新型冠狀病毒肺炎診治要點淺析

鄧國防 雷建平

2019年12月以來，湖北省武漢市發(fā)現(xiàn)多例不明原因肺炎患者；經(jīng)相關(guān)病毒分型檢測，2020年1月7日，實驗室檢出一種新型冠狀病毒，1月10日完成了病毒核酸序列檢測。1月12日，WHO[1]發(fā)布了針對疑似新型冠狀病毒感染造成嚴(yán)重急性呼吸道感染的臨床處置指南。 2月8日，中華人民共和國國務(wù)院應(yīng)對新型冠狀病毒肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機制成員決定，將新型冠狀病毒感染的肺炎暫命名為“新型冠狀病毒肺炎”(簡稱“新冠肺炎”，英文名稱: novel coronavirus pneumonia,NCP)。2月11日，WHO將此次由新型冠狀病毒引發(fā)的疾病正式命名為“coronavirus disease 2019(COVID-19)”。2月21日，中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(簡稱“衛(wèi)健委”)將“新型冠狀病毒肺炎”英文名稱修訂為“COVID-19”，與WHO的命名保持一致，中文名稱保持不變。3月3日，國家衛(wèi)健委發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[2]。與第六版比較，第七版有較大的變化，為臨床診治提供了更為詳實的指導(dǎo)意見。截至目前，新冠肺炎給我國帶來了巨大的損失，嚴(yán)重威脅著人們的健康和生命。2個月來，通過全國醫(yī)務(wù)人員和科技工作者的日夜奮戰(zhàn)和共同攻關(guān)，對該疾病取得了重要認(rèn)識和診療經(jīng)驗，也有較多專家從不同角度、不同專業(yè)對該疾病進行了及時詳細的闡述和經(jīng)驗分享。由于診療方案和相關(guān)進展仍在不斷更新，為更好地增強對新冠肺炎的理解和認(rèn)識，筆者現(xiàn)就目前新冠肺炎的有關(guān)診療要點作一簡要概述。不當(dāng)之處，請不吝指正。

一、新冠肺炎的免疫病理特點

1.免疫學(xué)特點：由于是新的病原體，人類對其不具有獲得性免疫力，新冠肺炎的發(fā)病和預(yù)后，早期主要與非獲得性或稱非特異性免疫相關(guān)。其后續(xù)過程中獲得性免疫力逐漸形成并成熟則與痊愈相關(guān)。不同個體的機體免疫能力和免疫狀態(tài)不一樣；感染者所感染的新型冠狀病毒(2019-nCoV)的數(shù)量、活性狀態(tài)和毒力也可以不同。對于大部分感染者，感染過程是一個自限性過程。其中一部分不會有發(fā)病的表現(xiàn)，經(jīng)歷感染自限后則獲得特異性免疫力。部分感染者發(fā)生新冠肺炎。在發(fā)生新冠肺炎的患者中，大部分通過自身非特異性免疫力的調(diào)整，將早期較強的非特異性免疫反應(yīng)在控制和消滅病毒的過程中得到自限，隨著獲得特異性免疫力的逐漸形成并完善，病情得以痊愈。另一部分非特異性免疫過激反應(yīng)持續(xù)增強者，則可通過過度免疫造成肺組織和細胞的嚴(yán)重?fù)p傷甚至危及生命。有研究者對死亡組患者治療期間的外周血進行流式細胞儀分析，發(fā)現(xiàn)外周血中CD4和CD8 T淋巴細胞數(shù)量減少，但是狀態(tài)卻過度活化，表現(xiàn)為輔助性T細胞(Th)17增加和CD8 T淋巴細胞的高細胞毒性[3-4]。還發(fā)現(xiàn)多種炎性細胞因子升高，D -二聚體升高。認(rèn)為淋巴細胞減少是新冠肺炎患者的常見特征。病毒激發(fā)的細胞因子風(fēng)暴綜合征(cytokine storm syndrome，CSS)、全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)”、凝血激活，這些可能是疾病嚴(yán)重程度和死亡相關(guān)的關(guān)鍵因素。中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)≥3.13時病情發(fā)展為危重癥的可能性更高[3-4]。這應(yīng)該是患者體內(nèi)中性粒細胞極度動員的非特異性免疫反應(yīng)高度過激的表現(xiàn)。

