先天性肝內(nèi)膽管擴張癥的診治進展

代文全，劉南秋 綜述，龔建平△ 審校

1.重慶市彭水苗族土家族自治縣漢葭街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心，重慶 490600；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶 400010

先天性肝內(nèi)膽管擴張癥(Caroli病)是一種少見的先天性膽道疾病，其特征是非梗阻性肝內(nèi)膽管囊性擴張。Caroli病的發(fā)病機制尚不清楚，目前主要認為其與PKHD1基因突變有關。Caroli病臨床表現(xiàn)并不典型，主要通過影像學檢查幫助診斷。本文就Caroli病相關研究進展及治療作一概述。

Caroli病根據(jù)組織結構主要分為兩種類型，Ⅰ型為單純性肝內(nèi)膽管擴張，Ⅱ型除肝內(nèi)膽管擴張外，常伴有門脈高壓、先天性肝纖維化和(或)腎臟囊性病變，又稱Caroli綜合征。目前對于Caroli病的治療主要考慮手術切除病灶，輔助以藥物、介入等其他治療方式，肝移植仍為Caroli病患者終末期的治療首選。隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展，腹腔鏡手術也逐漸被用于Caroli病患者的治療，成為新的手術方式。

1 流行病學

Caroli病較為罕見，發(fā)病率約為1/1 000 000，其中Ⅰ型Caroli病相對于Ⅱ型Caroli病更為少見[1]。Caroli病的發(fā)病可能出現(xiàn)在任何年齡，男女發(fā)病率無明顯差異；通常情況下，首次癥狀發(fā)作通常始于青春期和成年早期，且有研究發(fā)現(xiàn)在40歲之前出現(xiàn)癥狀的患者更有可能患Ⅱ型Caroli病[2]。

2 發(fā)病機制

關于Caroli病的病因仍不清楚。有研究者認為，Caroli病是一種與PKHD1基因突變有關的常染色體隱性遺傳病，該基因影響纖維囊蛋白，而該蛋白在腎小管細胞、肝膽管細胞等多器官系統(tǒng)中表達。PKHD1基因的突變導致纖維囊蛋白異常，從而引起腎臟和肝臟的纖維囊性改變，故Caroli病常伴有常染色體隱性多囊腎病(ARPKD)，但Caroli病伴常染色體顯性遺傳的多囊腎病案例也有報道[3]。另外有研究通過對患有腎消耗病伴Caroli病的患者進行外顯子測序，發(fā)現(xiàn)在韓國人群中Caroli病是與WDR19突變相關的一種主要的腎外表型[4]。而最近MAVLIKEEV等[5]報道了1例PKHD1基因復合雜合子突變引起的Ⅱ型Caroli病，通過對患者病理形態(tài)學的研究，考慮其形態(tài)變化可能與膽管細胞HLA-DR的表達有關。

3 臨床表現(xiàn)

Caroli病臨床表現(xiàn)包括黃疸、右上腹痛、發(fā)熱、食欲減退、體質量減輕等，主要體征為肝臟腫大或腹部包塊，其中Ⅰ型Caroli病因肝內(nèi)膽管結石或細菌性膽管炎等并發(fā)癥而主要表現(xiàn)為復發(fā)性膽管炎，而Ⅱ型Caroli病因常伴隨先天性肝纖維化，故多表現(xiàn)為門脈高壓、肝硬化、脾大、食管靜脈曲張和腹水等。少數(shù)患者由于慢性炎癥和導管上皮長期暴露于高水平膽汁酸而可能發(fā)展為膽管癌，惡性轉化率為7.0%～14.0%。研究發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)膽管基底膜基層蛋白在Caroli病或先天性肝纖維化患者中表達減少，且在原位癌時基層蛋白也同樣減少，故推測在Caroli病或先天性肝纖維化患者中，原位癌的形成使得基底層更易被侵入，從而導致肝內(nèi)膽管癌的早期發(fā)展[6]。但Caroli病臨床表現(xiàn)常不典型，部分患者可能只表現(xiàn)為慢性輕度腹痛，甚至可能出現(xiàn)與消化系統(tǒng)無關的其他癥狀，如咳嗽[7]等，少數(shù)患者可能終生無癥狀，或可能在年紀較大時在影像學檢查中被偶然發(fā)現(xiàn)。

