá)基因，該方可能通過影響多個(gè)信號(hào)通路中的基因表達(dá)來調(diào)控T2DM大鼠肝臟基因轉(zhuǎn)錄水平，從而降低血糖水平［18］。（3）調(diào)整腸道環(huán)境，降低胰島素抵抗。李俊燕等［19］研究認(rèn)為，該方可能通過減少腸道輔助性T細(xì)胞1（Th1）和輔助性T細(xì)胞17（Th17）免疫細(xì)胞型轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)及炎癥因子濃度，改善T2DM大鼠的胰島素抵抗。

1.4 五子降糖方由董宿《奇效良方》中的茯菟丹和韓懋《韓氏醫(yī)通》中的三子養(yǎng)親湯化裁而來，由菟絲子、女貞子、紫蘇子、萊菔子、車前子等組成。（1）抗炎、抗氧化，改善胰島細(xì)胞功能。多項(xiàng)研究顯示，該方通過抗氧化、抗炎，改善胰島β細(xì)胞功能，提高骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）蛋白的表達(dá)，來降低T2DM模型大鼠空腹及餐后2h血糖［20-22］。（2）增加肝糖原合成，降低空腹血糖。該方還能提高肝臟蛋白激酶B（AKT）及糖原合酶激酶3β（GSK-3β）絲氨酸位點(diǎn)磷酸化水平，改善T2DM模型大鼠糖代謝、增加肝臟糖原含量，降低血糖水平［23］。

1.5 中藥降糖復(fù)方中藥降糖復(fù)方為王學(xué)美教授的經(jīng)驗(yàn)方，由地錦草、丹參、黃連、黃芪、知母等組成。（1）調(diào)節(jié)糖代謝。該方通過上調(diào)PI3K/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路，減少糖原沉積，刺激骨骼肌中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控血糖［24］。（2）降低體內(nèi)炎癥因子，保護(hù)腎臟。該方水提取物還可能通過降低體內(nèi)糖基化終末端產(chǎn)物（AGEs）和糖基化終末端產(chǎn)物受體（RAGE），抑制氧化應(yīng)激及核因子-κB磷酸化，降低體內(nèi)炎癥因子，改善小鼠腎臟的病理形態(tài)學(xué)及腎功能［25-27］。

1.6 辛開苦降方該方由經(jīng)方半夏瀉心湯與大柴胡湯加減而成，由柴胡、黃連、黃芩、半夏、生姜、大黃、枳實(shí)等組成。（1）抑制胰島細(xì)胞凋亡，增加胰島素敏感性。實(shí)驗(yàn)研究表明，該方可改善KKAy T2DM小鼠胰島素敏感性，減輕肝胰島素抵抗，抑制胰島細(xì)胞凋亡，增加肝糖原合成，并能降低血及肝臟脂質(zhì)水平，減輕肝臟脂肪變性，從而改善血糖水平［28-31］。（2）改善通路蛋白表達(dá)，降低胰島素抵抗。張先慧等［32］研究指出，調(diào)整肝臟的胰島素受體底物2（IRS2）/PI3K通路相關(guān)的蛋白表達(dá)，可能是該方改善KKay T2DM小鼠的IR作用靶點(diǎn)。

2 特色制劑

2.1 糖尿康片、黃連降糖片是開封市中醫(yī)院生產(chǎn)的純中藥特色制劑。糖尿康片由柴胡、蒼術(shù)、黃芪、生地、玄參、黃連、鬼箭羽、生龍骨、生牡蠣等組成。黃連降糖片又名黃連降濁丸，由黃連、酒大黃、知母、麥冬、生地黃、丹皮等組成。臨床研究表明［33］，運(yùn)用純中藥辨證論治加院內(nèi)制劑（糖尿康片、黃連降糖片） 治療T2DM，兩個(gè)療程后可顯著降低患者空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2hBG）、糖化血紅蛋白、血脂等相關(guān)指標(biāo)，并可顯著改善其臨床癥狀。糖尿康片［34］能降低空腹血糖、餐后血糖，穩(wěn)控血糖波動(dòng)指標(biāo)；改善胰島功能，減輕胰島素抵抗；改善糖脂代謝。黃連降糖片［35］可有效干預(yù)糖調(diào)節(jié)受損（IGR），干預(yù)糖調(diào)節(jié)受損與二甲雙胍腸溶片作用相當(dāng)；降低體重，改善胰島素抵抗作用，在顯著改善臨床癥狀和體征、增加胰島素敏感性方面優(yōu)于二甲雙胍腸溶片；多途徑調(diào)節(jié)糖脂代謝。實(shí)驗(yàn)研究表明，黃連降糖片可明顯降低T2DM模型大鼠空腹血糖水平，明顯改善血脂水平，升高脂聯(lián)素（ADPN）水平，降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，抑制氧化應(yīng)激［36-38］。

2.2 金芪降糖片源于《千金方》之千金黃連丸，由黃連、黃芪、金銀花組成。（1）具有多組分多靶點(diǎn)協(xié)同抗DM的作用。機(jī)制涉及抑制α-糖苷酶、抑制脂肪酶、清除自由基、抑制醛糖還原酶、抑制一氧化氮（NO）釋放［39］。（2）調(diào)節(jié)腸道菌群，改善胰島素抵抗?？梢酝ㄟ^增加腸道屏障功能、減少宿主炎癥，調(diào)節(jié)腸道菌群，促進(jìn)SCFAs的產(chǎn)生，改善T2DM胰島素抵抗［40］。（3）抑制腎組織炎癥，延緩腎臟損傷進(jìn)程。鄭凝等［41］研究發(fā)現(xiàn)，通過降脂、抗氧化及降低核轉(zhuǎn)錄因子-κB p65（NF-κBp65）水平，抑制腎組織微炎癥，減輕DM慢性腎損傷的程度。

