POMC基因甲基化與精神心理疾病的研究進(jìn)展*

鄭逗逗 畢曉姣 張?zhí)炝?劉蘭芬

促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原/阿黑皮素(Proopiomelanocortin,POMC)在過去的六十余年間一直處于分子內(nèi)分泌學(xué)的前沿，很多研究發(fā)現(xiàn)該基因在調(diào)控食欲[1]、體質(zhì)量[2]等方面發(fā)揮著重要作用，使人們對POMC有了進(jìn)一步的了解和認(rèn)識。目前有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)POMC基因及下游相關(guān)分子活性肽可能與精神心理領(lǐng)域相關(guān)疾病有關(guān)，但存在研究樣本小、研究疾病種類少等不足。本文就POMC基因甲基化與精神心理疾病之間的研究進(jìn)展綜述如下。

1 POMC基因的結(jié)構(gòu)和功能

POMC的編碼基因位于染色體2p23位上，包含7 665個堿基對[3]。POMC基因含有兩個胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸(CpG)島：一個位于外顯子1和相關(guān)啟動子區(qū)域，另一個位于下游的外顯子3[3，4]。Clark AJ[5]對POMC基因的克隆證實了其表達(dá)高度的組織特異性，同時揭示了其啟動子的性質(zhì)，這就使得人們對POMC的研究成為可能。Drouin J[6]通過研究不同物種的POMC序列，對該基因及其相關(guān)基因的進(jìn)化有了更加深入的了解。

POMC基因指導(dǎo)產(chǎn)生一種名為POMC的蛋白質(zhì)，主要是在下丘腦、杏仁核和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他區(qū)域(前庭和中間垂體)中表達(dá)，這種蛋白質(zhì)被切割成很多小的肽段，包括促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH，一種應(yīng)激介質(zhì))、β-內(nèi)啡肽(一種疼痛、鎮(zhèn)痛介質(zhì))和促黑激素(α、β和γ-MSH)，這些活性肽與體內(nèi)某些相關(guān)受體結(jié)合共同參與許多重要的信號通路。如果POMC基因發(fā)生突變會導(dǎo)致相應(yīng)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生異常，或者根本不產(chǎn)生蛋白質(zhì)[7]。這會阻止活性肽物質(zhì)與相應(yīng)受體蛋白結(jié)合而影響信號傳遞的過程，以致擾亂了機體的某些功能。ACTH與黑皮質(zhì)素受體2(MC2R)結(jié)合，可以刺激皮質(zhì)醇激素的釋放[8]。這種激素有助于維持體內(nèi)血糖正常水平，保護(hù)身體免受壓力，并能抑制炎癥的發(fā)生。如果沒有ACTH，皮質(zhì)醇的產(chǎn)生就會減少，這會導(dǎo)致患者低血糖和一些其他問題。β-內(nèi)啡肽是目前研究較多的阿片類物質(zhì)，對緩解疼痛具有很好的效果，目前在精神心理[9]、心內(nèi)科[10]、婦產(chǎn)科[11]、麻醉科、外科手術(shù)[12，13]等領(lǐng)域已得到廣泛的研究與推廣。目前尚沒有發(fā)現(xiàn)缺乏β-內(nèi)啡肽會引起相關(guān)軀體問題，但已有研究表明β-內(nèi)啡肽系統(tǒng)的紊亂或?qū)е乱钟鬧14]。α-MSH主要存在于皮膚和頭發(fā)的黑色素細(xì)胞,它與黑皮質(zhì)素受體1(MC1R)結(jié)合，刺激黑色素的產(chǎn)生和釋放[15]。缺乏α-MSH會使皮膚黑色素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素的刺激減少,最終導(dǎo)致一系列的皮膚問題。β-MSH與黑皮質(zhì)素受體4(MC4R)結(jié)合，在體質(zhì)量調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著重要的作用，兩者的結(jié)合有助于維持從食物中攝取的能量和身體消耗的能量之間的平衡[16]，這對于控制飲食和體質(zhì)量具有重要意義。β-MSH缺乏會打破身體的能量平衡,導(dǎo)致暴飲暴食和嚴(yán)重肥胖[17]。γ-MSH與黑皮質(zhì)素受體3(MC3R)結(jié)合可能參與調(diào)節(jié)體內(nèi)鈉的含量和控制血壓的過程[18]，相關(guān)結(jié)合缺失無法調(diào)節(jié)體內(nèi)鈉的含量進(jìn)而無法控制血壓，會引起一系列并發(fā)癥。

目前POMC的相關(guān)動物模型集中在內(nèi)分泌及情緒方面。在小鼠動物模型中，當(dāng)光抑制POMCARH→VTA通路時，小鼠的食物攝入和體質(zhì)量均增加，并且能減少暴露于慢性應(yīng)激作用下的小鼠的抑郁樣行為和快感缺乏[19]。除此之外，張曉梅[20]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)抑制小鼠弓形核中的POMC神經(jīng)元時，小鼠會表現(xiàn)出類抑郁樣行為。以上兩種模型是有關(guān)POMC與精神科相關(guān)疾病之間的關(guān)系，這為以后研究POMC與精神心理疾病奠定了良好的基礎(chǔ)并提供思路。

