血府逐瘀湯在不同系統(tǒng)疾病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

陳乙菲，隋殿軍

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)春 130117）

血府逐瘀湯出自著名醫(yī)家王清任所著的《醫(yī)林改錯(cuò)》，書中有云：“血府即胸下隔膜，低處如池，池中存血，名曰血府[1]?！毖痧鰷滤械哪苤沃Y王清任認(rèn)為皆是胸中血府血瘀導(dǎo)致，但是經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的臨床應(yīng)用，醫(yī)者們發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯這張經(jīng)典名方，不僅對(duì)胸中瘀血有效，對(duì)全身其他位置瘀滯也有效?！端貑?wèn)·脈要精微論》有云：“夫脈者，血之府也”，全身血脈所過(guò)之處都有出現(xiàn)血瘀的可能，再結(jié)合方解凡是氣滯血瘀之證，不拘是否血瘀胸膈都可用血府逐瘀湯來(lái)治療，體現(xiàn)了中醫(yī)“異病同治”的思想。近些年來(lái)對(duì)血府逐瘀湯的現(xiàn)代研究居高不下，筆者按疾病所屬系統(tǒng)進(jìn)行分類，將血府逐瘀湯對(duì)各疾病作用機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)行梳理。

1 血府逐瘀湯的組成及作用

血府逐瘀湯全方配伍注重氣與血的調(diào)節(jié)，將其拆方可分為桃紅四物湯和四逆散。君藥為桃仁、紅花，起到活血祛瘀的主要功效。赤芍、川芎、牛膝為臣藥，助君藥活血祛瘀，同時(shí)牛膝可引血下行利血脈。生地黃、當(dāng)歸養(yǎng)血活血，配諸活血藥，使祛瘀而不傷陰血；桔梗、枳殼寬胸行氣，桔梗載藥上行，與牛膝相合一升一降，調(diào)節(jié)氣血；柴胡疏肝解郁、升達(dá)清陽(yáng)，與桔梗、枳殼共同行氣，使氣行則血行，此五者共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。岳美中評(píng)價(jià)此方“動(dòng)藥與靜藥配伍得好，再加牛膝往下一引，柴胡、桔梗往上一提，升降有常，血自下行”?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為桃仁、紅花具有改善血流動(dòng)力學(xué)、抗凝血、抗炎、調(diào)控細(xì)胞凋亡和增殖的作用[2]，而方中赤芍具有減輕心肌肥厚、心肌纖維化和炎癥，抑制MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)心室重構(gòu)的作用[3]。川芎可減少血管內(nèi)皮細(xì)胞中丙二醛的含量，提升超氧化物歧化酶的活性，調(diào)控血流流速，促進(jìn)血液循環(huán)[4]。

2 對(duì)心血管病的影響

2.1 心肌缺血

2.1.1 促進(jìn)血管新生 血府逐瘀湯對(duì)心肌缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷膶?shí)驗(yàn)研究主要集中在血管新生方面。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF），血管緊張素1（Ang-1），血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）與促進(jìn)血管新生有著密切關(guān)系。張秋雁等[5-6]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯能明顯促進(jìn)心肌缺血后大鼠缺血心肌bFGF、Ang-1、VEGF的表達(dá)，并能顯著增加心肌梗死邊緣區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)和微血管數(shù)目，明顯促進(jìn)心肌缺血后大鼠缺血心肌血管新生。王婷等[7]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯促進(jìn)缺血心肌組織VEGF、DLL4表達(dá)，并且會(huì)隨時(shí)間增長(zhǎng)而升高，VEGF可通過(guò)多途徑調(diào)節(jié)DLL4/Notch通路中各因子的表達(dá)，使DLL4的表達(dá)增加，因而說(shuō)明血府逐瘀湯可通過(guò)調(diào)控VEGF-DLL4信號(hào)通路，促進(jìn)缺血心肌區(qū)血管新生。

