炎癥性腸病和腦—腸軸的相互作用機(jī)制研究進(jìn)展*

厲越，韓昌鵬，高凌卉△

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)岳陽(yáng)臨床醫(yī)學(xué)院 上海 201203

2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肛腸科 上海 200080

1 炎癥性腸病的概念

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一類涉及異常免疫反應(yīng)的腸道慢性復(fù)發(fā)性炎癥，其主要類型包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative coli?tis，UC）和克羅恩?。–rohn’s disease，CD），臨床可表現(xiàn)為慢性腹瀉、腹痛、便血等，其發(fā)病原因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床治療存在效果差、易復(fù)發(fā)等問(wèn)題，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。流行病學(xué)資料[1]顯示，IBD發(fā)病率在發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，如我國(guó)、巴西、阿爾及利亞等；在發(fā)達(dá)國(guó)家漸趨平穩(wěn)，但歐美國(guó)家仍為發(fā)病率較高地區(qū)。相關(guān)研究表明IBD發(fā)病率在我國(guó)呈上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2025年我國(guó)IBD患者將達(dá)到150萬(wàn)人[2]。目前炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制尚不明確，隨著對(duì)胃腸神經(jīng)生理學(xué)研究的深入，最近圍繞腦—腸軸探討IBD發(fā)病機(jī)制成為一大熱點(diǎn)，基于腦—腸軸進(jìn)行的綜合干預(yù)可能在炎癥性腸病的治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2 腦—腸軸的概念

腦—腸軸是神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道之間進(jìn)行溝通的雙向信號(hào)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，涉及自主神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦—垂體—腎上腺軸、胃腸道反應(yīng)和腸道微生物等。胃腸信息可通過(guò)交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)等傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，胃腸信息到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，通過(guò)大腦相關(guān)區(qū)域進(jìn)行整合，發(fā)出指令并通過(guò)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)等作用于外周器官，以反饋調(diào)節(jié)方式調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)、分泌、血流量等。

關(guān)于腦—腸軸的最早論述可見(jiàn)于1987年Wills等[3]的實(shí)驗(yàn)，該研究發(fā)現(xiàn)胃的運(yùn)動(dòng)和分泌與情緒有關(guān)，并提出胃和腦之間存在聯(lián)系。后隨著腦腸肽、P物質(zhì)等的發(fā)現(xiàn)，對(duì)腦—腸軸的研究逐步深入。目前研究[4-5]已經(jīng)證實(shí)腸道健康與情緒障礙、焦慮癥、神經(jīng)發(fā)育障礙等關(guān)系密切，胃腸道功能紊亂與精神心理因素密切相關(guān)。腦—腸軸在炎癥性腸病的發(fā)病中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

3 腦—腸軸與炎癥性腸病的相互作用機(jī)制

腸道與神經(jīng)系統(tǒng)之間的信號(hào)調(diào)節(jié)作用在炎癥性腸病的發(fā)病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。目前研究認(rèn)為胃腸道與神經(jīng)系統(tǒng)之間可通過(guò)多種途徑進(jìn)行雙向信號(hào)傳遞，這其中主要包括自主神經(jīng)系統(tǒng)（包括交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)），神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)【包括下丘腦—垂體—腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）以及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotro?pin-releasing factor，CRF）系統(tǒng)】，局部腸神經(jīng)系統(tǒng)和腸道菌群等，現(xiàn)將目前可能的作用機(jī)制論述如下。

3.1 交感神經(jīng)

交感神經(jīng)纖維從中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出后，沿動(dòng)脈進(jìn)入腸壁，其神經(jīng)末梢可進(jìn)入肌層、黏膜層以及腸道周圍淋巴組織。

交感神經(jīng)纖維可通過(guò)釋放去甲腎上腺素、神經(jīng)肽、ATP、腺苷等神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)、腸道分泌以及血管收縮舒張等活動(dòng)。Straub等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)還可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng)，參與腸道屏障功能，其作為一種趨化物質(zhì)，可誘導(dǎo)腸道巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和神經(jīng)末梢的聚集。而腸道炎癥也可影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、結(jié)合以及代謝等過(guò)程。

