調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答在新型冠狀病毒所致心肌損傷中的作用

胡恒境，劉 垚，姜志勝

(1.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科， 湖南 衡陽(yáng) 421000；2.南華大學(xué) 心血管疾病研究所，動(dòng)脈硬化學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 湖南 衡陽(yáng) 421000)

2019年12 月，湖北省武漢市暴發(fā)新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)疫情，后發(fā)現(xiàn)他處也有暴發(fā)。2020年3月2日國(guó)際病毒分類學(xué)委員會(huì)將新冠病毒正式命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)[1]。SARS-CoV-2比SARS-CoV具有更強(qiáng)的傳播能力和致病力[2]。感染SARS-CoV-2者除了出現(xiàn)典型呼吸道癥狀，還在一定比例患者中發(fā)現(xiàn)心臟損傷或加重既有的心血管病損害[2]。

SARS-CoV-2與中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)和SARS-CoV感染一樣，感染者男性居多[3]?；加新曰A(chǔ)疾病(如心血管疾病、 糖尿病等)者常常容易罹患重癥新型冠狀病毒肺炎，極大程度增加了患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。在中國(guó)內(nèi)地確診的72 314例新型冠狀病毒肺炎中，合并心血管疾病者占30%[4]，且病死率明顯高于COVID-19合并其他疾病患者。對(duì)SARS-CoV-2導(dǎo)致心臟損傷患者和既有心血管基礎(chǔ)疾病的感染者采取針對(duì)性免疫治療，可加強(qiáng)對(duì)心臟的保護(hù)，降低病死率。

1 調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞異常應(yīng)答所致的心肌損傷

冠狀病毒感染是誘發(fā)心肌炎的原因之一。SARS-CoV-2與SARS-CoV高度同源，具有相同結(jié)構(gòu)域的突刺Spike-蛋白(S-蛋白)，誘導(dǎo)大量單核炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)心肌間質(zhì)，表現(xiàn)為受損心肌細(xì)胞局部巨噬細(xì)胞向促炎性的M1巨噬細(xì)胞極化，促使粒細(xì)胞集落刺激因子表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集，從而加速單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[5]，這是引發(fā)心肌炎的重要因素，可在心肌局部甚至全部出現(xiàn)炎性反應(yīng)，心臟MRI表現(xiàn)為心肌細(xì)胞彌漫性水腫，這在COVID-19患者尸檢報(bào)告中已得到證實(shí)[6]。急性淋巴細(xì)胞白血病患者常常易受冠狀病毒感染并伴隨心肌損傷，這與大量粒細(xì)胞募集浸潤(rùn)心肌后產(chǎn)生大量細(xì)胞因子在局部堆積，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)[7]。治療急性淋巴細(xì)胞白血病藥物6-巰基嘌呤和甲氨蝶呤已被證實(shí)具有抑制S-蛋白募集粒細(xì)胞聚集的作用，降低細(xì)胞因子的產(chǎn)生及局部堆積，從而減少心肌細(xì)胞凋亡[8]。甲氨蝶呤是否可減少SARS-CoV-2所致免疫細(xì)胞異常應(yīng)答的作用仍在觀察之中。此外，在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，還有一些藥物具有改善SARS-CoV所致宿主免疫細(xì)胞異常應(yīng)答的作用，如腫瘤壞死因子轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TAPI-2)、IFN-α、IFN-a2b及IFN-1β。