2.1.2 影響心肌細(xì)胞凋亡與自噬 在缺血缺氧狀態(tài)下,心肌細(xì)胞可發(fā)生凋亡[8]。王大安等[9]研究表明血府逐瘀湯可以促進(jìn)Bcl-2的表達(dá)、抑制Bax的表達(dá)。而Bcl-2表達(dá)可促使細(xì)胞提高對(duì)各種致命因素的抵抗力，延長(zhǎng)細(xì)胞壽命。Bax過(guò)表達(dá)可促使細(xì)胞凋亡，從而證實(shí)血府逐瘀湯對(duì)于心肌細(xì)胞凋亡起到抑制作用[10]。血府逐瘀湯聯(lián)合瓜蔞薤白半夏湯的實(shí)驗(yàn)研究中則發(fā)現(xiàn)對(duì)參與和執(zhí)行凋亡的重要蛋白酶之一的Caspase-3，Caspase-9有著抑制作用[11]。同時(shí)其他研究發(fā)現(xiàn)兩方聯(lián)用可調(diào)控AMPK/mTOR通路，抑制AMPK活化并促進(jìn)mTOR表達(dá)，起到調(diào)節(jié)自噬保護(hù)心肌的作用[12]。血府逐瘀湯可使心肌梗死大鼠模型心肌勻漿中鈣蛋白酶、Caspase-8、Caspase-3、Caspase-12的活性降低，調(diào)控凋亡途徑抑制心肌梗死凋亡[13]。陳孟倩等[14]用血府逐瘀口服液做實(shí)驗(yàn)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀口服液可通過(guò)促進(jìn)SIRT1的表達(dá)，抑制FOXO1、FOXO3、FOXO4的表達(dá)而發(fā)揮作用。

2.2 動(dòng)脈粥樣硬化

2.2.1 抗炎癥反應(yīng) Toll樣受體4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切。姜華[15]研究表明血府逐瘀湯可通過(guò)抑制TLR4及下游MyD88依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制 NF-κB的激活，最終抑制NF-κB下游各種促炎細(xì)胞因子，如血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）及細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）和血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體（LOX-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α），從而減少單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附以及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。還有研究[16]提示，血府逐瘀湯作用于冠心病模型大鼠后發(fā)現(xiàn)可抑制提示炎癥反應(yīng)的HMGB-1產(chǎn)生，促進(jìn)作為重要抗炎因子的TGF-β產(chǎn)生。

2.2.2 抗血管平滑肌細(xì)胞增殖 謝輝等[17-18]研究表明血府逐瘀湯可以通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游效應(yīng)因子c-fos、c-jun蛋白表達(dá)來(lái)抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖，同時(shí)MKP-1 mRNA表達(dá)增強(qiáng)，促使VSMC增值效應(yīng)減弱。其研究還對(duì)MAPK信號(hào)體系中的重要信號(hào)通路JNK/ERK進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可增強(qiáng)JNK1 mRNA的表達(dá)，降低ERK2 mRNA的表達(dá)，從而打破了JNK與ERK系統(tǒng)之間平衡狀態(tài)，從而加速了平滑肌細(xì)胞凋亡進(jìn)程，使平滑肌細(xì)胞減少，血管功能向良性方向改善。另有研究[19-20]發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）和基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）有抑制作用，而對(duì)組織抑制物1（TIMP-1）有促進(jìn)表達(dá)，從而阻止VSMC向內(nèi)膜遷移，起到防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）-T細(xì)胞活化核因子（NFAT）在心血管系統(tǒng)表達(dá)豐富，在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[21]。大鼠腹主動(dòng)脈進(jìn)行球囊損傷而引起管腔狹窄時(shí)，通過(guò)抑制CaN/NFAT信號(hào)通路，可抑制血管平滑肌的增殖與遷移、減輕血管損傷后的狹窄[22]。

2.2.3 調(diào)節(jié)血脂和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能 血府逐瘀湯對(duì)血脂、血液流變學(xué)有顯著的良性改善，可以顯著降低家兔血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）、TG/TC比值、紅細(xì)胞壓積、全血黏度（高、中、低切），升高低密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）與TC比值保持血漿內(nèi)前列環(huán)素和血栓素A2平衡[23]，降低動(dòng)脈粥樣硬化家兔單核細(xì)胞趨化因子-l（MCP-1）蛋白表達(dá)水平[24]，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

3 對(duì)腦血管病的影響

3.1 缺血性腦卒中 實(shí)驗(yàn)研究[25-26]表明，血府逐瘀湯對(duì)腦缺血大鼠腦組織中的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPx）、超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）及一氧化氮合酶（NOS）有活化作用，并能降低丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）含量，通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)以調(diào)節(jié)自由基代謝，從而減輕缺血性腦損傷，并能下調(diào)凋亡相關(guān)基因Bax、Caspase-3的mRNA表達(dá)，同時(shí)上調(diào)Bcl-2的mRNA表達(dá)，從而抑制腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)[27-28]中發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯對(duì)急性腦缺血大鼠堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF），腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）有促進(jìn)作用。bFGF具有大腦神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)和保護(hù)作用，BDNF在神經(jīng)修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮著極其重要的作用[29]。