隨后，Straub等[7]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，與健康小鼠相比，葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）誘導(dǎo)的慢性腸炎小鼠腸黏膜和黏膜下的交感神經(jīng)纖維大量減少。2006年Straub等[8]進(jìn)一步研究了交感神經(jīng)減少的原因，他們認(rèn)為腸炎的炎性病灶處大量的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞可分泌對(duì)交感神經(jīng)纖維有高親和力的神經(jīng)排斥因子，對(duì)交感神經(jīng)有抑制作用，從而使交感神經(jīng)纖維大量減少。而在這之前，Dvorak等[9]通過(guò)在電子顯微鏡下觀察克羅恩病和其他炎癥性腸?。ò冃越Y(jié)腸炎）患者的腸黏膜組織切片，發(fā)現(xiàn)克羅恩病患者的組織切片存在廣泛的交感神經(jīng)的軸突壞死，其他患者組織切片無(wú)軸突壞死或者僅有涉及單個(gè)軸突的輕微壞死。這與Straub等的研究結(jié)果略有不同。

Ky?sola等[10]的研究結(jié)果則與Straub等的研究結(jié)果截然相反，他們通過(guò)對(duì)比潰瘍性結(jié)腸炎患者和健康人的直腸黏膜免疫熒光組化結(jié)果，發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎患者炎癥區(qū)域交感神經(jīng)纖維明顯增加，在使用交感神經(jīng)阻斷劑可樂(lè)定阻斷交感神經(jīng)后，患者的病情明顯好轉(zhuǎn)，疾病活動(dòng)指數(shù)也降低。

關(guān)于交感神經(jīng)在腸道炎癥中的作用目前尚不明確。以上研究提示交感神經(jīng)可通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)腸道炎癥，且交感神經(jīng)在UC和CD中扮演的作用可能完全不同，交感神經(jīng)在UC中可能具有雙向調(diào)節(jié)作用，其具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步的深入研究。

3.2 迷走神經(jīng)

迷走神經(jīng)首先可以通過(guò)釋放乙酰膽堿發(fā)揮抗炎作用。Pavlov等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)傳出纖維末梢釋放的乙酰膽堿可通過(guò)作用于巨噬細(xì)胞表面的α7煙堿乙酰膽堿受體（a7nAChR），減少腸腔IL-1β、IL-6、TNF等促炎因子的釋放，減輕機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的反應(yīng)并由此減緩炎癥的發(fā)生。

迷走神經(jīng)還可和脾臟聯(lián)合發(fā)揮抗炎作用。由于脾臟是TNFa的主要來(lái)源，由來(lái)自于腹腔神經(jīng)節(jié)的脾交感神經(jīng)支配，因此Rosas-Ballina等[12]提出，迷走神經(jīng)可以通過(guò)迷走—交感神經(jīng)協(xié)同作用激活脾交感神經(jīng)。他們發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）可以與脾交感神經(jīng)突觸后膜的a7nAChR結(jié)合，促進(jìn)脾臟釋放去甲腎上腺素，去甲腎上腺素與脾淋巴細(xì)胞的β2腎上腺素能受體結(jié)合，釋放乙酰膽堿作用于脾巨噬細(xì)胞a7nAChR，從而抑制脾臟釋放TNFa。

近期Han等[13]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)可通過(guò)調(diào)節(jié)小鼠的攝食行為來(lái)減輕腸道炎癥反應(yīng)。激活小鼠大腦右側(cè)迷走神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)節(jié)，可促進(jìn)小鼠攝食行為，并減輕腸道炎癥反應(yīng)。目前國(guó)外已出現(xiàn)通過(guò)刺激迷走神經(jīng)的方式來(lái)減輕潰瘍性結(jié)腸炎患者的癥狀，取得滿意效果[14]。

此外，迷走神經(jīng)可通過(guò)調(diào)節(jié)腸腔滲透性來(lái)參與腸道炎癥的進(jìn)展。Ghia等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，切斷迷走神經(jīng)可增加腸腔滲透性，促進(jìn)炎癥的發(fā)生。他們使用DSS誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生結(jié)腸炎，結(jié)果表明，與健康小鼠相比，迷走神經(jīng)切斷小鼠的腸道炎癥更加嚴(yán)重，且IL-1、IL-6、TNF水平明顯增高，在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中作者發(fā)現(xiàn)煙堿預(yù)處理的小鼠上述指標(biāo)顯著降低。

