維生素D在臨床醫(yī)學治療領域的研究進展

蔡雅詩，陳 霖，竇姍姍，鄧淼珠，歷婉婷，李 妍

(吉林醫(yī)藥學院基礎醫(yī)學院，吉林 吉林 132013)

維生素D為脂溶性的固醇類物質(zhì)，通過結(jié)合位于靶細胞上的受體發(fā)揮作用,包括維生素D2(麥角鈣化醇)和維生素D3(膽鈣化醇)。前者是維生素D在人體主要的循環(huán)形式，后者是維生素D的主要活性形式。研究表明，維生素D的缺乏或不足，可導致多種疾病的發(fā)生和發(fā)展[1]。

1 維生素D與免疫性疾病

大多數(shù)免疫細胞中均有維生素D受體，這表明維生素D在免疫反應中存在著重要的作用。T細胞、B細胞能夠產(chǎn)生羥化酶，以旁分泌的方式將維生素D轉(zhuǎn)化為1,25-二羥維生素D3。有文獻表明，1,25-二羥維生素D3可通過激活受體和誘導抗激肽來增強吞噬細胞對細菌感染的趨化和吞噬作用，同時限制Th1和Th17細胞的發(fā)育[2]。維生素D的效應是促進T細胞從Th1和Th17細胞向Th2細胞表型的極化移位，以及促進調(diào)節(jié)性T細胞的發(fā)育。除此之外，維生素D還具有調(diào)節(jié)B細胞的作用，1,25-二羥維生素D3可抑制B細胞的分化、增殖和免疫球蛋白的產(chǎn)生[3]。研究顯示，維生素D與免疫性疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、支氣管哮喘的發(fā)生發(fā)展存在一定的相關性[4]。

1.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，遺傳、內(nèi)分泌、感染、免疫異常和一些環(huán)境因素都與本病的發(fā)病有關。此病存在諸多病理機制，包括細胞的異常凋亡和凋亡細胞的清除缺陷等,如T細胞減少，B細胞過度增殖，大量自身抗體生成，并與體內(nèi)相應的自身抗原結(jié)合形成相應的免疫復合物，從而導致機體的多系統(tǒng)損害。國外一項研究表明，與高維生素D水平患者相比，維生素D缺乏的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清中干擾素-α(interferon-α,IFN-α)活化程度更高[5]。有文獻顯示，1,25-二羥維生素D3可通過系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的外周血單核細胞來抑制抗體IgG的產(chǎn)生，并可抑制患者體內(nèi)樹突狀細胞的成熟及IFN-α基因的表達[6]。維生素D水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡存在一定關系，維生素D的缺乏可能加快該病的發(fā)生。石慧等研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)血清維生素D含量明顯偏低，且維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用可能有助于降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡免疫畸形的出現(xiàn)[7]。

1.2 支氣管哮喘

支氣管哮喘是由IgE介導的變態(tài)反應性疾病，它可使機體Th1/Th2亞群比例失衡，表現(xiàn)為Th1細胞亞群功能相對低下(IL-2、IL-12等免疫因子水平降低)，Th2細胞亞群功能相對亢進(IL-4、IL-8等免疫因子水平相對升高)，而Th2功能亢進時IgE產(chǎn)生增加[8]。已有文獻證實，維生素D具有調(diào)控Th1/Th2亞群細胞功能的作用[9]。張嫻等對40例哮喘患兒在常規(guī)治療的基礎上給予75 mg維生素D肌肉注射治療，2個月后檢測發(fā)現(xiàn)，與治療前患兒血清相比1,25-二羥維生素D3含量增加，IL-2、IL-12濃度升高，IL-4、IL-8濃度降低[10]。提示維生素D具有改善支氣管哮喘的作用。維生素D治療支氣管哮喘的機制可能為：當機體受到維生素D代謝的酶的作用后，可使氣道上皮細胞誘導先天性免疫系統(tǒng)的細胞產(chǎn)生抗菌肽或CD14，且活化了1,25-二羥維生素D3。1,25-二羥維生素D3與受體結(jié)合后，由于1,25-二羥維生素D3具有強大的抗炎作用，特別是在T細胞剛剛產(chǎn)生極化時，故維生素D可顯著調(diào)節(jié)CD+T細胞的遷移，從而減少支氣管哮喘的發(fā)作[11]。

2 維生素D與2型糖尿病

Smotkin-Tangorra表明，血清中維生素D含量與胰島素抵抗程度、糖尿病發(fā)展進程呈負相關[12]。由于25-羥維生素D3是維生素D的循環(huán)形式，半衰期長達2～3周，在血液中相對穩(wěn)定，因此成為臨床上評估體內(nèi)維生素D水平的主要指標[13]。王敏等通過研究血清25-羥維生素D3水平與血糖控制效果在2型糖尿病中的關系發(fā)現(xiàn)，血糖控制較差組的患者體內(nèi)25-羥維生素D3水平顯著低于血糖控制良好組和正常對照組，血清25-羥維生素D3水平與2型糖尿病發(fā)展有關，且適當補充維生素D可作為治療2型糖尿病的輔助方法之一[14]。有研究顯示，維生素D防治2型糖尿病的機制可能有以下幾個方面：①維生素D通過活化成1,25-二羥維生素D3與胰島β細胞上的維生素D受體結(jié)合，發(fā)揮使特定基因激活的基因組效應，增加胰島素原mRNA表達；②維生素D可激活過氧化物酶體增殖物激活受體-δ，促進脂肪酸代謝，提高骨骼肌和脂肪細胞的胰島素敏感性；③2型糖尿病可能是一種由細胞因子介導的免疫性疾病，炎癥因子可能通過誘導胰島β細胞凋亡和增加胰島素抵抗，而激活的T淋巴細胞和巨噬細胞表面存在維生素D受體，提示維生素D有免疫調(diào)節(jié)作用[15]。