賈世杰等[30]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯能夠降低大鼠缺血再灌注后腦組織中中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）活性及減少腦組織中腦組織中白介素-1β（IL-1β）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)，從而降低腦缺血再灌注后大鼠神經(jīng)功能缺損程度。在臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用血府逐瘀湯，超敏C反應(yīng)蛋白、IL-1β、TNF-α及血漿黏度可下降，聯(lián)合用藥的效果要優(yōu)于單純西藥治療[31]。

4 對(duì)消化系疾病的影響

4.1 肝纖維化 吳惠春等[32]以刀豆蛋白A誘導(dǎo)小鼠肝纖維化模型，觀察到血府逐瘀湯可降低大鼠血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）含量，肝組織中α-平滑肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、TGF-β1 mRNA下降顯著，肝星狀細(xì)胞（HSC）活化受到抑制，干預(yù)肝纖維化。

4.2 肝癌、食管癌 李延等[33]研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯能明顯延長(zhǎng)H22肝癌荷瘤小鼠的生存時(shí)間，對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子具有抑制作用。在盧冬彥[34]的臨床觀察中，患者經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（TACE）術(shù)后予血府逐瘀湯治療，通過(guò)NRS和KPS測(cè)評(píng)，提示血府逐瘀湯能有效減輕患者術(shù)后疼痛，提高患者生活質(zhì)量。食管癌患者行胸腹腔鏡手術(shù)后在基礎(chǔ)治療上聯(lián)合血府逐瘀湯可顯著提升治療效果，并發(fā)癥少，胃腸功能恢復(fù)快，可縮短住院時(shí)間。關(guān)于這方面的機(jī)制研究尚未深入，值得進(jìn)一步探索。

5 其他

糖尿病腎臟病變的發(fā)生、發(fā)展與糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）對(duì)腎小球微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷有關(guān),胡光勇等[35]研究表明，血府逐瘀湯可以抑制AGEs的致炎作用，降低大鼠腎小球微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性因子MCP-1的表達(dá)。相應(yīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者常規(guī)西藥治療聯(lián)合血府逐瘀湯治療組的患者腎功能得到改善，血清TNF-α，MCP-1水平明顯降低，降低TNF-α和MCP-1對(duì)糖尿病腎臟有保護(hù)作用[36]。

6 小結(jié)

血府逐瘀湯對(duì)心血管疾病、腦血管病、消化系疾病和內(nèi)分泌系疾病都有著不俗的治療效果。目前血府逐瘀湯在治療心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化方面藥理實(shí)驗(yàn)研究較多，主要集中在以下幾點(diǎn)：抗炎，抗血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管新生，調(diào)節(jié)血脂和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，對(duì)細(xì)胞凋亡和自噬的影響也是目前的研究方向之一。對(duì)缺血性腦卒中的研究，血府逐瘀湯的藥理機(jī)制包括對(duì)氧化反應(yīng)的影響，對(duì)bFGF、BDNF的調(diào)控，和細(xì)胞凋亡也有關(guān)。在消化、內(nèi)分泌疾病方面，血府逐瘀湯的機(jī)制研究較少或者不夠深入，研究主要集中在臨床觀察上，多數(shù)臨床觀察都顯示血府逐瘀湯有良好的臨床效果。

通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的整理，認(rèn)為血府逐瘀湯對(duì)細(xì)胞自噬、CaN/NFAT信號(hào)通路的調(diào)控都是值得深入探討的內(nèi)容。血府逐瘀湯對(duì)肝纖維化、肝癌、糖尿病腎病等難病重病，若能在藥理機(jī)制上深度發(fā)掘，相信會(huì)有更高價(jià)值的發(fā)現(xiàn)。另外從中醫(yī)理論出發(fā)，血府逐瘀湯并不是單純治療某臟腑疾病，而從現(xiàn)代藥理研究也可看出血府逐瘀湯可調(diào)控多靶點(diǎn)多途徑，各信號(hào)途徑之間的內(nèi)在聯(lián)系也值得研究人員進(jìn)一步探索。這些對(duì)于經(jīng)典名方的再開(kāi)發(fā)，擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍，更實(shí)用的服務(wù)于臨床有著重要意義。