腹腔復(fù)蘇治療失血性休克的研究進(jìn)展

劉兆興，李大偉，鈕躍增，張文，馬景龍，申傳安

解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心燒傷整形科，北京 100048

失血性休克是指各種原因造成血液快速大量丟失所致的低血容量休克，常見于創(chuàng)傷性出血、消化道出血、婦產(chǎn)科疾病相關(guān)出血、動(dòng)脈瘤破裂、醫(yī)源性血管損傷等，其病理生理改變主要表現(xiàn)為有效循環(huán)血量驟減、血流動(dòng)力學(xué)異常、組織灌注不足、微循環(huán)障礙、細(xì)胞代謝紊亂以及臟器功能受損等[1-2]。 盡早去除休克病因、恢復(fù)有效血容量對(duì)預(yù)防腸源性感染、控制炎癥反應(yīng)，以及減輕組織器官的繼發(fā)性損傷至關(guān)重要。液體復(fù)蘇是失血性休克內(nèi)科治療的第一步，如何有效實(shí)施液體復(fù)蘇是提高失血性休克救治成功率的關(guān)鍵[3-4]。腹腔復(fù)蘇又稱腹膜復(fù)蘇，是指通過腹腔穿刺的方式將所需輸注的液體直接注入腹膜腔內(nèi)的液體復(fù)蘇方法[5-6]。近年來，腹腔復(fù)蘇作為休克液體復(fù)蘇的新方法取得了較多的研究進(jìn)展，在提供緊急循環(huán)通路、改善休克復(fù)蘇效果方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值，為臨床失血性休克治療提供了新思路[7]。

1 主要優(yōu)勢(shì)

失血性休克的常規(guī)復(fù)蘇方法是在控制出血的基礎(chǔ)上，通過靜脈補(bǔ)液快速補(bǔ)充有效血容量，是目前臨床中應(yīng)用最為廣泛的液體復(fù)蘇措施。休克狀態(tài)下，有效循環(huán)血量不足及強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致機(jī)體交感神經(jīng)-腎上腺軸興奮，大量?jī)翰璺影奉惣に蒯尫?，選擇性收縮皮膚、肌肉及內(nèi)臟器官的血管，以保證心、腦等重要器官的血流灌注，從而出現(xiàn)血液重新分布的現(xiàn)象[8]。傳統(tǒng)的靜脈復(fù)蘇通常是以血壓、心率、中心靜脈壓、尿量等反映循環(huán)血量情況指標(biāo)的恢復(fù)作為休克復(fù)蘇的終點(diǎn)，通過靜脈快速輸注足量的晶體液、膠體液或血制品，以盡快恢復(fù)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[9]。然而，在血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)糾正后，胃腸道、肝臟等內(nèi)臟器官仍然容易發(fā)生長(zhǎng)時(shí)間的缺血，機(jī)體常存在復(fù)蘇后微循環(huán)障礙、組織低灌注、細(xì)胞氧合不足的“隱匿性休克”[10]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，盡管血壓、心率和尿量恢復(fù)正常，大部分患者仍存在組織低灌注，表現(xiàn)為乳酸血癥和混合靜脈血氧飽和度降低[11-12]。隱匿性休克狀態(tài)下，組織器官因缺血缺氧可繼續(xù)產(chǎn)生并釋放大量的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，激活全身炎癥反應(yīng)，加重組織損傷，容易導(dǎo)致腸源性感染，進(jìn)一步可誘發(fā)器官功能障礙和膿毒癥，嚴(yán)重影響預(yù)后[13-14]。而腹腔復(fù)蘇是一種以改善臟器血流灌注、減輕隱匿性休克引起的組織損傷為目標(biāo)的有價(jià)值的探索。