3 維生素D與腎性骨病

腎性骨病是由慢性腎功能衰竭導致的骨代謝病，表現(xiàn)為鈣磷代謝障礙，酸堿平衡失調(diào)，骨骼畸形并可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進[16]。目前臨床治療主要為緩解癥狀，防治骨畸形及骨折、高血磷及維生素D缺乏，緩解甲狀旁腺功能亢進，預防軟組織轉(zhuǎn)移性鈣化，加強骨質(zhì)礦化[17]。腎性骨病患者口服維生素D3是該病最重要的一個治療措施。王小芳等研究發(fā)現(xiàn)，腎性骨病早期進行骨化三醇治療可有效緩解患者的骨病癥狀，且不良反應少，使用方便，值得臨床推廣[18]。但嚴重的高鈣也會影響治療進程，因此維生素D3的服用劑量和時間也需要嚴格的把控。

4 維生素D與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進主要是由慢性腎病引起1,25-二羥維生素D3缺乏所導致的疾病。目前國內(nèi)多采用小劑量維持補充骨化三醇的治療方法。雖然該法能夠部分改善患者的臨床癥狀，但對高血磷、低血鈣的情況無明顯改善，使部分患者最終不得不通過手術切除甲狀旁腺。大劑量骨化三醇沖擊治療可促進甲狀旁腺對1,25-二羥維生素D3的攝取，從而有效抑制甲狀旁腺細胞的增生，改善繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的高磷血癥、低鈣血癥，并使血全段甲狀旁腺激素水平降低，明顯改善臨床癥狀[19]。骨化三醇抑制甲狀旁腺素分泌有兩條途徑：①骨化三醇可以作用于腸道和骨組織，促進鈣離子吸收，通過提高血鈣水平抑制甲狀旁腺素的分泌；②骨化三醇直接作用于甲狀旁腺等靶細胞，通過和胞漿內(nèi)的受體結(jié)合而抑制甲狀旁腺素的分泌[20]。許輝等研究發(fā)現(xiàn)，骨化三醇沖擊治療能改善和維持血液透析患者的礦物質(zhì)及骨代謝紊亂所引起的臨床癥狀，且能顯著降低甲狀旁腺正?；颊叩膲A性磷酸酶和血全段甲狀旁腺素[21]。然而，骨化三醇并不能有效降低血磷，繼發(fā)性甲狀旁腺患者若同時伴有高磷血癥需先服用降血磷藥物，待其趨于正常之后再停藥接受骨化三醇的沖擊治療。

5 維生素D與多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征是育齡女性常見的代謝性異常合并生殖障礙的內(nèi)分泌疾病[22]。茹比娜通過臨床實驗發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征患者血清25-羥維生素D3水平降低與胰島素抵抗增加及胰島β細胞功能降低有關[23]。王莉等通過研究表明，維生素D輔治多囊卵巢綜合征可有效改善胰島素抵抗[24]。維生素D防治多囊卵巢綜合征的機制可能為：①增強胰島素的合成和分泌，提高胰島素受體的應答；②調(diào)節(jié)胰島素敏感性，提高鈣濃度，增加局部組織1,25-二羥維生素D3的生成，從而反饋調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄[25]。此外，柳勝賢等對多囊卵巢綜合征患者給予維生素D口服干預治療，結(jié)果表明其對卵子質(zhì)量改善效果不大，但能夠明顯降低早期流產(chǎn)率及胎兒早產(chǎn)率，改善妊娠不良結(jié)局，在多囊卵巢綜合征患者，尤其是有生育需求的患者的臨床治療中具有重要意義[26]。

臨床用于治療多囊卵巢綜合征的主要方法有促排卵藥物治療，輔助生育治療，多毛癥治療，手術治療及中醫(yī)治療。其治療目的主要在于誘發(fā)排卵，降低雄激素水平以及改善胰島素抵抗等[27]。維生素D能改善多囊卵巢綜合征，但臨床上對于維生素D的補充劑量尚無統(tǒng)一的界定[28]。

6 維生素D與腫瘤

近年來，關于維生素D防治腫瘤的作用也備受關注[29]。韋小榮等表示血清25-羥維生素D3水平降低與腫瘤存在密切的關系，其結(jié)果對研究腫瘤的發(fā)生機制以及新的診治方式有著不可忽視的潛在價值[30]。文獻顯示維生素D及其衍生物對于肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等有防治作用[31]。研究表明，維生素D可通過抑制腫瘤細胞增殖，誘導細胞分化，促進細胞凋亡，抑制腫瘤侵襲性及減少轉(zhuǎn)移等方式來發(fā)揮抗腫瘤作用[32]。維生素D在抗腫瘤治療中的應用包括：①與抗腫瘤藥物的聯(lián)合應用；②維生素D類似物、激素等聯(lián)合應用；③與環(huán)氧化酶-2抑制劑聯(lián)合應用[33]。

維生素D及其衍生物目前已廣泛用于疾病的預防和治療。盡管維生素D對于防治2型糖尿病、多囊卵巢綜合征和腫瘤均有一定療效，但使用劑量尚不確定。隨著研究不斷的深入，期待更多維生素D試劑和適應證被開發(fā)和應用于臨床。