4 檢查、診斷及分型

4.1檢查 (1)病理活檢：Caroli病在組織學上以匯管區(qū)纖維化、膽管增生擴張為主要特點，表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管囊性擴張，并與膽管樹相通，囊內(nèi)可見由纖維組織及血管構成的條索[8]。(2)實驗室檢查：在早期無癥狀階段，肝功能等檢查可無明顯異常，隨著之后膽管炎的反復發(fā)生，可能出現(xiàn)轉氨酶和膽紅素異常，伴中性粒細胞為主的白細胞升高。(3)影像學檢查：超聲表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管局限性或節(jié)段性的無回聲區(qū)，有時伴因膽石癥引起的肝外膽管擴張。同時可以通過超聲對腎臟進行評估，確定是否合并多囊腎。雖然Ⅱ型Caroli病與其他器官囊性改變的關系尚未確定，但肝內(nèi)膽管擴張的患者即使沒有肝膽方面的癥狀，也應當考慮Caroli病的可能性，尤其是當發(fā)現(xiàn)其他器官有囊性改變時[9]。Caroli病在CT或MRI上可見肝內(nèi)導管囊狀或梭形擴張，膽總管正常及“中央點征”，即肝內(nèi)膽管擴張內(nèi)強對比增強的小病灶，實為門靜脈分支突出于擴張膽管的腔內(nèi)，被認為在診斷Caroli病方面具有高度特異性[10]。另外，磁共振胰膽管成像(MRCP)可以清晰顯示整個膽管系統(tǒng)情況，可見病變囊腔與膽道相通，與一些肝內(nèi)囊性病變區(qū)別，也是Caroli病主要診斷方法之一[11]。(4)基因檢測：目前，對于Caroli病患者的基因檢測并未常規(guī)開展，但部分Caroli病患者的臨床表現(xiàn)及影像學表現(xiàn)與原發(fā)性硬化性膽管炎相似[12]，不易鑒別，有研究者在此類Caroli病患者的基因檢測中發(fā)現(xiàn)兩個致病的PKHD1基因的雜合子變異(c.370C>T和4870C>T)，且這兩種變異體在ClinVar數(shù)據(jù)庫中已經(jīng)確定為致病性，故建議對Caroli病患者進行基因檢測以有助于病情的明確診斷[13]。

4.2診斷 Caroli病的診斷除了結合常見的臨床表現(xiàn)外，主要依賴影像學檢查，影像學檢查發(fā)現(xiàn)其有先天性肝內(nèi)膽道系統(tǒng)的異常擴張，且排除腫瘤、膽結石等后天因素引起的肝內(nèi)膽管擴張，可考慮診斷為Caroli病。

4.3分型 根據(jù)Todani分型，Caroli病屬于Todani V型，即單純性肝內(nèi)膽管擴張癥，而Todani分型并未對Caroli病做進一步的細化分類。根據(jù)董氏分型，Caroli病可分為A、B兩型，A型為周圍肝管型肝內(nèi)膽管擴張，其中A1型指病變局限于部分肝葉，A2型指病變彌漫于全肝；B型為中央肝管型肝內(nèi)膽管擴張，其中B1型為單側肝葉中央肝管擴張，B2型為病變累及雙側肝葉主肝管及左右肝管匯合處。

5 治 療

Caroli病的治療方式取決于臨床表現(xiàn)和膽道異常的程度。無癥狀或癥狀輕微的患者可考慮保守治療。經(jīng)保守治療效果不佳或癥狀較重患者，應及時考慮手術切除病灶。

5.1保守治療 對無癥狀Caroli病患者是否采取手術治療及手術治療的時間尚未有定論。對于癥狀較輕患者，予以廣譜抗菌藥物、利膽和保肝藥物，可適當延緩病程，但有時效果可能不佳，導致膽管炎的反復發(fā)生，需進一步考慮手術治療。

5.2肝切除術 通常對于局限性Caroli病(局限于單葉)，無復發(fā)性膽管炎、肝纖維化或肝硬化的情況下，推薦肝切除術作為最佳選擇[14]；而對于雙側Caroli病病變，且不伴有肝實質病變的患者，建議行肝空腸吻合術。根據(jù)分型，對于局限性的A1和B1型Caroli病，一般推薦受累肝段或肝葉切除；B2型累及雙側及左右肝管匯合處者，根據(jù)累及肝段等級不同，可行膽囊切除+肝外膽管及病變肝段切除(或病變肝外膽管節(jié)段切除)+膽腸吻合術。為避免手術切除不完全，殘余病灶致反復膽管炎而發(fā)展為肝膿腫，以致需再次手術治療，建議即使在良性病變中，術中可使用超聲確定所有病變的切除線，達到完全切除病灶的目的[15]。一項前瞻性研究評估了25例接受肝切除的單純局限性Caroli病患者的術后預后及長期隨訪狀況，發(fā)現(xiàn)單小葉性Caroli病手術治療有效，近期療效好，并發(fā)癥少，中位長期隨訪18個月，96%的患者預后良好，而Caroli病患者行半肝切除或左外側葉切除,術后并發(fā)癥包括膽漏、胸腔積液、尿道感染，術后總體并發(fā)癥發(fā)生率為37%[16]。