2. 病理學(xué)特點：隨著解剖例數(shù)的增加和對死亡患者的臨床資料分析，對新冠肺炎的病理認(rèn)識也逐漸增加。目前，認(rèn)為肺臟病理損傷主要表現(xiàn)為不同程度的實變[2]。肺泡腔內(nèi)見漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成；滲出細胞主要為單核和巨噬細胞，易見多核巨細胞。Ⅱ型肺泡上皮細胞顯著增生，部分細胞脫落。Ⅱ型肺泡上皮細胞和巨噬細胞內(nèi)可見包涵體。肺泡隔內(nèi)血管充血、水腫，可見單核和淋巴細胞浸潤及血管內(nèi)透明血栓形成。肺組織灶性出血、壞死，可出現(xiàn)出血性梗死。部分肺泡腔滲出物機化和肺間質(zhì)纖維化。肺內(nèi)支氣管黏膜部分上皮脫落，腔內(nèi)可見黏液及黏液栓形成。少數(shù)肺泡過度充氣、肺泡隔斷裂或囊腔形成。電鏡下支氣管黏膜上皮和Ⅱ型肺泡上皮細胞胞質(zhì)內(nèi)可見2019-nCoV顆粒。免疫組織化學(xué)染色顯示部分肺泡上皮和巨噬細胞呈2019-nCoV抗原陽性，逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng) (reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)檢測2019-nCoV核酸陽性。這是目前為止最全的有關(guān)新冠肺炎病理機制表述。有作者認(rèn)為其病理特征與嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)非常相似[3,5]，但纖維化和實變沒有SARS導(dǎo)致的嚴(yán)重，而滲出反應(yīng)較SARS明顯，考慮與病程較短有關(guān)。

二、 新冠肺炎的臨床診斷特點

1. 臨床表現(xiàn)：國內(nèi)報道，大多數(shù)新冠肺炎患者在發(fā)病初期表現(xiàn)為發(fā)熱，伴或不伴呼吸道癥狀，以干咳為主要表現(xiàn)[4,6-8]。有少部分患者起病時發(fā)熱并不明顯，甚至不發(fā)熱，僅表現(xiàn)為干咳。重癥患者逐漸進展為呼吸衰竭，甚至急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和(或)膿毒性休克、多臟器功能衰竭(MODS)等[4,6-8]。Huang等[9]報道了首批41例因2019-nCoV感染轉(zhuǎn)入武漢定點醫(yī)院接受救治患者的臨床特點，發(fā)現(xiàn)感染前驅(qū)癥狀包括發(fā)熱、干咳、全身無力等非特異性表現(xiàn)，與其他人冠狀病毒感染相比，2019-nCoV感染的上呼吸道癥狀并不突出。鐘南山院士團隊總結(jié)分析了全國1099例確診2019-nCoV感染急性呼吸道疾病(新冠肺炎)患者資料[10]，研究發(fā)現(xiàn)，在就診時有發(fā)熱癥狀者僅43.8%，但住院后發(fā)熱發(fā)生率達到87.9%，發(fā)生重癥肺炎患者15.7%；23.9%的非重癥患者及5.2%的重癥患者初次就診時影像學(xué)檢查正常。這些不典型臨床表現(xiàn)均需要高度注意，以免漏診或誤診。而且部分兒童及新生兒患者癥狀也可不典型，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉等消化道癥狀或僅表現(xiàn)為精神弱、呼吸急促；但兒童患者癥狀相對較輕。而孕產(chǎn)婦臨床過程與同齡患者相近[2]。

2. 臨床診斷：疑似患者同時具備以下病原學(xué)或血清學(xué)證據(jù)之一者[2]，即可確診為新冠肺炎：(1)實時熒光RT-PCR檢測2019-nCoV核酸陽性；(2)病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源；(3)血清2019-nCoV特異性IgM抗體和IgG抗體陽性；血清2019-nCoV特異性IgG抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性或恢復(fù)期較急性期4倍及以上升高。最近增加的第3條診斷依據(jù)是因近期新的診斷方法問世，即采用膠體金、化學(xué)發(fā)光法或酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測患者血清2019-nCoV特異性抗體(IgG和IgM)，可以彌補核酸檢測的不足，具有非常大的補充作用，進一步提高了新冠肺炎的確診率。

