Syndecan-1在惡性腫瘤浸潤轉移中的作用*

劉子祥，張子艷 綜述，周少波 審校

蚌埠醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院普外科，安徽蚌埠 233000

Syndecans家族已成為腫瘤侵襲和轉移研究的熱點，因為它廣泛參與介導細胞-外基質、細胞-細胞的黏附和生長因子受體激活的調節(jié)。Syndecans家族是一類由4個成員組成的細胞表面跨膜蛋白多糖，包括Syndecan-1、Syndecan-2、Syndecan-3和Syndecan-4，其中對Syndecan-1的研究最廣泛、最深入。Syndecan-1是在成熟上皮細胞、前B細胞和漿細胞表面上表達的跨膜蛋白多糖，可特異性結合一些有生物活性的小分子物質，主要參與調控細胞的生長、分化及遷移等[1]。Syndecan-1通過將一系列細胞外配體與其共價連接的硫酸肝素側鏈結合,來介導細胞-外基質、細胞-細胞黏附,維持上皮形態(tài)結構的穩(wěn)定性和完整性,影響腫瘤細胞遷移，并通過共受體調節(jié)細胞增殖,參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉移的過程。

1 Syndecan-1的分子結構

人類Syndecan-1基因位于2號染色體(2p23)上，由5個外顯子編碼。Syndecan-1是一類復雜的大分子復合物，相對分子質量為(85～92)×103，通過糖胺聚糖(GAG)鏈和核心蛋白相結合共價形成蛋白多糖。GAG可以與細胞外配體，如各種多肽生長因子、胞外基質蛋白等結合以發(fā)揮生物學活性，并且對于Syndecan-1在腫瘤浸潤和轉移中的作用非常重要。核心蛋白是Ⅰ型跨膜蛋白，包括細胞外結構域、細胞內結構域、跨膜結構域。細胞外結構域含有5個與GAG側鏈結構連接的絲氨酸-甘氨酸重復序列，包括3個硫酸乙酰肝素鏈(HS鏈)和2個硫酸軟骨素鏈(CS鏈)，此外還有一個潛在的N糖基化部位。細胞內結構域由膜近端C1區(qū)和末端的C2區(qū)構成，可變區(qū)域(V區(qū))將C1區(qū)域和C2區(qū)域分隔開?？缒^(qū)結構域附近有一個作用于蛋白水解酶的部位，可以在細胞表面釋放Syndecan-1的ectodomain?？缒そY構域含有一對高度保守的甘氨酸殘基，與肌動蛋白微纖維相互作用，充當細胞外基質與細胞骨架之間的橋梁，同時能夠發(fā)出信號并且維持細胞形態(tài)。