2 POMC與精神活性物質(zhì)相關(guān)精神障礙

有研究表明，POMC與成癮性精神障礙有關(guān)。Groh A等[21]研究指出，靜脈注射二乙酰嗎啡治療的海洛因成癮者可能引起POMC基因啟動子區(qū)域甲基化異常，并能降低患者體內(nèi)的壓力激素水平。Muschler MA等[22]在酒精依賴患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)POMC基因啟動子區(qū)域甲基化與渴望有關(guān)。吸煙者中POMC基因啟動子區(qū)域甲基化水平高于非吸煙者。Muschler M等[23]認(rèn)為，吸煙者中POMC甲基化的變化表明壓力信號的適應(yīng)性，從而可能與成癮有關(guān)。POMC基因甲基化與以上三種精神活性物質(zhì)的相關(guān)性為探討POMC與其他精神活性物質(zhì)之間的相關(guān)性提供了更多思路。

3 POMC與抑郁障礙

抑郁障礙是一類以情緒或心境低落為主要表現(xiàn)的疾病總稱，可伴有不同程度的認(rèn)知和行為改變、精神病性癥狀、自殺自傷行為等[24～29]。抑郁障礙的發(fā)病機制復(fù)雜，可能是由遺傳和環(huán)境兩者共同作用導(dǎo)致的。國內(nèi)外研究表明表觀遺傳學(xué)，尤其是DNA甲基化在抑郁障礙的發(fā)生、發(fā)展變化過程中起著非常重要的作用[30,31]，例如有研究發(fā)現(xiàn)速激肽受體2[32]，糖皮質(zhì)激素受體1、2[33]，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子[34]和兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶[35]基因甲基化與抑郁障礙有關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳學(xué)已經(jīng)證實了環(huán)境與疾病之間存在一定的相關(guān)性[36]。DNA甲基化的異常水平可能是由于各種環(huán)境和生活方式的暴露引起的，這些因素可能會通過干擾轉(zhuǎn)錄因子和識別位點之間的特異性結(jié)合而影響調(diào)控區(qū)CpG島的甲基化狀態(tài)[37，38]。

兒童或青少年時期的不良生活經(jīng)歷或應(yīng)激反應(yīng)將會導(dǎo)致機體下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal,HPA)軸的功能改變或體內(nèi)ACTH物質(zhì)的失調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致抑郁[39]。有研究表明，源自POMC的ACTH與抑郁障礙的發(fā)生有著密切的相關(guān)性[40]。不良的生活刺激或環(huán)境因素使抑郁障礙患者體內(nèi)POMC甲基化發(fā)生變化，甲基化水平異常改變在胎兒早期就開始發(fā)揮作用[22]，它將是在胎兒期基因表達(dá)異常的證據(jù)[41]。

目前已有研究發(fā)現(xiàn)POMC基因多態(tài)性與抑郁障礙有關(guān)，提示POMC基因單核苷酸多態(tài)性位點rs76645364、rs3754860、rs28930369、rs2071345組成的單倍型與應(yīng)激生活事件相互作用，與重度抑郁障礙患者的抗抑郁治療結(jié)果相關(guān)，POMC基因的部分單倍型可能是預(yù)測重度抑郁障礙患者抗抑郁治療反應(yīng)的有用標(biāo)記[42]。但目前尚未有關(guān)于抑郁障礙患者POMC的表觀遺傳學(xué)研究。

4 POMC與非自殺性自傷(NSSI)行為

NSSI行為是指人們在沒有自殺意圖的情況下，直接、故意傷害自己身體的一系列不被社會所接納的行為[43]。這種行為多發(fā)生于青春期，多與和家庭成員或同齡人的關(guān)系存在問題等相關(guān)，社區(qū)調(diào)查發(fā)現(xiàn)14%～17%的青少年及4%的成年人有NSSI行為[44]，另有研究提示截至2020年估計有1 500萬～3 000萬的青少年可能會出現(xiàn)NSSI行為[45,46]。目前發(fā)生NSSI行為的機制復(fù)雜，可能涉及了多個方面。如HPA軸的功能紊亂、內(nèi)源性阿片肽失調(diào)、疼痛及獎賞神經(jīng)回路的異常等。NSSI行為是一種包括痛覺減退在內(nèi)的一般感覺抑制的癥狀,作為一種疼痛介質(zhì)通過刺激β-內(nèi)啡肽的產(chǎn)生激活POMC神經(jīng)元干擾HPA軸的功能，而β-內(nèi)啡肽水平的升高導(dǎo)致這些患者的疼痛耐受性增高，使患者不能“感覺”疼痛，從而增強NSSI行為[47]。有研究指出表現(xiàn)出NSSI行為的成年孤獨癥譜系障礙患者體內(nèi)的POMC系統(tǒng)，特別是內(nèi)源性阿片系統(tǒng)出現(xiàn)失調(diào)，阿片類藥物阻滯劑可以通過HPA軸影響POMC的濃度，在使用阿片類阻滯劑-納曲酮藥物治療后可降低這類群體30%～70%的NSSI行為[41]。從以上研究可以看出β-內(nèi)啡肽作為POMC的前體活性肽物質(zhì)與NSSI行為有關(guān)，但目前尚未有POMC表觀遺傳學(xué)與NSSI行為之間的相關(guān)研究。

5 展望

目前已知的在精神心理疾病方面，POMC基因甲基化與某些成癮性精神障礙有關(guān)，POMC基因多態(tài)性與抑郁障礙有關(guān)，POMC相關(guān)活性肽與NSSI行為有一定相關(guān)性。關(guān)于POMC的相關(guān)研究為以后發(fā)現(xiàn)POMC與精神心理疾病的相關(guān)性提供了更多的可能。未來，將從相關(guān)分子機制入手，進(jìn)行臨床試驗和相關(guān)動物模型研究以進(jìn)一步驗證、闡釋和探討更多POMC參與神經(jīng)精神疾病的可能作用機制和影響因素。