5.3肝移植 對于彌漫性病變，涉及兩葉，合并肝纖維化或門脈高壓者，即A2型，應當考慮肝移植[17]。MABRUT等[18]統(tǒng)計了111例行解剖型肝切除術和28例肝移植術患者，兩者術后病死率分別為0.0%和10.7%，術后3級及以上并發(fā)癥的發(fā)生率分別為15.3%和39.3%，5年生存率分別為88.5%和88.7%，表明肝切除術和肝移植術治療取得了良好的遠期療效和生存率。有研究報道，活體肝移植術后膽道狹窄發(fā)生率雖然高達27%，但可以通過介入治療成功解決膽道狹窄問題[19]。此外，門脈性肺動脈高壓(POPH)是晚期等待肝移植術患者中一種常見并發(fā)癥，重度門脈性肺動脈高壓(平均肺動脈壓>50 mm Hg)通常被認為是肝移植術的禁忌證，因此肝移植術前對Ⅱ型Caroli病患者進行肺動脈壓評估是必要的，若患者評估為中度至重度肺動脈高壓，則應在手術前進行前列環(huán)素、西地那非等藥物治療。研究發(fā)現(xiàn)，術前聯(lián)合前列環(huán)素等藥物治療可降低肺動脈高壓，有助于降低肝移植術圍術期病死率，提高肝移植術安全性[20]。另外早期評估常染色體顯性多囊腎病患者是否合并Caroli病，有利于評估是否可行肝腎聯(lián)合移植[21]。

5.4腹腔鏡手術 隨著腹腔鏡技術的普及，腹腔鏡微創(chuàng)治療Caroli病也逐漸受到重視。因Caroli病具有高度惡性轉化潛能，建議考慮腹腔鏡肝段切除這類低風險手術。尤其是在局限性Caroli病患者中，當病變局限在左半肝或左外段時，可以嘗試腹腔鏡手術。ABAYIE等[22]在對1例70歲老年患者體檢時偶然發(fā)現(xiàn)其患有Caroli病，并經(jīng)影像學證實了該診斷，雖患者在隨訪期間無癥狀及相關體征，但考慮到Caroli病可導致膽管細胞癌的風險增加，遂行腹腔鏡下肝段切除(Ⅱ、Ⅲ段)。另外在腹腔鏡手術中，若部分病變鄰近肝內(nèi)血管，因術中安全問題不得不保留部分囊壁，但殘存部分仍有惡變可能[23]，因此術后長期的隨訪是有必要的。德國研究者在行腹腔鏡左半肝切除時，在阻斷左肝動脈及左肝門靜脈后，術中靜脈注射吲哚氰綠(ICG)，在可見光和近外紅光濾光系統(tǒng)下觀察肝臟，使血流正常部分的肝臟呈現(xiàn)熒光，切除ICG未灌注部分肝臟，提高了腹腔鏡手術切除的精準性[24-25]。此外，已有實驗表明腹腔鏡治療膽管擴張癥(不包含Caroli病)與開腹手術相比，患者術后并發(fā)癥發(fā)生率、5年生存率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而腹腔鏡治療后的整體住院時間短于開腹手術，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[26]，而腹腔鏡手術也逐漸作為局限性Caroli病患者的手術治療方式，但其手術療效和術后并發(fā)癥發(fā)生率是否優(yōu)于傳統(tǒng)開腹仍未有明確的研究證實。

5.5其他 內(nèi)鏡下治療食管靜脈曲張破裂出血已被廣泛應用于臨床，但在Caroli病患者中的應用相對較少；目前已有研究者將內(nèi)鏡下靜脈曲張結扎、內(nèi)鏡下硬化劑注射聯(lián)合組織黏合劑等方法用于治療因Caroli病引起的門脈高壓所致的食管靜脈曲張性出血[27]，取得了較好的效果，可有效地治療正在等待肝移植術的Caroli病患者。對于Caroli病伴有肝內(nèi)膽管和膽總管結石的患者，經(jīng)內(nèi)科保守治療無效后，內(nèi)窺鏡逆行性膽管胰管造影術可作為一種相對安全可靠的選擇方法[28]，但其不能預防反復膽管炎的發(fā)生[29]。

6 小 結

綜上所述，Caroli病患者的發(fā)病機制尚未完全闡明，Caroli病患者的臨床表現(xiàn)不明顯且缺乏特異性。隨著影像學技術的發(fā)展，Caroli病的診斷也相對準確，影像學檢查為其主要診斷方法。肝切除或肝移植是Caroli病手術治療的主要方式，術后可獲得較好的療效與生存率，但術后仍有惡變可能，故需術后長期隨訪。腹腔鏡手術作為微創(chuàng)治療方法，有望逐漸在Caroli病患者手術中發(fā)揮重要作用。