2 Syndecan-1在腫瘤細胞中的表達

Syndecan-1是一種跨膜蛋白聚糖，在大多數(shù)上皮細胞(如單層和復層上皮、內皮細胞、纖維母細胞等)的表面可以表達。Syndecan-1也可以在各種來源的腫瘤細胞表面表達，包括結直腸癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌等。當正常的細胞發(fā)生癌變時，細胞膜表面Syndecan-1的表達發(fā)生變化，與腫瘤的侵襲、轉移和預后有一定的相關性。研究表明，Syndecan-1表達的缺失在結直腸腺瘤向結直腸癌的轉化中起著重要的作用，可導致細胞生長抑制功能喪失，從而促進腫瘤細胞大量增殖，促進腫瘤細胞的浸潤和轉移[2-6]。Syndecan-1 的表達與結直腸癌患者中表皮生長因子受體(EGFR)表達明顯相關，EGFR是Ⅰ型受體酪氨酸激酶，在多種上皮來源的惡性腫瘤中過表達，當其與配體結合時，通過激活酪氨酸蛋白激酶途徑，促進腫瘤細胞生長和遷移，以及腫瘤血管形成，抑制腫瘤細胞凋亡[2]。也有研究顯示，晚期卵巢癌與正常卵巢比較，表現(xiàn)出明顯的上皮細胞Syndecan-1低表達，可能是Syndecan-1低表達降低了細胞和細胞基質間的黏附，以及對侵襲所需的蛋白水解酶的抑制，導致生長接觸抑制的喪失，促進卵巢癌細胞增殖，從而增強其侵襲性[3]。在前列腺癌的研究中，發(fā)現(xiàn)前列腺癌細胞表達的Syndecan-1少于正常前列腺細胞，Syndecan-1表達和前列腺的Gleason分級呈負相關，Syndecan-1表達減少的患者預后不良，Syndecan-1可能增加血管內皮生長因子(VEGF)水平和血管生成，從而促進腫瘤的進展[4]。類肝素酶降解Syndecan-1分子的HS鏈而釋放生長因子VEGF，促進腫瘤生長和血管生成，并且還破壞細胞外基質的結構，促進腫瘤的遠處轉移。在乳腺癌中，Syndecan-1基因的表達降低，可能促進乳腺癌的增殖、侵襲和轉移，并且Syndecan-1分子HS鏈具有廣泛的特異性，HS鏈在結合細胞外基質的基礎上，可以將細胞骨架與微環(huán)境連接起來，進一步加強細胞與細胞外基質的黏附，miRNA-10b抑制Syndecan-1基因的表達，從而抑制細胞黏附，促進腫瘤的進展[5]。在膽囊癌中，Syndecan-1的表達降低與膽囊癌的發(fā)生和發(fā)展明顯相關，乙酰肝素酶的高表達可能通過降解Syndecan-1分子的HS鏈使腫瘤細胞通過基底膜，從而促進腫瘤細胞的遷移。此外，Syndecan-1通過減少細胞之間的黏附，促使腫瘤細胞侵入周圍組織的可能性增加[6]。然而，另有一些研究報道，Syndecan-1的表達在膠質瘤、前列腺癌和膀胱癌等腫瘤中上調[4-7]。不同的研究發(fā)現(xiàn)，即使在同一種類型的腫瘤中，Syndecan-1的表達可能對腫瘤細胞增殖起促進作用，也可能起抑制作用。例如，Syndecan-1在結直腸癌和前列腺癌中就有雙重作用[8-9]。Syndecan-1在不同腫瘤中所發(fā)揮的作用不同，可能與Syndecan-1的相對分子質量相關，也可能與其定位不同有關，具體作用機制有待進一步研究。目前的研究表明，Syndecan-1在不同腫瘤中具有不同的表達特性，但其在正常細胞和癌細胞中的差異表達與腫瘤的進展、患者的臨床預后及生存率直接相關。

3 Syndecan-1在腫瘤浸潤轉移中的作用

Syndecan-1的HS鏈與細胞外配體的結合是Syndecan-1發(fā)揮其功能活性的基礎。在合成HS鏈的過程中，其糖基單元被多種酶修飾,最后在酶的修飾下產(chǎn)生大量不同長度和序列的HS鏈,HS鏈的獨特結構決定了其功能的特異性。HS鏈可以結合多種與肝素結合的細胞外配體,包括多肽生長因子、細胞黏附分子、胞外基質蛋白酶和其他蛋白。也正是由于Syndecan-1在結構上的多樣性和其核心蛋白功能的特異性，Syndecan-1在細胞膜表面具有共同受體和黏附受體的雙重作用，廣泛參與細胞生物學行為的調節(jié)，包括細胞黏附、增殖、侵襲和遷移，以及血管形成。

3.1細胞黏附 在細胞與細胞黏附的過程中，細胞可以通過Syndecan-1分子和相鄰細胞的表面黏附受體(如L-選擇蛋白、血小板內皮細胞黏附因子等)結合起來發(fā)揮黏附作用。在細胞與細胞外基質的黏附中，許多細胞外基質促進黏附成分(如結構蛋白、趨化因子、細胞因子等)與Syndecan-1分子結合以促進細胞與細胞外基質的黏附。同時，Syndecan-1分子的HS鏈具有廣泛的特異性，并與細胞的外基質結合，從而將細胞骨架與微環(huán)境連接起來，進一步強化細胞與細胞外基質的黏附，抑制腫瘤細胞的遷移和遠處轉移。