2 小劑量皮質(zhì)類固醇減輕心肌損傷

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)COVID-19患者體內(nèi)高表達(dá)多種細(xì)胞因子(包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α)，并與肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶等心肌細(xì)胞損傷標(biāo)志物升高呈正相關(guān)[9]。當(dāng)機(jī)體受到SARS-CoV病毒攻擊時(shí)，IL-6通過(guò)sIL-6R介導(dǎo)的反式信號(hào)通路啟動(dòng)促炎反應(yīng)，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子表達(dá)水平升高，激活TNF-α介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡機(jī)制，以及直接誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞減少，兩者可共同促使腫瘤壞死因子α-轉(zhuǎn)移酶(ADAM-17)升高，釋放更多的IL-6R介導(dǎo)促炎反應(yīng)，形成惡性循環(huán)，誘導(dǎo)和加重心肌損傷[10]。這與心源性猝死或惡性心律失常發(fā)生密切相關(guān)，心臟磁共振(MRI)?？梢娦姆炕蛐氖倚募〖?xì)胞壞死后纖維化，心肌瘢痕形成。小劑量皮質(zhì)類固醇在SARS暴發(fā)期間廣泛應(yīng)用[11]，可通過(guò)減少多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減輕免疫病理?yè)p害[9]。在感染急性期，小劑量皮質(zhì)類固醇藥物能降低細(xì)胞因子刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸的過(guò)度反應(yīng)，減輕sIL-6R介導(dǎo)的促炎反應(yīng)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖；同時(shí)還能減輕心肌細(xì)胞局部炎性反應(yīng)，減少心肌損傷和改善壞死后心肌纖維化重構(gòu)，從根本上減少惡性心律失常的發(fā)生[12]。因此，在SARS-CoV-2感染早期使用皮質(zhì)類固醇能改善心肌損傷。

3 拮抗IL-6所致的心肌代謝損傷

正常心肌能量來(lái)源以脂肪酸代謝為主，當(dāng)出現(xiàn)心肌受損或者心律失常時(shí)則以糖代謝為主。COVID-19合并糖尿病患者更易發(fā)生心肌梗死和心力衰竭，其原因與糖代謝異常導(dǎo)致炎性因子釋放相關(guān)[13]，這也是肥胖者更易受SARS-CoV-2攻擊的原因之一。IL-6是正常生命活動(dòng)和疾病發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵細(xì)胞因子[14]，在代謝紊亂和心血管疾病中發(fā)揮重要作用[15]，并受炎性細(xì)胞如粒細(xì)胞的調(diào)節(jié)。當(dāng)發(fā)生致命性病毒感染時(shí)，IL-6表達(dá)水平持續(xù)升高，甚至高出基礎(chǔ)值的100萬(wàn)倍，血漿乳酸水平隨之增加，血漿脂肪酸和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)水平隨之降低[16]，抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路和胰島素受體底物1磷酸化[17]，產(chǎn)生胰島素抵抗，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞氧化磷酸化，增加心肌糖酵解[18]，導(dǎo)致心肌細(xì)胞局部乳酸堆積，加重心肌細(xì)胞壞死和纖維化[19]。這個(gè)過(guò)程還伴隨著中性粒細(xì)胞的大量激活及脫顆粒以及白細(xì)胞黏附分子的表達(dá)增加，促使心肌負(fù)性肌力增加，心功能不全加重。已有研究證實(shí)COVID-19合并糖尿病患者體內(nèi)IL-6含量顯著高于未感染SARS-CoV-2糖尿病患者[20]，提示IL-6所致糖代謝異常在COVID-19患者預(yù)后中扮演著重要角色。IL-6特異性抗體托珠單抗(tocilizumab)可能在調(diào)節(jié)SARS-CoV-2所致炎性反應(yīng)相關(guān)的糖代謝異常中發(fā)揮作用，并且通過(guò)減低粒細(xì)胞募集而減少局部組織器官的浸潤(rùn)及細(xì)胞因子的堆積[20]。

4 拮抗IL-1對(duì)心肌的損傷

IL-1是促炎細(xì)胞因子，引起局部和全身性炎性反應(yīng)的重要介質(zhì)。機(jī)體感染病毒后可能通過(guò)激活NF-κB產(chǎn)生大量IL-1致組織器官壞死和纖維化，高表達(dá)IL-1是SARS-CoV-2感染的標(biāo)志物之一。當(dāng)機(jī)體遭遇感染，SARS-CoV-2病毒與Toll樣受體(TLRs)結(jié)合，誘導(dǎo)IL-1產(chǎn)生，其表達(dá)水平隨感染時(shí)間逐漸升高，并激活炎性反應(yīng)小體[21]，誘導(dǎo)白細(xì)胞浸潤(rùn)心肌，促使心室重塑，心功能短時(shí)間內(nèi)急劇惡化，這一過(guò)程可被IL-1抑制劑所阻斷[22]。臨床發(fā)現(xiàn)部分SARS-CoV感染患者應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍治療7 d后，IL-1表達(dá)水平基本恢復(fù)正常，患者臨床癥狀趨于好轉(zhuǎn)[23]。在大鼠模型上應(yīng)用IL-1受體拮抗劑后，粒細(xì)胞浸潤(rùn)組織能力明顯降低，抑制了SARS-CoV-2引起的炎性反應(yīng)[24]。IL-1抑制劑對(duì)SARS-CoV-2感染伴心肌損傷患者是否有效，仍需要進(jìn)一步探究。

