炎癥性腸病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防綜述

沈 蕾，葉 梅，孔 浩，金昕曄，裴 育4解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 消化內(nèi)科，北京 0085；武漢大學(xué)中南醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖北武漢 4007；

3解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院 內(nèi)分泌科，海南三亞 572013；4解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌科，北京100853

在中國(guó)，炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)的患者數(shù)量龐大。據(jù)2014年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心統(tǒng)計(jì)，中國(guó)2005 - 2014年IBD總病例約35萬(wàn)，至2025年，預(yù)計(jì)患者總數(shù)將達(dá)到150萬(wàn)例[1]。有學(xué)者通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，尤其是脊柱骨折[2]。歐洲波蘭地區(qū)的一份大樣本調(diào)查顯示，克羅恩患者中，胸椎、股骨頸檢測(cè)骨質(zhì)疏松癥患病率分別為11.7%、5.8%，骨量減少患病率分別為36.9%、35.9%；炎癥性腸病患者胸椎、股骨頸檢測(cè)骨質(zhì)疏松癥患病率分別為3.8%、2.9%，骨量減少患病率分別為29.5%、25.7%[3]。臨床中IBD患者骨代謝異常并不少見(jiàn)。臨床醫(yī)生很有必要對(duì)有危險(xiǎn)因素的炎癥性腸病患者篩查骨質(zhì)疏松癥或骨量減少，以便及早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)，病情嚴(yán)重者可介紹至內(nèi)分泌專(zhuān)科治療。對(duì)尚未發(fā)生并發(fā)癥的患者，也可以指導(dǎo)其預(yù)防。本文就炎癥性腸病骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防進(jìn)行綜述。

1 炎癥性腸病致骨折的高危人群

1.1 糖皮質(zhì)激素使用者 糖皮質(zhì)激素的使用可顯著增加炎癥性腸病患者脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)[4]。糖皮質(zhì)激素是慢性炎癥性腸病的主要治療用藥，同時(shí)糖皮質(zhì)激素對(duì)骨代謝也有重要影響。已有研究證實(shí)糖皮質(zhì)激素有阻礙骨形成的作用，其機(jī)制包括誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡，使鈣離子在腸道內(nèi)吸收減少，尿鈣排泄增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在停止糖皮質(zhì)激素治療后，骨折的風(fēng)險(xiǎn)又重新降低至普通人群水平[5]。由于炎癥性腸病患者在疾病活動(dòng)期通常需要使用糖皮質(zhì)激素，因此對(duì)骨量的影響既存在糖皮質(zhì)激素作用，又存在炎癥性腸病本身的協(xié)同作用。強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、甲基強(qiáng)的松龍是炎癥性腸病治療中常用的糖皮質(zhì)激素，也是導(dǎo)致炎癥性腸病易并發(fā)骨質(zhì)疏松或骨量減少的重要因素。因此，替換對(duì)骨代謝不良反應(yīng)更小的藥物成為治療IBD時(shí)需要考慮的問(wèn)題之一。

1.2 炎癥活動(dòng)期 越來(lái)越多的證據(jù)表明，克羅恩病及潰瘍性結(jié)腸炎患者的全身炎癥與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)。在炎癥性腸病患者體內(nèi)，許多誘導(dǎo)破骨細(xì)胞活化的促炎因子水平顯著升高，如腫瘤壞死因子 -α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介 素 -1α(interleukin 1α，IL-1α)、IL-1β、IL-6、IL-11、IL-17，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α、表皮生長(zhǎng)因子、前列腺素E2[6-7]。在單核細(xì)胞內(nèi)，核轉(zhuǎn)錄因子κB調(diào)控轉(zhuǎn)錄IL-1、IL-8以及其他促炎因子[8]。已有研究證據(jù)表明IL-6是骨質(zhì)疏松癥的重要致病因子，同時(shí)IL-6升高還可導(dǎo)致類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高[9]。IL-6和IL-1受體拮抗劑遺傳變異與炎癥性腸病和骨量丟失相關(guān)[10]。

近年來(lái)新的TNF家族通路被發(fā)現(xiàn)，RANKRANKL-OPG通路，RANKL是RANK的配體，當(dāng)二者結(jié)合時(shí)可促進(jìn)破骨細(xì)胞分化成熟，骨分解加快，而OPG可以抑制破骨細(xì)胞的生成，由此在成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞間達(dá)到一個(gè)微妙的平衡。最近的研究發(fā)現(xiàn)，RANKL/OPG比例的改變可能是炎癥性腸病患者骨量丟失的重要原因[11]。血漿中OPG、RANKL的濃度與炎癥性腸病患者骨密度密切相關(guān)。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，克羅恩病組患者血清OPG濃度較對(duì)照組升高2.4倍，而潰瘍性結(jié)腸炎組患者較對(duì)照組升高1.9倍[12]。研究者考慮血清OPG升高的原因可能是拮抗RANKL和TNF-α產(chǎn)生破骨細(xì)胞作用，以求維持骨代謝穩(wěn)態(tài)。因此，炎癥性腸病患者體內(nèi)持續(xù)的炎性因子導(dǎo)致了RANKL/OPG比例的改變。

