兒童社區(qū)獲得性肺炎病原學(xué)研究進(jìn)展

涂秀英 綜述，夏萬敏 審校

1.重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院兒科，重慶 400054；2.四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童呼吸內(nèi)科，四川成都 200080

急性下呼吸道感染(ALRTI)是兒童的常見病和多發(fā)病，包括急性支氣管炎、肺炎、毛細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張等。據(jù)WHO最新統(tǒng)計，呼吸道感染是世界范圍內(nèi)5歲以下兒童的主要致死原因，2016年肺炎造成92萬5歲以下兒童死亡，其中98%來自發(fā)展中國家[1]。肺炎也是當(dāng)前我國5歲以下兒童死亡的主要原因之一，其中絕大部分兒童肺炎為社區(qū)獲得性肺炎(CAP)[2-3]。2013年，全球疾病負(fù)擔(dān)(GBD)分析表明，CAP可能導(dǎo)致大約90萬兒童死亡[4]。兒童CAP病死率高與營養(yǎng)不良、母乳喂養(yǎng)不足、暴露于家庭污染、過度生育等危險因素有關(guān)[5]。除此以外，CAP還可導(dǎo)致肺功能下降、哮喘、慢性阻塞性肺疾病[6]。因此，熟悉了解兒童CAP病原微生物的構(gòu)成，對指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要的意義。

1 CAP的定義

CAP的定義是指在醫(yī)院外(社區(qū))發(fā)病的感染性肺炎，包括在醫(yī)院外(社區(qū))感染了具有明確潛伏期的病原體而在入院后發(fā)病的肺炎。CAP可由多種微生物引起，其中以細(xì)菌和病毒最為常見。不同地區(qū)之間，其病原學(xué)分布存在較大差異，在發(fā)達(dá)國家病毒感染者占CAP的80%左右，而在發(fā)展中國家細(xì)菌感染的比例較高[7]。

2 導(dǎo)致兒童感染CAP的病原微生物

2.1呼吸道病毒 呼吸道病毒是導(dǎo)致嬰幼兒乃至學(xué)齡前期兒童感染CAP的主要病原體。常見的病毒包括呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒(IFV)、腺病毒(ADV)、副流感病毒(PIV)和鼻病毒等。朱耿超等[8]采用直接免疫熒光法檢測2 151例呼吸道感染患兒的ADV、流感病毒A型(IVA)、流感病毒B型(IVB)、副流感病毒1型(PIV1)、副流感病毒2型(PIV2)、副流感病毒3型(PIV3)及RSV共7種常見病毒，結(jié)果顯示，7種病毒陽性率分別為ADV 1.39%、IVA 1.07%、IVB 1.16%、PIV1 0.51%、PIV2 0.33%、PIV3 3.63%、RSV 26.96%；主要感染季節(jié)是冬季，主要感染病毒是RSV，主要感染嬰兒組(28 d至<1歲)，兩兩混合感染多為RSV+IVB(16.94%)、RSV+ADV(14.52%)，和其他病毒混合感染比例最高的是RSV(58.06%)。李向雪等[9]利用多重PCR法檢測300例急性下呼吸道感染患兒的12種病毒核酸，結(jié)果顯示，以呼吸道合胞病毒B型(RSVB)陽性檢出率最高(27.61%)，其次為PIV1、PIV3、IVA、鼻病毒、ADV、冠狀病毒NL63、RSV A型、人偏肺病毒，混合感染32例，以RSVB合并其他病毒感染為主，冬、春季較多。楊琴等[10]用PCR法在3 682例下呼吸道感染患兒鼻咽分泌物標(biāo)本中檢出病毒陽性2 530例，檢出率為68.71%，其中RSV檢出率最高(27.51%)，其次是IVA(14.64%)、IVB(8.28%)、ADV(5.84%)。馬拉維的一項研究表明，在呼吸道感染患兒鼻咽分泌物中RSV、人偏肺病毒和PIV與下呼吸道感染的關(guān)系更為密切，而與冠狀病毒等其他病毒無關(guān)[11]。有研究報道，超過65%的兒童在1歲前感染過RSV，2歲時感染率達(dá)100%；每年有40%～50%住院治療的嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎和25%的嬰幼兒肺炎是RSV感染所致[12]。