3.2調節(jié)細胞與微環(huán)境 微環(huán)境對腫瘤的形成、增殖和轉移至關重要。廣義的調節(jié)細胞包含細胞(內皮細胞、免疫細胞等)、細胞外基質和活性分子(生長因子、趨化因子等)。HS鏈與核心蛋白共價形成Syndecan-1分子，以兩種形式存在，即膜型和可溶型。腫瘤微環(huán)境中的可溶型Syndecan-1，可以與膜型Syndecan-1通過HS鏈與活性分子如生長因子等競爭結合，局部形成活性分子儲庫，并參與調節(jié)其活性，從而影響腫瘤微環(huán)境，并促進腫瘤進展。Syndecan-1通過與微環(huán)境中細胞外基質、間充質細胞、生物活性分子相互作用來影響腫瘤生物學行為，它在調節(jié)腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。Syndecan-1還可以通過調節(jié)外泌體的形成，以及影響腫瘤細胞的微環(huán)境來影響腫瘤的進展，當腫瘤是惡性的，其增加外泌體的分泌，并完成蛋白和核酸等在腫瘤細胞和宿主細胞之間的轉運過程[10]。外泌體形成的機制可能與Syndecan-1細胞內結構域、syntenin、ALIX形成有關，并促進內涵體膜內芽胞的形成。研究表明，在淋巴瘤、骨髓瘤和乳腺癌中，類肝素酶表達水平升高可導致其分泌外泌體[11]。鑒于Syndecan-1和類肝素酶在腫瘤發(fā)展中的作用，外泌體也具有調節(jié)腫瘤的微環(huán)境和遠處轉移的潛力。

3.3參與細胞的增殖、轉移和血管形成 Syndecan-1基因沉默后的膠質瘤細胞，其增殖和侵襲能力受到明顯抑制，這可能是由于Syndecan-1的沉默抑制了腫瘤細胞的S期，致使腫瘤細胞周期保持在G0～G1期，從而減少了膠質瘤細胞的增殖。Syndecan-1通過蛋白質與跨膜黏附分子CD44相互作用，調節(jié)腫瘤細胞的增殖。在乳腺中表達Wnt-1原癌基因的轉基因小鼠，即Syndecan-1缺陷(SDC1-/-)小鼠的下一代增殖能力降低[12]。Syndecan-1作為參與Wnt-1的信號通路的共同受體，可通過調節(jié)Wnt-1基因的功能調節(jié)乳腺癌細胞的增殖能力。作為黏附分子，Syndecan-1在維持細胞之間，以及細胞與組織之間的正常黏附中起重要作用。Syndecan-1分子表達的減少或缺失可以減少細胞間、細胞與細胞外基質黏附，加速腫瘤細胞的遷移，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。體外實驗顯示，頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)細胞的Syndecan-1高表達在Ⅰ型膠原中表現(xiàn)出低遷移和侵襲[13]。

Syndecan-1促進成纖維細胞生長因子(FGF2)參與腫瘤血管生成，且FGF2在腫瘤血管生成、增殖和遷移中起關鍵作用。Syndecan-1的細胞外HS鏈也具有刺激腫瘤血管生成的能力，而類肝素酶可通過HS鏈刺激體內黑色素瘤血管的形成[14]。Syndecan-1和基質金屬蛋白酶9(MMP-9)在髓母細胞瘤中協(xié)同促進血管生成，電離輻射誘導的MMP-9表達可促進Syndecan-1的脫落，它與髓母細胞瘤的導管形成密切相關，而Syndecan-1和MMP-9則與細胞表面和細胞外間質作用的增強，以及腫瘤血管生成作用的增強密切相關[15]。

4 Syndecan-1導致腫瘤細胞浸潤和轉移的可能機制

在腫瘤細胞膜的表面，Syndecan-1低表達或缺失可促進細胞外基質的降解，引起細胞間黏附及細胞與細胞外基質黏附功能障礙，導致腫瘤細胞的增殖，其特征在于強烈的侵襲性和轉移性，這可能是促進腫瘤進展的早期遺傳事件。在正常條件下，細胞表面Syndecan-1促進細胞間、細胞與細胞外基質的黏附，阻礙腫瘤細胞向遠處轉移。然而，惡性腫瘤細胞表面的Syndecan-1常導致腫瘤細胞的轉移，因此，惡性細胞可能出現(xiàn)在遠離原發(fā)腫瘤部位的位置。