英夫利昔單抗通過(guò)拮抗作用，抑制TNF-α的活性，由于這一特性，其同時(shí)對(duì)骨代謝也產(chǎn)生了影響。有研究發(fā)現(xiàn)使用英夫利昔單抗治療炎癥腸病，可使患者骨密度提高，骨鈣素升高，而預(yù)示骨溶解的生化指標(biāo)下降[13]。因此，使用英夫利昔單抗的IBD患者也是易并發(fā)骨折的高危人群。

1.3 營(yíng)養(yǎng)不良者 炎癥性腸病所致的營(yíng)養(yǎng)不良也是患者骨密度降低的重要原因。鈣離子是骨骼正常生長(zhǎng)和發(fā)育必不可少的營(yíng)養(yǎng)元素?？肆_恩病患者鈣攝入量減少以及腸道吸收功能障礙均可導(dǎo)致體內(nèi)鈣離子不足[14]。研究發(fā)現(xiàn)了克羅恩病患者和潰瘍性結(jié)腸炎患者相對(duì)更容易出現(xiàn)維生素D缺乏[15]?？肆_恩病患者與正常對(duì)照組相比，維生素D水平更低，而骨代謝標(biāo)記物的水平更高[16]。研究提示炎癥性腸病患者維生素D水平偏低的因素包括回腸病變導(dǎo)致的維生素D腸吸收減少、肝腸循環(huán)障礙、飲食攝入減少和戶外陽(yáng)光照射偏少[17]。

維生素K缺乏也是炎癥性腸病患者并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的重要因素?？肆_恩病患者處于緩解期時(shí)，未使用激素或使用極低劑量激素時(shí)，生化指標(biāo)顯示患者血清中維生素K水平偏低，羧化不全骨鈣素水平偏高，這預(yù)示患者髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)增高[18-19]。為何炎癥性腸病患者血清中維生素K水平會(huì)下降，其機(jī)制尚不清楚。學(xué)者推測(cè)可能與回腸病變導(dǎo)致的脂溶性維生素吸收障礙有關(guān)。也有學(xué)者認(rèn)為可能與炎癥性腸病患者腸道內(nèi)菌群改變有關(guān)，其菌群種類(lèi)改變?yōu)檩^少產(chǎn)生維生素K的類(lèi)型；也有可能是由于抗生素的長(zhǎng)期應(yīng)用，導(dǎo)致腸道內(nèi)生產(chǎn)維生素K的菌群數(shù)量減少[15,20]。

2 炎癥性腸病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)篩查

目前臨床踐行的指南為2003年美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)所制訂，當(dāng)有以下情況時(shí)炎癥性腸病患者需進(jìn)行骨密度測(cè)定：1)既往有骨折史；2)糖皮質(zhì)激素使用療程超過(guò)3個(gè)月；3)反復(fù)多次使用糖皮質(zhì)激素的用藥史[21-22]。此外，當(dāng)炎癥性腸病患者為絕經(jīng)期的女性，或年齡超過(guò)50歲的男性時(shí)，也要進(jìn)行骨密度測(cè)定。當(dāng)骨密度測(cè)定分?jǐn)?shù)(T-scores)為-1.0 ～-2.5時(shí)，須隨訪測(cè)定2年；當(dāng)T-scores≤-2.5時(shí)，即達(dá)到骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，可即刻開(kāi)始抗骨質(zhì)疏松治療。然而這一指南與普通人群的篩查指南并無(wú)差異，并未針對(duì)炎癥性腸病患者的病程、嚴(yán)重程度、病變范圍來(lái)進(jìn)行劃分，也沒(méi)有針對(duì)炎癥性腸病患者中低體質(zhì)量指數(shù)人群及炎癥活動(dòng)人群提出具體建議。究其原因，此指南制訂較早，而且其初衷是為了指導(dǎo)抗骨質(zhì)疏松用藥，因此最新的研究成果及新發(fā)現(xiàn)的骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素并未被更新進(jìn)指南。最近的研究表明，除了低體質(zhì)量指數(shù)、糖皮質(zhì)激素、吸煙等因素外，男性IBD患者更易罹患骨質(zhì)疏松[23-25]，因此性別也是需要進(jìn)一步考慮的因素。