IFV和ADV作為引起小兒呼吸道感染的重要病原體，可引起重癥肺炎。朱云等[13]報道，IFV是北京地區(qū)ALRTI患兒最主要的病毒病原體之一，冬、春季為高峰期；低年齡組尤其是l～6歲的兒童更容易感染IFV，ALRTI住院患兒單純IFV感染與RSV感染的臨床表現(xiàn)和病情嚴(yán)重程度相似，但單純IFV感染較單純RSV感染所致的兒童重癥肺炎多。段亞麗等[14]報道兒童CAP主要發(fā)生在冬、春季；多見于5歲以下兒童；存在基礎(chǔ)疾病的兒童更易患重癥肺炎。ADV是兒童CAP的主要病原體，一項全國多中心研究報告顯示，CAP患兒鼻咽抽吸物或咽拭子ADV陽性率為5.7%，北方和南方流行的優(yōu)勢型別和感染高發(fā)季節(jié)存在差異，北方地區(qū)流行的優(yōu)勢型別為ADV.3和ADV.7，南方地區(qū)流行的優(yōu)勢型別為ADV.3和ADV.2，北方地區(qū)冬季為ADV感染的高發(fā)季節(jié)，南方地區(qū)春季和夏季為ADV感染的高發(fā)季節(jié)[15]。史婧奕等[15]報道在重癥CAP患兒中，ADV感染患兒占6.03%，為兒科重癥監(jiān)護(hù)病房收治CAP患兒的主要病因，病死率高。

2.2細(xì)菌 感染CAP的常見細(xì)菌包括肺炎鏈球菌(SP)、金黃色葡萄球菌(SA)、A族鏈球菌(GAS)、流感嗜血桿菌(Hi)、卡他莫拉菌(MC)、大腸埃希菌(E.Coli)、肺炎克雷伯菌(KP)、銅綠假單胞菌(PA)等[16]。近年來，有研究報道，兒童CAP病原菌以革蘭陰性菌為主，分離菌株在不同年齡段存在一定的差異[17]。

徐娟等[18]報道上海地區(qū)CAP患兒痰標(biāo)本檢出的主要病原菌為SP、SA、Hi、KP、E.Coli；SP、SA對紅霉素、氯潔霉素、苯唑西林的耐藥率較高，對青霉素的耐藥率分別為11.00%、94.74%，對萬古霉素均不耐藥；E.Coli、KP均對氨芐西林100%耐藥，對第二、三代頭孢菌素有較高耐藥率；Hi對復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥率最高，其次為氨芐西林；革蘭陰性菌對哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星耐藥率最低。索風(fēng)濤等[19]報道，導(dǎo)致兒童發(fā)生重癥肺炎的主要細(xì)菌為SP。2016年9家兒童醫(yī)院研究報告[20]，SP對萬古霉素、利奈唑胺、莫西沙星和左氧氟沙星敏感率高。黃海林等[21]從409株SA中分離出社區(qū)獲得性耐甲氧西林SA(CA-MRSA)共58株，占14.2%；甲氧西林敏感SA占85.85%；多重耐藥菌株的總檢出率為43.8%(179/409)；所有分離株對抗菌藥物的耐藥率從高到低依次為芐青霉素(92.2%)、紅霉素(64.5%)和克林霉素(63.8%)；未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素、奎奴普汀/達(dá)福普汀、利奈唑胺、利福平或替加環(huán)素的耐藥現(xiàn)象。閔長艷等[22]研究發(fā)現(xiàn)，SA的耐藥基因型主要有metA、tetM、aac(67)/ph(27′)、ermA、tetK，攜帶多種耐藥基因可能是多重耐藥發(fā)生的主要機(jī)制。Hi作為兒童CAP的主要致病菌，分為有莢膜和無莢膜兩類，以及a、b、c、d、e和f共6種血清型。胡俊等[23]報道中國川西地區(qū)0～17歲下呼吸道感染患兒痰液所分離Hi全部為不可分型菌株，生物學(xué)分型以Ⅰ型和Ⅳ型為主。武銀銀等[24]報道，重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)組以KP、PA或E.Coli感染為主，普通病房組以Hi、PA或E.Coli感染為主；革蘭陰性桿菌混合感染更易發(fā)生重癥及危重癥呼吸道感染。陳鴻羽等[25]研究發(fā)現(xiàn)，新生兒肺炎病原菌感染以革蘭陰性菌為主，其中CAP以KP、E.Coli及SA為主，醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)以KP、E.Coli及鮑曼不動桿菌為主，HAP致病菌的產(chǎn)酶率和耐藥性均普遍高于CAP，且有多重耐藥趨勢。周琴等[26]報道CAP和HAP均以革蘭陰性菌感染為主，但兩者病原菌分布、常用抗菌藥物耐藥性有一定差異。臨床需重視病原學(xué)的檢測和細(xì)菌耐藥性的動態(tài)監(jiān)測[27]。CAP病原學(xué)研究中心(CAPES)于2010年對患有肺炎的兒童進(jìn)行了隨訪，結(jié)果顯示，血液中最常見的微生物是革蘭陰性桿菌，其中15%為SP，其次為Hi、SA；非重癥、重癥和極重度肺炎患兒，即使是單一細(xì)菌或病毒感染的患兒，其生物類群分布模式相似[28]。