迷走神經(jīng)還可通過(guò)間接調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞和IgE的結(jié)合影響IBD的進(jìn)程。人體腸壁富含大量肥大細(xì)胞，迷走神經(jīng)可以激活肥大細(xì)胞與IgE結(jié)合，促使肥大細(xì)胞脫顆粒釋放大量生物活性物質(zhì)，加劇局部的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

以上研究表明迷走神經(jīng)可通過(guò)多種途徑參與炎癥性腸病的發(fā)病進(jìn)程。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)將迷走神經(jīng)刺激法用于臨床的報(bào)道，且相關(guān)人體研究數(shù)量較少，作為炎癥性腸病的治療方法證據(jù)還不充分。

3.3 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)

慢性精神壓力對(duì)胃腸道的影響主要通過(guò)HPA軸和CRF信號(hào)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)[16]。腸腔細(xì)胞分泌的IL-1β、IL-6、TNF等可激活孤束核（nucleus of the solitary tract，NTS），孤束核可進(jìn)一步傳遞信息并激活下丘腦—垂體—腎上腺軸。

相關(guān)研究[17]認(rèn)為，盡管慢性精神壓力狀態(tài)不會(huì)直接引起克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，但它會(huì)增加炎癥性腸病的患病率，并加劇現(xiàn)有IBD癥狀。Konturek等[18]認(rèn)為精神壓力可導(dǎo)致腸道動(dòng)力和功能的紊亂，腸道滲透性增加，內(nèi)臟敏感性增加，腸黏膜血流減少等生理病理改變。

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子作為HPA軸的主要調(diào)節(jié)因子，在炎癥性腸病的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。Tache等[19]認(rèn)為長(zhǎng)期慢性精神壓力可通過(guò)CRF信號(hào)通路調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)傳出纖維活動(dòng)、交感神經(jīng)活動(dòng)和腎上腺髓質(zhì)的活動(dòng)，并最終影響腸道炎癥的發(fā)展。

CRF在體內(nèi)廣泛分布，主要通過(guò)與CRF受體（corticotropin-releasing factor receptor）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[20]。巨噬細(xì)胞、腸道上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等能產(chǎn)生CRF，可明顯促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放促炎因子，如TNFa、IL-6、IL-1β[21]。Im等[22]發(fā)現(xiàn)在CRF1受體缺失小鼠中，腸道炎癥反應(yīng)顯著減少，而CRF2受體缺失小鼠中，腸道炎癥反應(yīng)明顯增加，由此認(rèn)為CRF1受體可促進(jìn)腸道炎癥，CRF2受體可抑制腸道炎癥。Wood等[23]的研究也發(fā)現(xiàn)，使用CRF1拮抗劑可顯著增加迷走神經(jīng)活動(dòng)，減少交感神經(jīng)活動(dòng)，由此認(rèn)為CRF1拮抗劑可作為治療自主神經(jīng)紊亂導(dǎo)致的炎癥性腸病的潛在方法。

近期Filaretova等[24]指出慢性精神壓力狀態(tài)導(dǎo)致的腎上腺皮質(zhì)激素釋放以及HPA軸的激活對(duì)腸道黏膜有保護(hù)作用。

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)主要介導(dǎo)慢性精神壓力狀態(tài)導(dǎo)致的腸道炎癥反應(yīng)，目前研究主要集中于下丘腦—垂體—腎上腺軸，但此軸受到多種因素的影響，和自主神經(jīng)系統(tǒng)以及各種激素等聯(lián)系密切，作用機(jī)制復(fù)雜，單一研究不能全面反映具體作用機(jī)制，缺乏全面、系統(tǒng)的人體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)研究。

3.4 腸神經(jīng)系統(tǒng)

腸神經(jīng)系統(tǒng)又稱為“腸腦”，獨(dú)立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，又與其相互影響。腸神經(jīng)系統(tǒng)有大量神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，可通過(guò)釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用。腸道釋放的神經(jīng)遞質(zhì)主要有P物質(zhì)、5-HT、谷氨酸等。當(dāng)腸道神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)擴(kuò)散到周圍組織并與相應(yīng)的受體結(jié)合，即可影響附近的肌肉、上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞。