盡管骨密度是評(píng)估骨質(zhì)疏松癥的重要指標(biāo)，但骨密度不是決定骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的唯一因素。事實(shí)上，2/3的髖骨骨折、脊柱骨折、手臂骨折患者在骨密度測(cè)定上并未達(dá)到骨質(zhì)疏松癥的標(biāo)準(zhǔn)[26]。年齡、性別、吸煙史、骨折史、髖骨骨折家族史、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎都是預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來(lái)，WHO骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)(Fracture Risk Assessment tool，F(xiàn)RAX)被用于評(píng)估骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折風(fēng)險(xiǎn)[27]?？梢灶A(yù)測(cè)未來(lái)10年發(fā)生髖骨骨折概率及未來(lái)10年骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折(脊柱、前臂、髖部或肩膀骨折)發(fā)生概率。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，經(jīng)FRAX測(cè)定判定為骨折低風(fēng)險(xiǎn)的42名炎癥性腸病患者，僅10%股骨頸骨密度測(cè)定T-score≤-2.5，基于臨床表現(xiàn)和骨密度測(cè)定結(jié)果綜合判定的骨折風(fēng)險(xiǎn)均不超過(guò)20%[28]。由此可見(jiàn)，當(dāng)炎癥性腸病患者評(píng)估為骨折風(fēng)險(xiǎn)低時(shí)，并不需要進(jìn)行骨密度測(cè)定。

3 炎癥性腸病患者骨折的預(yù)防

炎癥性腸病患者應(yīng)盡量避免可導(dǎo)致骨折和骨量流失的危險(xiǎn)因素。如避免醉酒，以免意外跌倒導(dǎo)致骨折，建議戒煙，并規(guī)律做負(fù)重運(yùn)動(dòng)以減少骨量丟失。

炎癥性腸病患者，尤其是克羅恩病患者，對(duì)鈣離子和維生素D的攝取吸收減少[29]，克羅恩病人群中維生素D缺乏(＜75 nmol/L)的發(fā)生率超過(guò)70%[30]。炎癥性腸病伴有骨密度下降的患者，進(jìn)行鈣劑和維生素D的補(bǔ)充后獲益明顯，骨密度明顯上升[31]，而對(duì)于正在使用激素治療的患者療效欠佳[32]。因此，建議炎癥性腸病的患者每天補(bǔ)充鈣劑1 000 ～ 1 200 mg，維生素 D 600 ～ 800 IU。有回腸病變或回腸切除的患者對(duì)脂肪的吸收功能減弱，致上述劑量補(bǔ)充后維生素D仍不達(dá)標(biāo)，建議對(duì)此類(lèi)患者加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，必要時(shí)加大維生素D的補(bǔ)充劑量[33]。

對(duì)于已經(jīng)確診骨質(zhì)疏松癥(T-score＜-2.5)以及有骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折病史的患者，應(yīng)即刻開(kāi)始抗骨質(zhì)疏松治療。唑來(lái)膦酸鹽經(jīng)多個(gè)試驗(yàn)均證實(shí)其療效好、安全性高，是治療炎癥性腸病相關(guān)骨量減少最有前景的藥物[34]。利塞膦酸鹽適用于絕經(jīng)期女性炎癥性腸病患者，可以減少2/3的脊柱骨折率[35-36]。有研究證明，在使用糖皮質(zhì)激素前使用雙膦酸鹽，可顯著降低骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)，在炎癥性腸病患者中也是如此；盡管如此，僅建議預(yù)計(jì)連續(xù)使用糖皮質(zhì)激素3個(gè)月及以上的患者采取這種雙膦酸鹽預(yù)防性用藥。選擇性雌激素受體拮抗劑、雷尼酸鍶、RANKL抑制劑和同化激素類(lèi)藥，均是有效的抗骨質(zhì)疏松治療藥物[37]。

4 結(jié)語(yǔ)

炎癥性腸病的治療并非易事，而并發(fā)骨質(zhì)疏松癥乃至骨折將會(huì)進(jìn)一步降低患者生活質(zhì)量。越來(lái)越多的研究顯示骨質(zhì)疏松癥、骨折與炎癥性腸病之間存在密切的聯(lián)系，未來(lái)仍需更多的相關(guān)研究來(lái)補(bǔ)充完善。對(duì)于一線醫(yī)生而言，認(rèn)識(shí)到炎癥性腸病骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素，將有助于為患者提供更合適的預(yù)防和治療方案。