腸離子通道在腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展

蘭 菲，劉太陽，楊 杰

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 貴州 貴陽 550004)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是國內(nèi)外發(fā)病率較高的一種功能性腸病，以排便習(xí)慣改變及腹痛為主要特點(diǎn)。IBS可分為4種亞型：腹瀉型(diarrhea-predominant IBS,IBS-D)、便秘型(constipation-predominant IBS,IBS-C)、混合型(IBS with mixed bowel habits,IBS-M)和未分類型(unspecified IBS,IBS-U)[1]。IBS異質(zhì)性明顯，可遷延不愈，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。IBS的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，胃腸動力障礙、內(nèi)臟超敏(visceral hypersensitivity, VH)、腦腸軸功能異常及精神心理社會因素等參與了IBS的發(fā)生發(fā)展。其中，內(nèi)臟超敏和腸道動力障礙是IBS重要的病理生理過程。最近的研究表明，離子通道異常是參與胃腸運(yùn)動和內(nèi)臟超敏的重要因素，是調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動和內(nèi)臟超敏的關(guān)鍵病理生理和治療靶點(diǎn)[2]。

1 復(fù)雜的腸-腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是內(nèi)臟感知的重要形成基礎(chǔ)

胃腸道有一個(gè)廣泛的內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)，稱為腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system, ENS)，由神經(jīng)細(xì)胞、腸神經(jīng)節(jié)及這些神經(jīng)節(jié)之間的神經(jīng)連接和神經(jīng)纖維組成，是腸壁內(nèi)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)構(gòu)成的復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，因與大腦有著許多共同之處，故而有“第二大腦”之譽(yù)[3]。作為最大的外周神經(jīng)系統(tǒng)分支，調(diào)節(jié)大部分腸道功能，尤其對腸壁肌肉、內(nèi)皮和固有血管的活動以及胃腸胰腺體液的分泌有重要的調(diào)節(jié)作用。ENS與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)完全分離，可將信號直接投射到交感神經(jīng)節(jié)、胰腺、膽囊和脊髓等發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。它并不完全自主獨(dú)立，而是一個(gè)綜合控制系統(tǒng)，包括局部腸反射、通過交感神經(jīng)節(jié)的反射以及從腸道到CNS的反射之間的相互作用。ENS缺失或有缺陷時(shí)，會引起各種胃腸道疾病，如便秘、嘔吐和腹痛等[4-5]。現(xiàn)有的研究認(rèn)為內(nèi)臟超敏反應(yīng)是IBS相關(guān)性腹痛的主要病理生理因素，其涉及結(jié)腸初級傳入纖維的敏化，特別是通過離子通道如電壓門控鈣離子通道等離子通道的過表達(dá)，這些低電壓激活的離子通道，優(yōu)先在樹突中表達(dá)，可以調(diào)節(jié)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元活動。其生物物理性質(zhì)和表達(dá)水平的改變可導(dǎo)致異常的神經(jīng)元活動，可能參與慢性疼痛的形成[6]。

2 離子通道在腸易激綜合征中的作用

2.1 電壓門控鈉離子通道(voltage-gated sodium channels, VGSCs)與IBS的關(guān)系

電壓門控鈉離子通道(voltage-gated sodium channels, VGSCs)是由α亞基和β亞基形成的跨膜孔道，根據(jù)不同α亞基分為Nav1.1-Nav1.9種類型。主要受膜電壓影響，通過增加細(xì)胞膜對Na+通透性進(jìn)行動作電位傳導(dǎo)[7]。VGSCs家族成員主要表達(dá)于周圍神經(jīng)系統(tǒng)及背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)，通過改變鈉電流傳導(dǎo)進(jìn)而參與內(nèi)臟感知形成。其中，Nav1.1參與內(nèi)臟超敏的形成，而Nav1.8和Nav1.9與慢性疼痛密切相關(guān)[8]。

在人類中，關(guān)于IBS，近年來研究熱點(diǎn)主要在于Nav1.5，其主要由SCN5A基因編碼，在小腸和結(jié)腸的Cajal間質(zhì)細(xì)胞和胃腸平滑肌細(xì)胞均有表達(dá)，Na+通過Nav1.5流入產(chǎn)生膜電位快速去極化，有助于胃腸平滑肌電慢波和機(jī)械敏感性的產(chǎn)生。對49例符合羅馬Ⅱ診斷標(biāo)準(zhǔn)的IBS患者基因組DNA分析研究中，發(fā)現(xiàn)其中1例患者存在罕見的SCN5A(G298S)錯(cuò)義突變，導(dǎo)致整個(gè)細(xì)胞電流密度缺失、激活延遲以及機(jī)械敏感性降低，首次提出“腸通道疾病”導(dǎo)致IBS或類似IBS癥狀這一概念[9]。后來的研究發(fā)現(xiàn)，大約2%的IBS患者存在SCN5A基因突變，其中大多是都是功能缺失突變，進(jìn)而影響Nav1.5的功能，改變Nav1.5通道電壓依賴性和機(jī)械敏感性，參與IBS的病理生理機(jī)制形成,尤其與便秘型IBS關(guān)系密切相關(guān)[10]。因此，SCN5A功能錯(cuò)義突變，導(dǎo)致Nav1.5功能變化可能是部分IBS明確的病因。目前，Nav1.5抑制劑如美西律和雷諾嗪已用于心絞痛、心律失?；颊叩闹委?。但是，在IBS中，目前暫無相關(guān)療效切確的靶向藥物的研發(fā)，尚需深入研究Nav1.5功能障礙在IBS中的作用。