失血性休克是創(chuàng)傷早期死亡的主要原因，占死亡總數(shù)的40%，其中33%～56%的死亡發(fā)生在患者到達(dá)醫(yī)療機(jī)構(gòu)之前[15]。快速建立有效的循環(huán)通路并盡早啟動(dòng)液體復(fù)蘇是失血性休克患者院前急救的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。但在某些特殊情況下，如戰(zhàn)爭(zhēng)、突發(fā)事故或自然災(zāi)害時(shí)，由于情況緊急、環(huán)境復(fù)雜、轉(zhuǎn)運(yùn)途中顛簸、后送延遲、急救人員技能限制等原因，常規(guī)靜脈復(fù)蘇往往難以實(shí)施[16]。骨髓腔補(bǔ)液作為一種有效的輸液方式，穿刺難度低，可有效縮短通道建立時(shí)間，但不適合持續(xù)補(bǔ)液存在困難的情況?？诜a(bǔ)液是一種簡(jiǎn)單易行的液體復(fù)蘇手段，但休克時(shí)胃腸功能常因缺血缺氧發(fā)生障礙，導(dǎo)致傷員對(duì)口服補(bǔ)液難以耐受，表現(xiàn)為嘔吐或腹瀉，從而直接影響口服液體復(fù)蘇的效果。腹腔補(bǔ)液穿刺點(diǎn)固定、操作簡(jiǎn)單，受環(huán)境因素影響較小，在靜脈輸液通道建立困難的情況下，可快速建立補(bǔ)液通路，且補(bǔ)充液體可在短時(shí)間內(nèi)一次性輸注，為失血性休克患者的院前急救提供了一個(gè)新的選擇。

2 液體選擇

晶體液和膠體液是臨床上用于失血性休克早期容量復(fù)蘇的主要液體，根據(jù)滲透壓高低又可分為高滲溶液、等滲溶液和低滲溶液。晶體液主要包括葡萄糖、生理鹽水和林格液等。膠體液主要分為天然膠體液(全血、血漿、白蛋白等)和人工膠體液(右旋糖苷、羥乙基淀粉、明膠或琥珀明膠等)[17]。目前，腹腔復(fù)蘇實(shí)驗(yàn)研究中選擇的復(fù)蘇液主要為平衡鹽液和高滲腹膜透析液。平衡鹽液通常選用乳酸鈉林格液，因其電解質(zhì)組成與血液接近，可減輕對(duì)機(jī)體電解質(zhì)平衡的影響。傳統(tǒng)的腹膜透析液通常以1.5%、2.5%或4.25%的葡萄糖為滲透劑，以乳酸鹽為緩沖液，主要成分包括葡萄糖、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣等，pH為5.0～5.8，滲透壓分別為346、396或486 mmol/L。最近研究表明，相對(duì)于乳酸鹽林格液，使用丙酮酸鹽林格液進(jìn)行復(fù)蘇能有效緩解缺氧性乳酸酸中毒，顯著提高失血性休克大鼠的存活率[18-19]。也有研究表明，應(yīng)用丙酮酸腹膜透析液，即以丙酮酸鹽代替乳酸鹽作為緩沖液的高滲腹膜透析液，能夠進(jìn)一步提高腹腔復(fù)蘇的效果[20]。

3 作用機(jī)制

腹腔復(fù)蘇提出的時(shí)間較短，目前尚缺乏臨床研究，其相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)主要集中在失血性休克領(lǐng)域。研究表明，在不予靜脈輸液的情況下，單獨(dú)通過腹腔途徑注射平衡鹽液進(jìn)行液體復(fù)蘇，可有效改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，起到補(bǔ)液抗休克的效果。此外，在靜脈補(bǔ)液的同時(shí)腹腔注射高滲腹膜透析液輔助復(fù)蘇能夠彌補(bǔ)靜脈復(fù)蘇的不足，可有效改善微循環(huán)、增加臟器血流、恢復(fù)細(xì)胞能量代謝、減輕組織器官水腫、下調(diào)全身炎癥反應(yīng)，從而降低病死率。

3.1 補(bǔ)液抗休克 腹膜是面積最大的漿膜，人體中其展開面積約為1.8 m2，與皮膚表面積相當(dāng)，比兩個(gè)腎臟的總腎小球?yàn)V過面積(約1.5 m2)還要大[21]。 腹膜是一種半透膜，由間皮細(xì)胞層、間皮下細(xì)胞外基質(zhì)及兩層間基底膜組成，具有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。液體和溶質(zhì)可通過細(xì)胞間連接、跨膜通道蛋白、微胞飲小泡等途徑被動(dòng)運(yùn)輸。間皮、基質(zhì)和基膜不會(huì)對(duì)小分子的通過產(chǎn)生阻力。大分子可通過間隙蛋白、膠原蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白組成的有機(jī)網(wǎng)絡(luò)，以及間皮細(xì)胞的跨細(xì)胞運(yùn)輸通過腹膜[22]。另外，腹膜上密布毛細(xì)血管和大量呈網(wǎng)狀分布的淋巴管，參與物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和交換，使腹膜具有強(qiáng)大的吸收能力[23]。腹膜透析時(shí)，每日經(jīng)腹膜交換的液體量可達(dá)10 L以上，是重要的腎臟替代療法之一[24]。在動(dòng)物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，獸醫(yī)救治犬、豬等動(dòng)物時(shí)經(jīng)常采用腹腔注射的方式進(jìn)行補(bǔ)液，每小時(shí)可吸收占動(dòng)物體重3%～8%的液體[25]。