2.3非典型微生物 肺炎衣原體(CP)感染多見于學(xué)齡期和青少年，但在我國CP單獨引起肺炎的報道較少。沙眼衣原體多感染6個月尤其是3個月以下的嬰兒。嗜肺軍團(tuán)菌(LP)雖不常見，但其可能是導(dǎo)致重癥CAP的獨立病原體或混合病原體之一。肺炎支原體(MP)是導(dǎo)致兒童CAP的重要病原體，占住院患兒CAP的10%～40%[28]。除呼吸道感染外，MP還可引起皮膚、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、血液系統(tǒng)等多種肺外系統(tǒng)的損害。趙悅彤等[29]報道，部分MP肺炎尤其是難治性MP肺炎及重癥MP肺炎可導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張、閉塞性支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、單側(cè)透明肺等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，且MP感染可能會誘發(fā)支氣管哮喘。MP常和病毒、細(xì)菌混合感染，臨床選擇藥物時要同時覆蓋其他病原體。劉艷等[30]對436株MP耐藥性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，355株MP對紅霉素耐藥(最低抑菌濃度≥128 mg/L)，耐藥率為81.42%(355/436)，說明MP對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率較高，應(yīng)引起臨床重視。

2.4真菌 隨著糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，真菌感染導(dǎo)致的CAP有增加的趨勢。黃美霞等[31]對63例院內(nèi)呼吸道真菌感染患兒進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，白色念珠菌陽性率為62%，其次為光滑念珠菌(22%)和熱帶念珠菌(16%)，首選氟康唑治療者45例，有效率達(dá)53.3%(24/45)；使用兩性霉素B脂質(zhì)體的患兒15例，有效率達(dá)86.7%(13/15)。白色念珠菌仍為呼吸道真菌感染的主要病原菌，氟康唑可作為治療的首選藥物，伊曲康唑可作為深部真菌感染的首選藥物。

3 小 結(jié)

ZAR等[32]指出，支氣管肺泡灌洗液、肺部抽吸液等標(biāo)本以及多種方法(包括培養(yǎng)、PCR、抗原檢測、血清學(xué)檢測等)都未能對CAP患兒的病原構(gòu)成進(jìn)行精準(zhǔn)的檢測，因此，在確定兒童CAP的病原菌構(gòu)成方面面臨重要挑戰(zhàn)。我國幅員遼闊，各個地區(qū)經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生條件存在較大的差異，各地用藥習(xí)慣不同，兒童CAP病原菌構(gòu)成也不盡相同。需要定期對所在地區(qū)或醫(yī)院兒童CAP的病原流行情況進(jìn)行監(jiān)測和耐藥性分析，及時掌握病原菌構(gòu)成及耐藥性的變化趨勢，在經(jīng)驗性用藥之前，需多部位聯(lián)合檢測，并結(jié)合患兒的年齡、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查綜合評估，合理規(guī)范地選用抗菌藥物。