2.2 電壓門控鈣離子通道(voltage-gated calcium channels, VGCCs)與IBS的關(guān)系

電壓門控鈉離子通道(voltage-gated calcium channels, VGCCs)是Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵離子通道，當(dāng)膜電位發(fā)生變化時(shí)被激活，介導(dǎo)Ca2+流向細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而引發(fā)平滑肌收縮和心肌細(xì)胞的節(jié)律性放電和分泌等生理活動。

近年來，對于Ca2+通道的研究不僅限于平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞等。研究者們逐漸在IBS中發(fā)掘出Ca2+通道的重要作用。在IBS中，Ca2+通道主要位于結(jié)腸黏膜中，VGCCs通道可從腸道通過DRG神經(jīng)元傳遞到脊髓，進(jìn)而調(diào)節(jié)內(nèi)臟痛覺信號。目前在脊椎動物中發(fā)現(xiàn)9種不同類型的VGCCs，共同構(gòu)成3個(gè)主要的家族成員：Cav1(Cav1.2、Cav1.3和Cav1.4)、Cav2(Cav2.1、Cav2.2和Cav2.3)和Cav3(Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3)，又進(jìn)一步分類為N型(Cav2.2)、L型(Cav1.2、Cav1.3和Cav1.4)、R型(Cav2.3)、P/Q型(Cav2.1)和T型(Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3)[11]。目前研究最為廣泛的是Cav3.2，其主要在初級傳入體中表達(dá)，當(dāng)內(nèi)臟發(fā)生炎性反應(yīng)后，Cav3.2通道表達(dá)上調(diào)，參與調(diào)節(jié)外周末梢神經(jīng)元的興奮性和脊髓末梢神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，是腸易激綜合征疼痛癥狀產(chǎn)生的重要原因[12]。在內(nèi)臟超敏小鼠模型和IBS患者的研究中證實(shí)，Cav3.2在結(jié)腸黏膜中，特別是神經(jīng)纖維中均顯著表達(dá)，提示鈣通道Cav3.2與IBS患者內(nèi)臟超敏、腹痛癥狀產(chǎn)生密切相關(guān)[6]。此外，在大鼠IBS-D模型研究中，發(fā)現(xiàn)Cav1.2及Cav1.3表達(dá)上調(diào)，與結(jié)腸收縮增強(qiáng)密切相關(guān)[13]。在炎性內(nèi)臟疼痛大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)Cav1.2和Cav2.3在DRG中表達(dá)上調(diào)，結(jié)腸特異性DRG神經(jīng)元中L型和R型鈣電流顯著增加，并認(rèn)為這種離子通道上調(diào)與內(nèi)臟機(jī)械刺激敏感性增加有關(guān)，且這種敏感性增加可通過使用相應(yīng)離子通道拮抗劑降低[14]。

基于以上研究基礎(chǔ)，在IBS臨床治療上，目前，已有Ca2+通道阻滯劑用于IBS腹痛的治療，如奧替溴銨和匹維溴銨，作為L型Ca2+通道阻滯劑，通過降低平滑肌運(yùn)動，從而改善腹痛癥狀。但是，由于藥物特異性較差，且在服用過程中，部分患者依從性差，可導(dǎo)致吞咽困難、食管炎和食管潰瘍等不良反應(yīng)的發(fā)生。由此，迫切需要更為有效的靶向藥物用于此類疾病的治療。值得欣喜的是，近期，在小鼠結(jié)腸超敏模型中研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，使用基因或T型Ca2+通道阻滯劑-乙琥胺可抑制Cav3.2通道從而減輕小鼠結(jié)腸超敏反應(yīng)[15]。這些研究成果提示，Ca2+通道參與IBS病理生理機(jī)制過程，尤其Cav3.2通道是IBS患者內(nèi)臟超敏反應(yīng)相關(guān)性腹痛癥狀產(chǎn)生的重要原因，Cav3.2通道抑制劑如乙琥胺有望成為治療IBS緩解期腹痛的一種新型靶向藥物，尚需進(jìn)一步深入研究。