2.3 糖耐康顆粒為劉銅華教授臨證經(jīng)驗(yàn)方，由夏枯草、番石榴葉、三白草、人參、女貞子組成。（1）保護(hù)胰島β細(xì)胞，改善胰島素抵抗。研究顯示，糖耐康通過增加骨骼肌蛋白激酶B（Akt）和磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）的表達(dá)，增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力，調(diào)控死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)酶3（Caspase-3），抑制凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改善胰島素抵抗，減少胰島β細(xì)胞的凋亡，防治DM［42-43］。也能夠改善ob/ob小鼠糖脂代謝，升高α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）水平，調(diào)節(jié)胰島素受體底物1（IRS1）/葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）信號(hào)的關(guān)鍵位點(diǎn)，改善脂肪組織IR［44］。（2）抑制腎臟系膜細(xì)胞增殖與腎纖維化。通過抑制腎臟系膜細(xì)胞外基質(zhì)中纖維連接蛋白（FN）、Ⅳ型膠原蛋白（Ⅳ-C）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的分泌、產(chǎn)生，從而抑制了系膜細(xì)胞的增值，改善腎纖維化，保護(hù)腎臟［45-46］。

2.4 丹蛭降糖膠囊由太子參、地黃、丹皮、澤瀉、菟絲子、水蛭組成。（1）抑負(fù)益正，改善胰島素抵抗。丹蛭降糖膠囊［47-48］可減輕骨骼肌脂質(zhì)沉積，上調(diào)骨骼肌組織中的脂聯(lián)素（APN）、脂聯(lián)素受體結(jié)合蛋白（APPL1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）的表達(dá)，抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路并增強(qiáng)AMPK信號(hào)通路，增加糖尿病GK大鼠肝臟胰島素受體底物的表達(dá)，改善胰島素抵抗。（2）減輕腎損傷。能有效改善DM模型大鼠出現(xiàn)的腎小球肥大、鮑曼氏囊形態(tài)改變，以及腎小球、腎小管基底膜增厚，細(xì)胞外基質(zhì)增多，炎性細(xì)胞浸潤，纖維組織增生等病理改變，減輕腎臟損害［49］。（3）改善基因信號(hào)表達(dá)，防治大血管并發(fā)癥。可以調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號(hào)通路相關(guān)蛋白和基因表達(dá)及抑制高糖誘導(dǎo)Toll樣受體 4（TLR4）/連接蛋白MyD88/肝臟核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路過度表達(dá)，改善DM大鼠心肌損傷［50-51］。可能調(diào)節(jié)miRNA-126、miRNA-155、miRNA-146a、miRNA-21水 平，減少炎癥因子、減輕血管炎癥反應(yīng)，對(duì)DM大血管病變具有治療效果［52］。

3 問題與展望

目前，現(xiàn)代中藥復(fù)方治療DM的臨床及實(shí)驗(yàn)研究雖然取得了一定的成果，但也存在著一些問題。首先，現(xiàn)代中藥復(fù)方治療DM研究較多，但缺乏高證據(jù)質(zhì)量等級(jí)的客觀化依據(jù)。其次，現(xiàn)代中藥復(fù)方成分多樣性導(dǎo)致了復(fù)雜的潛在作用機(jī)制，為深入了解藥物的作用及進(jìn)一步的研究帶來了困難。再者，現(xiàn)代中藥復(fù)方目前沒有也很難形成統(tǒng)一質(zhì)量及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，為現(xiàn)代中藥復(fù)方的應(yīng)用和推廣帶來了不便。最后，藥物的安全性評(píng)價(jià)缺乏深入、長期的臨床觀察。

隨著DM在分子、基因等水平發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入， 現(xiàn)代中藥復(fù)方治療DM的通路和靶點(diǎn)研究也在不斷的深化并得到發(fā)掘。通過對(duì)46篇文獻(xiàn)的學(xué)習(xí)、分析與歸納，初步認(rèn)為，現(xiàn)代中藥復(fù)方治療DM及其并發(fā)癥作用機(jī)制主要有五個(gè)方面：一是調(diào)節(jié)PI3K/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路相關(guān)蛋白及基因表達(dá)，增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)能力；二是改善胰島素抵抗，減少胰島β細(xì)胞的凋亡；三是抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，延緩或減輕并發(fā)癥的發(fā)展；四是調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)及代謝產(chǎn)物；五是影響肝臟糖原合成、糖異生相關(guān)酶的表達(dá)等。

中醫(yī)藥防治DM（消渴病）經(jīng)過幾千年的臨床實(shí)踐，積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，形成了獨(dú)特的理論體系。充分發(fā)揮中醫(yī)藥防治DM及慢性并發(fā)癥的特色優(yōu)勢(shì)，積極開展中醫(yī)藥機(jī)制研究，對(duì)推動(dòng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國際化進(jìn)程具有重要戰(zhàn)略意義。如何發(fā)揮現(xiàn)代中藥復(fù)方治療DM及其并發(fā)癥的特色優(yōu)勢(shì)，我們需要高度重視以下三方面工作：一是加快中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系建設(shè)，推進(jìn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化的進(jìn)程；二是在遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上開展大樣本、多中心的臨床研究，以真實(shí)世界研究為途徑，尋求現(xiàn)代中藥復(fù)方治療DM的高證據(jù)質(zhì)量等級(jí)的依據(jù)及安全性評(píng)價(jià)結(jié)果；三是加快科研平臺(tái)建設(shè)，促進(jìn)區(qū)域間合作及交流，推進(jìn)現(xiàn)代中藥復(fù)方在區(qū)域內(nèi)的推廣應(yīng)用及療效再評(píng)價(jià)。