Syndecan-1的轉移作用主要由基質金屬蛋白酶(MMPs)促進，MMPs作為脫落酶，裂解Syndecan-1的ectodomain，減少細胞黏附，刺激腫瘤細胞遷移。Syndecan-1的表達可以抑制MMP-9的表達，并抑制細胞對Ⅰ型膠原的侵襲[16]。而且，Syndecan-1可以被heparanase降解，而侵襲則與MMPs和heparanase活性有關[17]。對肝星狀細胞的研究表明，原纖維膠原受體2(DRD2)的缺失導致Syndecan-1表達增加和結腸癌轉移[18]。在卵巢癌中，laminin-1衍生合成肽AG73(LQVQLSIR)通過增加整合素β1和Syndecan-1的表達促進腫瘤細胞的轉移，從而激活ERK、MAPK和PI3K/AKT信號[19]。K-ras激活突變的MDA-MB231乳腺癌細胞，乳腺癌患者的Syndecan-1、Syndecan-4、α2β1和1型金屬蛋白酶(MT1-MMP)表達增加，這一特征似乎增強了侵襲性和轉移性的表型[20]。在有關骨髓瘤的研究中，類肝素酶的上調可以通過誘導Syndecan-1的分泌從而調節(jié)腫瘤細胞的生物功能[21]。盡管目前尚不知道分泌機制，但是由類肝素酶誘導的ERK信號通路的激活促進了MMP-9的上調，高表達的MMP-9酶切Syndecan-1的細胞外結構域是一種潛在機制[22]。在多發(fā)性骨髓瘤的研究中，Syndecan-1調節(jié)VEGF-VEGFR信號途徑的活性，并促進內皮細胞的血管形成，其機制可能與miR-15a/16的表達有關[23]。miRNA-10b還可下調Syndecan-1基因在子宮內膜癌中的表達，抑制其侵襲能力，并上調白細胞介素-6和MMPs[24]。上述機制表明，Syndecan-1在腫瘤細胞表面的低表達或缺失降低了細胞之間或細胞與細胞外基質的黏附，并促進腫瘤細胞的侵襲和遠處轉移。

5 Syndecan-1對腫瘤治療的展望

Syndecan-1主要通過其硫酸肝素側鏈結合一系列的細胞外配體，如細胞外基質蛋白、肝素生長因子、酶類等，介導細胞與細胞外基質及細胞間的黏附，調節(jié)活化生長因子受體等，從而發(fā)揮其生物學特性，減少細胞的遷移，維持細胞分化表型，抑制腫瘤生長，表明Syndecan-1可以抑制腫瘤的生長，是一種腫瘤抑制基因。由改變Syndecan-1表達引起的多重致瘤性表型使其成為有吸引力的治療目標。靶向Syndecan-1的脫落，heparanase誘導的Syndecan-1脫落增加了骨髓瘤細胞的生長，heparanase是一個假定的治療方案。SST0001作為一種肝素的化學模擬物，抑制了在骨髓瘤細胞中Syndecan-1的脫落。另一種靶向可溶性Syndecan-1的方法是抑制Syndecan-1的ectodomain的蛋白酶解。乳腺癌細胞系(MDA-MB-231和MCF-7)的研究顯示，雙磷酸鹽、左旋膦酸下調了Syndecan-1表達，從而抑制了腫瘤細胞轉移[25]。靶向可溶性Syndecan-1，在人鱗癌(OSCC)細胞、腺樣囊性癌(CAC2、惡性腺瘤)細胞、肌上皮(M1，良性涎腺腫瘤)細胞[26]、AG73肽(來源于lamaninα1鏈)中增加了MMPs的表達，還可能通過誘導Syndecan-1和β1整合蛋白的共同定位，從而促進了腫瘤細胞的遷移、侵襲。因此，阻斷β1整合素和Syndecan-1的聯(lián)合定位已成為腫瘤治療的良好策略。針對下游信號，Syndecan-1介導的下游信號分子可能是破壞Syndecan-1致癌作用的良好治療選擇。目前，已經(jīng)在多種腫瘤，如黑色素瘤、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌中開發(fā)了靶向Syndecan-1的藥物。因此，它在腫瘤的診斷、治療和預后評估中具有很大的應用價值，它將對各種腫瘤的預測、診斷、治療和預后產(chǎn)生重大影響。