2.3 瞬時(shí)受體電位通道(transient receptor poten-tial channels, TRPs)與IBS的關(guān)系

瞬時(shí)受體電位通道(transient receptor potential channels, TRPs)是一種非特異性陽離子通道，具有不同的滲透性和選擇性，TRPs是內(nèi)臟痛覺的重要參與者。TRPs離子通道家族包括TRPC、TRPM、TRPA、TRPV、TRPP、TRPN和TRPL 7種亞型，這些TRPs亞型通道有著共同的構(gòu)架，但是每一種亞型又有著獨(dú)特的結(jié)構(gòu)而與其他亞型區(qū)別[16]。其中，TRPA1、V1、V4和M8共存于同一腸道感覺神經(jīng)元，可能在痛覺刺激的傳導(dǎo)過程中相互作用，并在IBS發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要作用。

研究TRPV1較多，其與炎性反應(yīng)引起的疼痛以及結(jié)腸直腸機(jī)械感覺密切相關(guān)。多種炎性介質(zhì)(炎性細(xì)胞因子、緩激肽和蛋白酶等)可通過激活、致敏TRPV1，導(dǎo)致疼痛因子如P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)和谷氨酸的釋放，進(jìn)而引發(fā)疼痛[17]。在IBS患者結(jié)腸中發(fā)現(xiàn)TRPV1表達(dá)上調(diào)，被認(rèn)為與IBS內(nèi)臟超敏密切相關(guān)，但TRPV1確切致敏機(jī)制尚不清楚，有待研究[18-19]。因此，TRPV1拮抗劑成為改善疼痛的治療靶點(diǎn)。但是，因此研發(fā)出的第一代TRPV1拮抗劑并無預(yù)期的療效，反而因其干擾正常體溫調(diào)節(jié)而被終止。直到近幾年，研究者們研發(fā)出第二代特異性較強(qiáng)的TRPV1拮抗劑，且其臨床Ⅰ期試驗(yàn)顯示副作用較前種藥物減少，并有望成為緩解疼痛有效藥物[20]。近期研究還發(fā)現(xiàn)，TRPA1和TRPV4的敏化可能與組胺被激活相關(guān)，且該效應(yīng)可通過H1R受體拮抗劑阻止。該研究成果提示我們該通路可能是增加腸易激綜合征內(nèi)臟感覺的重要機(jī)制，H1R受體拮抗劑有可能成為治療IBS的新手段[21]。

近年對TRPM8的研究受到廣泛關(guān)注，認(rèn)為TRPM8在IBS發(fā)生發(fā)展中作用重大。TRPM8是冷敏感通道的非選擇性陽離子通道，其對單價(jià)陽離子和Ca2+具有通透性，其能被低溫、疼痛、電壓依賴型通道的生理膜電位的移動所激活，與IBS發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。在小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎模型中，激活TRPM8能明顯減輕小鼠結(jié)腸炎性反應(yīng)，并認(rèn)為TRPM8激活的保護(hù)作用與CGRP有關(guān)[22]。在人類中，相較于健康者，炎性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)患者結(jié)腸組織活檢中TRPM8蛋白表達(dá)增加，但具體作用尚不明確。TRPM8還與結(jié)腸慢轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，TRPM8單核苷酸多態(tài)性可增加IBS-C及IBS-M的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，主要是影響這兩種類型IBS的排便性狀及頻率。而且，含使用可激活TRPM8的薄荷油能夠緩解IBS癥狀，抑制胃腸功能過度收縮和有解痙作用[23]。雖然文獻(xiàn)報(bào)道TRPM8與IBS病理生理機(jī)制密切相關(guān)，但確切機(jī)制尚不清楚，TRPM8激活劑如薄荷油是否能成為緩解IBS癥狀的藥物，尚無足夠的臨床數(shù)據(jù)。

3 問題與展望

胃腸動力障礙、內(nèi)臟超敏、腦腸軸功能異常、精神心理因素和腸道菌群改變等不同程度地參與到IBS的發(fā)生發(fā)展之中。近年的研究認(rèn)為離子通道在以上機(jī)制均有直接或間接作用。其中，電壓門控鈉通道(VGSCs)、電壓門控鈣通道(VGCCs)和瞬時(shí)受體電位通道(TRPs)中的一些亞型，如Nav1.5、Cav3.2、TRPV1和TRPM8離子通道，與IBS病理生理機(jī)制，尤其是內(nèi)臟超敏及慢性疼痛的形成密切相關(guān)。目前已有少部分上述離子通道阻滯劑用于臨床治療，盡管其療效尚需大量臨床資料加以證明。但毫無疑問，針對離子通道的阻滯劑的研發(fā)，尤其是隨著離子通道之間相互作用的認(rèn)識深入，有望成為IBS，尤其是部分難治性IBS的治療希望。