機(jī)體在失血性休克狀態(tài)下常發(fā)生血液濃縮，導(dǎo)致血管內(nèi)靜水壓降低、滲透壓升高。此時(shí)，通過腹腔穿刺的方式將平衡鹽溶液注入腹膜腔內(nèi)，液體可順壓力梯度通過腹膜進(jìn)入血液循環(huán)，從而達(dá)到快速補(bǔ)充血容量的目的。王之學(xué)等[26]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中模擬無法建立靜脈輸液通道的情況，驗(yàn)證了單獨(dú)應(yīng)用腹腔補(bǔ)液對(duì)創(chuàng)傷后失血性休克大鼠進(jìn)行液體復(fù)蘇的可能性和有效性。該研究中，腹腔復(fù)蘇組(腹腔注射平衡鹽液10 ml/100 g)休克后90 min和210 min時(shí)相點(diǎn)的各項(xiàng)臨床復(fù)蘇指標(biāo)(平均動(dòng)脈壓、心率、呼吸)、血?dú)庵笜?biāo)(堿剩余、血乳酸、血紅蛋白含量、血細(xì)胞比容、動(dòng)脈血氧飽和度、動(dòng)脈氧分壓)及炎癥指標(biāo)水平均優(yōu)于休克后無補(bǔ)液組，生存率顯著提高，但復(fù)蘇效果不如靜脈補(bǔ)液組[靜脈輸入平衡鹽液并保持平均動(dòng)脈壓在(60±5) mmHg]。

3.2 改善靜脈復(fù)蘇效果

3.2.1 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善腸道微循環(huán) 血管內(nèi)皮細(xì)胞在止血、調(diào)節(jié)血管張力和血管通透性等生理過程中發(fā)揮著積極的作用。局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞功能障礙是休克復(fù)蘇后腸道持續(xù)低灌注的重要原因[27]。休克通過改變微血管內(nèi)皮細(xì)胞的4種功能，即抗凝/促凝平衡、血管平滑肌張力、微血管通透性、白細(xì)胞黏附和遷移，從而影響局部微血管血流。補(bǔ)體系統(tǒng)激活是微循環(huán)收縮的初始刺激，內(nèi)皮細(xì)胞表面血栓形成、被激活的白細(xì)胞堵塞毛細(xì)血管及血管擴(kuò)張劑一氧化氮的生成減少進(jìn)一步加重了微循環(huán)中內(nèi)皮依賴性舒張功能受損[10,28]。腹腔注射高滲腹膜透析液輔助靜脈復(fù)蘇，可通過透析液的高張力使細(xì)胞內(nèi)水分通過跨內(nèi)皮細(xì)胞水通道(aquaporin-1)排出，相對(duì)增加內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，導(dǎo)致K+外流，引起內(nèi)皮細(xì)胞超極化，從而經(jīng)肌-內(nèi)皮間隙連接的電偶聯(lián)作用或者通過細(xì)胞間K+聚集激活Kir2.1或Na+/K+-ATP酶導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞超極化，啟動(dòng)內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張功能，進(jìn)而減輕內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和維持毛細(xì)血管床橫截面積，將復(fù)蘇后的進(jìn)行性血管收縮轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性的血管舒張，增加腸動(dòng)脈流入量和靜脈流出量[29]。

Zakaria el等[30]使用含4.25%葡萄糖的腹膜透析液(Delflex液)灌流末端回腸，模擬腹腔補(bǔ)液后腸道暴露于腹膜透析液環(huán)境中，通過活體顯微鏡觀察局部微血管直徑變化，評(píng)估流入小動(dòng)脈(A1)、分支小動(dòng)脈(A2)、拱廊小動(dòng)脈，以及黏膜前小動(dòng)脈(A3)的血管反應(yīng)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，直徑在7～100 mU的5個(gè)不同級(jí)別的小動(dòng)脈均產(chǎn)生了迅速而持久的擴(kuò)張，擴(kuò)張程度為基線直徑的28.2%±2.4%；Delflex液將流入小動(dòng)脈A1的血流量從基線的(568±31) nl/s 增加到(1049±46) nl/s，腸靜脈流出從基線的(253±59) nl/s增加到(435±17) nl/s；將Delflex液的初始pH值從5.5調(diào)整到7.4，微血管反應(yīng)沒有明顯變化。表明腸小動(dòng)脈體外暴露于常規(guī)腹膜透析液中可產(chǎn)生持續(xù)的血管擴(kuò)張，且與微動(dòng)脈水平和溶液的pH值無關(guān)。