P物質(zhì)廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中，腸道是體內(nèi)P物質(zhì)最豐富的來(lái)源之一，腸道平滑肌、腸道黏膜和黏膜下層以及多種免疫細(xì)胞等都可表達(dá)P物質(zhì)[25]。P物質(zhì)主要與NK-1受體結(jié)合發(fā)揮作用。DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠外周血P物質(zhì)含量明顯增加，使用NK-1受體拮抗劑后，小鼠腸道炎癥減輕，對(duì)DSS的致炎反應(yīng)也減低[26]。在大鼠回腸貯袋—肛管吻合術(shù)模型中，NK-1受體在mRNA和蛋白質(zhì)水平上均出現(xiàn)上調(diào)，并且在該模型中使用NK-1受體拮抗劑可抑制回腸貯袋炎癥的發(fā)展[27]。Fiocchi等[28]認(rèn)為腸道炎癥期間NK-1受體上調(diào)可能與細(xì)胞因子表達(dá)增加有關(guān)。Sime?onidis等[29]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)相關(guān)促炎因子IL-1β、TNFa可通過(guò)存在于人NK-1受體啟動(dòng)子區(qū)域的NK-κβ結(jié)合位點(diǎn)，增加NK-1受體的表達(dá)。

腸道嗜鉻細(xì)胞可通過(guò)一系列刺激釋放大量5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）[30]，作為極性分子，終止它的功能需要活性5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將其快速吸收到腸上皮細(xì)胞中，腸上皮細(xì)胞內(nèi)的單胺氧化酶，將其轉(zhuǎn)化為惰性的代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸，并通過(guò)尿液將其排出體外，炎癥會(huì)抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，并改變黏膜5-HT濃度，通常使得局部的5-HT水平上升。關(guān)于5-HT在IBD中的作用的研究數(shù)量有限，且研究結(jié)果相互矛盾。Magro等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腸道出現(xiàn)明顯炎癥性潰瘍時(shí)，腸道嗜鉻細(xì)胞被破壞，數(shù)量減少，5-HT水平隨之下降，但也有研究[32]指出腸道修復(fù)過(guò)程中腸嗜鉻細(xì)胞增多，5-HT水平會(huì)增加。5-HT不僅可作為神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)神經(jīng)向大腦傳遞信息，因腸嗜鉻細(xì)胞和神經(jīng)缺乏緊密連接，其還可以作為一種緊密連接之外的補(bǔ)充，因此5-HT水平下降時(shí)，腸道和神經(jīng)之間的聯(lián)系會(huì)減弱[33]。

谷氨酸在最近的研究中被發(fā)現(xiàn)可作為腦—腸軸的重要神經(jīng)遞質(zhì)。Kaelberer等[34]的研究發(fā)現(xiàn)腸道和大腦之間存在直接的突觸聯(lián)系，兩者僅通過(guò)一個(gè)神經(jīng)突觸相連接，部分腸內(nèi)分泌細(xì)胞通過(guò)分泌谷氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì)向大腦以毫秒級(jí)速度傳遞食物、營(yíng)養(yǎng)等信息。腸道炎癥出現(xiàn)時(shí)，腸道微環(huán)境發(fā)生改變，這種變化可通過(guò)谷氨酸進(jìn)行快速傳遞。

腸道局部神經(jīng)系統(tǒng)作為“第二大腦”，對(duì)腸道的影響涉及腸道運(yùn)動(dòng)、分泌、腸道屏障、腸道血流量和腸道滲透性等，主要通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用，但是腸道分泌的神經(jīng)遞質(zhì)種類多，各種神經(jīng)遞質(zhì)可單獨(dú)或協(xié)同發(fā)揮作用，全面系統(tǒng)的研究費(fèi)時(shí)費(fèi)力，缺乏有效解決方法。