三、新冠肺炎臨床檢測指標(biāo)的預(yù)警作用[2]

1. 成人危重癥預(yù)警指標(biāo)：(1)外周血淋巴細胞進行性下降；(2)外周血炎癥因子如白細胞介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白進行性上升；(3)乳酸進行性升高；(4)肺內(nèi)病變在短期內(nèi)迅速進展。

2. 兒童危重癥預(yù)警指標(biāo)：(1)呼吸頻率加快；(2)精神反應(yīng)差、嗜睡；(3)乳酸進行性升高；(4)影像學(xué)顯示雙側(cè)或多肺葉浸潤、胸腔積液或短期內(nèi)病變快速進展；(5)3月齡以下的嬰兒或有基礎(chǔ)疾病(先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良、呼吸道畸形、異常血紅蛋白、重度營養(yǎng)不良等)，有免疫缺陷或低下(長期使用免疫抑制劑)。

危重癥預(yù)警指標(biāo)是臨床較為實用的判斷指標(biāo)，也是多數(shù)臨床專家從一線總結(jié)出來的寶貴經(jīng)驗[6]。從全國統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，約85%左右新冠肺炎是輕型和普通型患者，但在臨床實踐中卻發(fā)現(xiàn)有些患者病情會突然加重，迅速進展為重型或危重型，增加病死率。有這些預(yù)警指標(biāo)，就可以及時發(fā)現(xiàn)這些患者，并給予重點關(guān)注，嚴(yán)密監(jiān)測，及時處理，從而降低病死率。當(dāng)然，這些指標(biāo)能否真正起到預(yù)警作用，尚有待于臨床實踐的驗證。

四、新冠肺炎的治療原則

總體治療方案以對癥支持治療為主，抗病毒同時預(yù)防繼發(fā)細菌或真菌感染，對于發(fā)生ARDS的患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、血液凈化、大劑量廣譜蛋白酶抑制劑(烏司他汀)或IL-6拮抗劑(托珠單抗)等控制炎癥風(fēng)暴，重癥及危重癥患者及時使用呼吸支持[氧療、高流量鼻導(dǎo)管氧療或無創(chuàng)機械通氣、有創(chuàng)機械通氣，以及體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)]治療。但需要注意以下幾點：

1. 抗病毒藥物的應(yīng)用：抗病毒治療是首要措施。但截至目前，仍然沒有經(jīng)過嚴(yán)格隨機對照臨床試驗(RCT)證實療效的抗病毒藥物，諸多藥物還在臨床試驗探索過程中。根據(jù)第七版診療方案，增加了磷酸氯喹作為治療藥物。多數(shù)患者使用洛匹那韋-利托那韋(lopinavir- ritonavir)(克力芝)和法匹拉韋。瑞德西韋應(yīng)該是目前有希望的藥物，因為要求的濃度低活性好，但揭盲要到4月27日，估計研究結(jié)果對本次疫情控制不能提供重要支撐作用。不建議同時應(yīng)用3種及以上抗病毒藥物，出現(xiàn)不可耐受的藥物不良反應(yīng)時應(yīng)停止使用相關(guān)藥物。另外，新冠肺炎治愈后的康復(fù)者血漿用于重癥患者的救治也取得了初步臨床療效。

2. 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：目前仍存在一定爭議，因為沒有嚴(yán)格的多中心大樣本隨機對照試驗以證實糖皮質(zhì)激素的作用。在新冠肺炎患者中需謹(jǐn)慎使用，嚴(yán)格把握適應(yīng)證和用量，使用劑量應(yīng)該結(jié)合患者基礎(chǔ)疾病和感染嚴(yán)重程度予以個體化使用。對于新冠肺炎患者，早期、輕癥不建議使用糖皮質(zhì)激素，若病情進展迅速的過激性非特異性免疫反應(yīng)持續(xù)加重并已出現(xiàn)肺損傷的患者，或影像學(xué)檢查顯示肺內(nèi)病變明顯進展，應(yīng)盡早給予合理的糖皮質(zhì)激素治療[11]，療程一般為5～7 d，根據(jù)病情緩解程度酌情減量或停用[12]。重點是對重癥患者使用糖皮質(zhì)激素的時機把握，要在出現(xiàn)肺損傷等ARDS早期表現(xiàn)時即進行干預(yù)，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸衰竭而錯過最佳治療時機。