3.2.2 增加臟器血流 腹腔注射高滲腹膜透析液輔助靜脈復(fù)蘇介導(dǎo)的血流增強(qiáng)并不局限于腸道。Zakaria el等[6]將失血性休克大鼠放血至50%平均動(dòng)脈壓并持續(xù)60 min，靜脈回輸失血加2倍體積的生理鹽水，然后隨機(jī)接受腹腔注射30 ml生理鹽水或Delflex液，復(fù)蘇后120 min應(yīng)用比色微球技術(shù)測(cè)定多個(gè)器官的血流量，發(fā)現(xiàn)Delflex液輔助復(fù)蘇組空腸、回腸血流量較生理鹽水組分別增加了35%、33%，腸外器官中脾臟、胰腺、肺的血流量分別增加了48%、57%、111%；髂腰肌、膈肌與復(fù)蘇液接觸最多，其血流量分別增加了115%、132%。此外，肝臟、腎臟的血流也顯著增強(qiáng)。這種微血管效應(yīng)歸因于高滲透壓、葡萄糖和腹腔復(fù)蘇液的乳酸緩沖陰離子系統(tǒng)，通過內(nèi)皮依賴機(jī)制誘導(dǎo)腹腔臟器血管擴(kuò) 張[30-31]。雖然這種血管活性機(jī)制可以解釋直接接觸腹膜透析液的內(nèi)臟器官血流量增加的原因，但腹腔復(fù)蘇后肺血流量的顯著增加需要不同的機(jī)制來解釋，是否為心輸出量增加的結(jié)果有待進(jìn)一步探索。

3.2.3 減輕組織器官水腫 失血性休克期間由于內(nèi)臟器官血流量下降，組織細(xì)胞缺氧，無氧酵解增多，發(fā)生乳酸酸中毒及能量代謝障礙，能量依賴的Na+/K+交換受到影響，細(xì)胞跨膜電位降低，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)水鈉潴留、細(xì)胞腫脹。輔助腹腔補(bǔ)液可通過增加組織器官血液流動(dòng)，改善細(xì)胞缺血缺氧，恢復(fù)Na+/K+-ATP酶活性及細(xì)胞膜內(nèi)外離子梯度，減少水鈉潴留，減輕器官水腫和組織壞死[29]。輔助腹腔補(bǔ)液減輕組織器官水腫的機(jī)制與輸注的高滲透析液產(chǎn)生的滲透壓梯度有關(guān)。高滲透壓所驅(qū)動(dòng)的超濾量不僅來源于血管容積，更大的一部分來源于腹腔周圍組織的細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞間質(zhì)水分。除了滲透效應(yīng)，腹腔內(nèi)注入高滲透析液還會(huì)根據(jù)注入量以非線性的方式改變腹腔靜水壓，并在滲透驅(qū)動(dòng)的反方向驅(qū)動(dòng)液體對(duì)流進(jìn)入腹腔周圍組織[32]。隨著高滲透析液中葡萄糖的吸收，滲透梯度逐漸降低，靜水壓驅(qū)動(dòng)水流促進(jìn)組織水化，恢復(fù)淋巴流動(dòng)，并構(gòu)成緩慢的復(fù)蘇室，隨時(shí)間的推移擴(kuò)張血管容積。

在失血性休克模型的研究中，組織學(xué)檢查(HE染色)顯示，常規(guī)靜脈復(fù)蘇組動(dòng)物肝臟存在明顯的細(xì)胞水腫、絨毛脫落、部分回腸隱窩消失，輔助腹腔復(fù)蘇組動(dòng)物組織損傷明顯減輕，細(xì)胞結(jié)構(gòu)較為完整[7]。另一項(xiàng)應(yīng)用正常組織干重與濕重的比值預(yù)測(cè)異常組織水化程度的研究發(fā)現(xiàn)，干濕重比值越小，組織水化程度越高，水腫越嚴(yán)重。與輔助腹腔復(fù)蘇組相比，靜脈復(fù)蘇組具有較低的組織干濕重比[肝臟(-36%)、脾臟(-22%)、肺(-24%)]，而輔助腹腔復(fù)蘇組與無休克對(duì)照組比較無明顯差異[33]。