3.5 腸道菌群

腸道菌群與腦—腸軸形成的菌群—腦—腸軸在炎癥性腸病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。臨床使用雙歧桿菌、酪酸梭菌等治療胃腸道疾病已有多年時(shí)間。Osadchiy等[35]認(rèn)為腸道菌群與腦的相互作用在胚胎時(shí)期即開(kāi)始發(fā)育并持續(xù)到成年階段。腸道菌群可影響大腦發(fā)育、神經(jīng)形成，通過(guò)腦—腸軸與腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)互動(dòng)，可直接或間接影響多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成和分解代謝，如兒茶酚胺類、5-HT等[36]。Strandwitz[36]通過(guò)對(duì)比無(wú)菌（或使用過(guò)廣譜抗生素的小鼠）小鼠與正常小鼠，發(fā)現(xiàn)缺少某些腸菌的小鼠會(huì)出現(xiàn)腦部功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致行為異常，補(bǔ)充此種腸菌后可改善腦功能，促進(jìn)行為恢復(fù)正常，說(shuō)明腸道菌群會(huì)影響認(rèn)知與行為。

腸道菌群可通過(guò)影響腸神經(jīng)系統(tǒng)改變IBD的進(jìn)程。定植于腸道上皮細(xì)胞層的菌群可通過(guò)調(diào)節(jié)閉合蛋白、紐扣蛋白等的表達(dá)以及延緩細(xì)胞凋亡、抑制腸道病原體入侵等改變腸腔通透性，從而影響腸道上皮屏障[37]。腸道菌群分泌物還可參與腸道黏液屏障的形成，有助于黏液層的恢復(fù)。

腸道菌群還可以通過(guò)迷走神經(jīng)和HPA軸對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。Lyte等[38]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，空腸彎曲桿菌可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)明顯的焦慮反應(yīng)。而焦慮狀態(tài)又可通過(guò)HPA軸影響IBD的發(fā)展。枸櫞酸桿菌及乳酸桿菌也可以產(chǎn)生類似的效應(yīng)。

腸道菌群還可以分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)，如γ-氨基丁酸、5-HT、兒茶酚胺類物質(zhì)以及組胺等。此類物質(zhì)可通過(guò)傳入神經(jīng)傳導(dǎo)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起焦慮、抑郁等。

人體免疫系統(tǒng)和腸道微生物形成的共存的穩(wěn)定微環(huán)境有賴于腸道菌群多樣性的維持。研究[38]表明，腸道菌群的多樣性越高，胃腸道微環(huán)境越穩(wěn)定，對(duì)外界病原體的抵抗力越強(qiáng)。Falk等[39]認(rèn)為腸道菌群可促進(jìn)Th17細(xì)胞的成熟，并促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌白介素17以抵抗病原體，從而減輕局部炎癥反應(yīng)。

腸道菌群作為目前研究熱點(diǎn)，其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用日漸凸顯。隨著基因組學(xué)、代謝組學(xué)等方法的成熟，各類腸道菌群被發(fā)現(xiàn)可作用于多種器官系統(tǒng)，但腸道菌群的失調(diào)是炎癥性腸病的繼發(fā)改變還是其發(fā)病原因目前尚不清楚，還需要進(jìn)一步的研究。

4 總結(jié)展望

炎癥性腸病作為一種異常免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療效果不盡如人意。除傳統(tǒng)治療方法之外，出現(xiàn)了很多新的富有前景的治療方法，如糞菌移植療法、限制免疫細(xì)胞進(jìn)入固有層、細(xì)胞因子阻斷劑、上皮屏障修復(fù)療法、益生元療法等。但各種療法均有不足之處，且治療效果差異大。腦—腸軸在炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，目前越來(lái)越多的研究圍繞腦—腸軸展開(kāi)，探討腸道健康和神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系，從腦—腸軸角度探討炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制，有望成為治療炎癥性腸病新的突破點(diǎn)。腸道與神經(jīng)系統(tǒng)之間通過(guò)多種途徑進(jìn)行雙向溝通交流，腦—腸軸的任一環(huán)節(jié)異常都會(huì)導(dǎo)致腸道結(jié)構(gòu)和功能的紊亂，進(jìn)而引起腸道疾病的發(fā)生。但目前的研究存在諸多矛盾之處，且缺乏大樣本的人體研究，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，相信其作用機(jī)制會(huì)被更好地闡明。