3. 容量管理應(yīng)嚴(yán)格控制：由于炎癥，肺內(nèi)小血管特別是毛細血管充血，炎癥反應(yīng)加重時毛細血管滲漏性增加，蛋白質(zhì)漏入肺間質(zhì)，血管壁調(diào)控血管內(nèi)外滲透壓的機制失控，首先造成肺間質(zhì)水腫，繼而肺泡內(nèi)水腫、ARDS發(fā)生并進行性加重。不適當(dāng)?shù)娜萘吭黾訒又胤嗡[，迅速加重呼吸衰竭甚至促使患者死亡。

4. 合理治療原有基礎(chǔ)疾?。河捎谌祟悓?019-nCoV普遍缺乏特異性免疫力，普遍具有易感性，所以健康者與有基礎(chǔ)疾病者都可能患新冠肺炎，包括糖尿病、高血壓病、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核、支原體肺炎、肝炎及腎臟疾病等患者。對新冠肺炎患者應(yīng)注意通過問診及檢查發(fā)現(xiàn)患者的基礎(chǔ)疾病，并給予合理的治療。

5. 抗新冠肺炎疫苗：是防控的優(yōu)選，但從近期研發(fā)進展來看，還難以短時間內(nèi)應(yīng)用于臨床。

6.ECOM的使用[2]：對于嚴(yán)重ARDS患者，建議進行肺復(fù)張。在人力資源充足的情況下，每天應(yīng)當(dāng)進行12 h以上的俯臥位通氣。俯臥位機械通氣效果不佳者，如條件允許，應(yīng)當(dāng)盡快考慮采用ECMO治療。其相關(guān)指征為：(1)在吸入的氧濃度分?jǐn)?shù)(FiO2)>90%時，氧合指數(shù)<80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，持續(xù)3～4 h以上；(2)氣道平臺壓≥35 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)。單純呼吸衰竭患者，首選靜脈-靜脈(VV)-ECMO模式；若需要循環(huán)支持，則選用靜脈-動脈(VA)-ECMO 模式。在基礎(chǔ)疾病得以控制，心肺功能有恢復(fù)跡象時，可開始進行撤機試驗。

五、問題與展望

自2003年SARS疫情以來，我國對新發(fā)-再發(fā)-突發(fā)急性呼吸道傳染病的發(fā)現(xiàn)、救治和防控能力發(fā)生了巨大的變化。但2020年再次重演了與SARS疫情開始前期極為相似的一幕，不能不說明我們醫(yī)療機構(gòu)和疾病防控體系仍然存在薄弱環(huán)節(jié)，對此類疾病平時備戰(zhàn)和緊急應(yīng)對的意識、能力、機制和流程仍存在較多缺陷[13]。正如習(xí)近平主席指出：“這場疫情對全國各級疾控中心的應(yīng)急處置能力是一次大考，這次抗擊疫情斗爭暴露出許多不足。要把全國疾控體系建設(shè)作為一項根本性建設(shè)來抓，加強各級防控人才、科研力量、立法等建設(shè)，推進疾控體系現(xiàn)代化”。由于新冠肺炎是突發(fā)新發(fā)傳染病，盡管當(dāng)前新冠肺炎的診治還存在一些問題，但隨著病理學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)等檢查手段的提升，各項新技術(shù)新藥物的研究應(yīng)用，相信新冠肺炎診治進展必將迎來更好的前景。在以習(xí)近平同志為核心的黨中央堅強領(lǐng)導(dǎo)下，我們一定能夠打贏新冠肺炎疫情防控的總體戰(zhàn)、阻擊戰(zhàn)。