3.2.4 減輕全身炎癥反應(yīng) 失血性休克后，常規(guī)靜脈液體復(fù)蘇可部分恢復(fù)組織和器官的血流，但組織損傷程度迅速加劇的現(xiàn)象稱為缺血/再灌注損傷，而由再灌注損傷引起的一系列癥狀稱為再灌注綜合征，其最常累及的器官為腸道和肝臟[34]。這種反應(yīng)的激活程度部分取決于促炎細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α]與抗炎細(xì)胞因子(又稱細(xì)胞因子分泌抑制因子，如IL-10)之間的平衡[35]。研究顯示，腹腔復(fù)蘇可維持高水平的肝源性IL-10，同時(shí)下調(diào)常規(guī)靜脈復(fù)蘇早期TNF-α和IL-6的峰值[33]。巨噬細(xì)胞分泌的IL-10可以下調(diào)IL-1、TNF-α和IL-6的表達(dá)[36]。而TNF-α功能阻斷可顯著改善心血管異常、多器官損傷和總體存活率[37]。腹腔復(fù)蘇引起的抗炎細(xì)胞因子分泌增加、促炎因子分泌減少以及功能阻斷，可以減輕炎癥反應(yīng)。

組織損傷可導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)分子模式(damageassociated molecular patterns，DAMPs)的釋放，DAMPs包括不同類別的分子，其作用與體外病原體十分相似，可激活Toll樣受體，激發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)[38]。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種高度保守的DNA結(jié)合蛋白，通常被隔離在細(xì)胞核中，若出現(xiàn)在細(xì)胞外則表明組織受損。通過單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞主動(dòng)分泌，或由壞死、損傷的細(xì)胞被動(dòng)釋放到胞外的HMGB1可誘導(dǎo)樹突細(xì)胞成熟，激發(fā)細(xì)胞因子(IL-1、TNF-α、IL-6等)的超表達(dá)，加劇炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[39]。Matheson等[40]的研究表明，作為細(xì)胞損傷標(biāo)志物的血清透明質(zhì)酸(HA)和HMGB1水平在常規(guī)靜脈復(fù)蘇組顯著升高，而在輔助腹腔復(fù)蘇組中無明顯變化，與無休克對(duì)照組保持在同一水平。免疫組織化學(xué)染色顯示，在無休克對(duì)照組和輔助腹腔復(fù)蘇組動(dòng)物中，HMGB1仍然位于細(xì)胞核中，而在靜脈復(fù)蘇組動(dòng)物中，HMGB1遷移到細(xì)胞外。HA是緊密連接的一部分，輔助腹腔復(fù)蘇組血清HA水平未見明顯升高，表明腹腔復(fù)蘇不僅可減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，而且有助于維持腸道的通透性，抑制炎性介質(zhì)釋放到循環(huán)中。

4 問題與展望

腹腔復(fù)蘇在失血性休克領(lǐng)域的研究取得了一定的成果，為臨床休克的液體復(fù)蘇提供了新的思路。國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)腹腔復(fù)蘇的作用機(jī)制進(jìn)行了初步探討，但更深入細(xì)致的研究尚不完全。腹腔復(fù)蘇尚未應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，許多問題有待進(jìn)一步解決，如休克不同時(shí)期復(fù)蘇液體應(yīng)如何選擇，選擇等滲液、低滲液還是高滲液，以及高滲腹膜透析液的最佳濃度；使用以多肽、氨基酸等為滲透劑，或丙酮酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽等為緩沖劑的新型腹膜透析液可否提升復(fù)蘇效果。另外，腹腔復(fù)蘇的適應(yīng)證和禁忌證需要進(jìn)一步討論，如燒傷休克、膿毒癥休克等其他類型休克是否適用；休克合并腹腔臟器損傷時(shí)，腹腔復(fù)蘇是否會(huì)加重臟器損傷程度；相關(guān)并發(fā)癥如何防治，如腹膜炎、腹膜纖維化、腹腔間隙綜合征等。雖然腹腔復(fù)蘇存在諸多問題，但作為休克液體復(fù)蘇的新途徑，其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所獲得的治療效果得到了眾多學(xué)者的認(rèn)可。腹腔復(fù)蘇不僅有望成為特殊情況下休克緊急救治的可選方法，同時(shí)作為輔助手段可以彌補(bǔ)靜脈復(fù)蘇的不足，如改善腸道微循環(huán)、減輕內(nèi)臟器官水腫等，對(duì)提高休克救治成功率具有重要價(jià)值。