5 JAK抑制劑減輕心肌損傷

JAK激酶家族是信號(hào)傳導(dǎo)重要組成部分，JAKs和其下游的信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STATs)形成了重要的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)途徑JAK-STAT通路。JAK抑制劑通過(guò)抑制一種或多種JAK酶(包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK3)活性發(fā)揮作用。JAK抑制劑通過(guò)阻斷免疫細(xì)胞對(duì)外源信號(hào)反應(yīng)，從而抑制和阻斷細(xì)胞因子釋放。AP2相關(guān)蛋白激酶1(AAK1)活性受JAK抑制劑調(diào)控[25]。AAK1一方面調(diào)節(jié)SARS-CoV-2與心肌細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)受體結(jié)合，減少對(duì)心肌細(xì)胞的攻擊[25]；另一方面還可通過(guò)減低血管緊張素2(angiotensin, Ang2)水平，降低腎素-血管緊張素-醛固酮(renin-angioten-sin-aldosterone，RAAS)活性，解除對(duì)ACE2活性的抑制，并改善SARS-CoV-2所致左室重構(gòu)或擴(kuò)張，以及心室收縮能力降低或喪失[9]。巴瑞替尼(baricitinib)是一種JAK抑制劑，通過(guò)抑制AAK1受體而調(diào)節(jié)SARS-CoV-2與心肌細(xì)胞ACE2受體結(jié)合，從而阻止病毒對(duì)心肌細(xì)胞攻擊。巴瑞替尼或可作為SARS-CoV-2感染者改善心肌損傷的潛在治療藥物[25]。

SARS-CoV通過(guò)激活JAK2活化核因子κB(NF-κB)通路，產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷。通過(guò)阻斷JAK2介導(dǎo)p65磷酸化/NF-κB通路，可有效降低SARS-CoV病毒所致的p65磷酸化和核移位[26]，減輕心肌重塑，降低心肌易損期心室敏感性，抑制室性心律失常發(fā)生[27]。娃兒藤堿(tylophorine)化合物是從植物中分離得到的生物堿，可通過(guò)抑制JAK2介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)途徑JAK-STAT通路，從而有效阻斷SARS-CoV感染宿主心肌細(xì)胞[26]。此外，肌醇依賴性激酶1α(IRE1α)是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器，也可選擇性抑制JAK激酶，阻斷JAK-STAT通路，其對(duì)SARS-CoV-2相關(guān)治療正在進(jìn)行體外研究。

6 小結(jié)

SARS-CoC-2常致心臟損傷，治療上除了對(duì)新型冠狀病毒肺炎進(jìn)行處理，還應(yīng)針對(duì)心臟損傷采取個(gè)體化治療，其中包括積極預(yù)防和治療并發(fā)癥，適時(shí)行心血管康復(fù)及心理治療。新型冠狀病毒感染的肺炎目前仍沒(méi)有特效藥，免疫治療已在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》修訂中公布。臨床研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)免疫治療加常規(guī)治療的新型冠狀病毒肺炎患者出現(xiàn)體溫下降，呼吸功能氧合指數(shù)改善，胸部CT病灶較前吸收。免疫治療具有安全和特異的優(yōu)勢(shì)，但其對(duì)新型冠狀病毒肺炎伴心血管損傷患者整體療效仍需臨床追蹤觀察，其免疫作用及機(jī)制尚須深入探索。期望在不久的將來(lái)研發(fā)出更多新型免疫治療藥物，從根本上消除SARS-CoV-2對(duì)機(jī)體造成的危害，改善患者預(yù)后及降低病死率。