對比中美冠狀動脈血運重建適宜性標準在中國人群中的適用性和科學性

林深，王小易，饒辰飛，喬樹賓，顏紅兵，竇克非，唐熠達，吳永健，徐波，楊新春，沈珠軍，劉健，鄭哲

穩(wěn)定性冠心病冠狀動脈血運重建指征選擇不合理現象普遍存在，美國國家心血管病注冊登記研究（the National Cardiovascular Data Registry，NCDR）顯示2009 年6 月至2010 年9 月，在美國1 091 家醫(yī)院開展的144 737 例非急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）中，11.6%指征選擇不適宜[1]，我國一項多中心橫斷面研究則顯示這一比例高達20.9%[2]，而不合理的決策顯著影響患者預后[3]。

為規(guī)范穩(wěn)定性冠心病血運重建指征選擇，美國六大心臟學會于2009 年聯合推出美國冠狀動脈血運重建適宜性標準（以下簡稱“美國標準”）[4]，并于2012 年、2017 年進行更新。與臨床指南不同，該標準不僅基于既往研究及證據，還融合專家共識對各種臨床場景給予決策推薦，較指南更具有實用性。然而，美國標準需要參考患者術前負荷試驗檢查結果進行推薦，這可能導致部分中國患者無法得到推薦，適合中國人群的血運重建適宜性標準亟待制定。2016 年國家心血管病中心結合我國國情制定了《中國冠狀動脈血運重建適宜性標準的建議（試行）》（以下簡稱“中國標準”），該標準根據我國國情優(yōu)化場景設置及推薦[5]，但是，尚無研究論證我國血運重建適宜性標準是否較美國適宜性標準更適用于中國人群。因此，本研究旨在比較中美標準在中國人群中的適用性和科學性。

1 資料與方法

研究對象：本研究是一項多中心、觀察性研究。研究數據來自一項多中心冠狀動脈造影注冊登記研究（NCT02880605）。該注冊登記研究連續(xù)入選4 家大型心臟中心行擇期冠狀動脈造影發(fā)現至少一支冠狀動脈狹窄≥50%的穩(wěn)定性冠心病患者。排除標準為：（1）既往行冠狀動脈旁路移植術（CABG）；（2）不同意參加本研究。各中心倫理委員會審核批準該項研究，所有患者均簽署知情同意書。

血運重建適宜性標準：2009 年，美國六大心臟學會首次聯合推出血運重建適宜性標準，并根據新證據的產出定期更新[6-7]。該標準根據以下變量設計了170 個常見臨床場景：（1）患者的診斷（急性ST 段/非ST 段抬高型心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛）；（2）加拿大心血管學會（CCS）勞力型心絞痛分級；（3）術前無創(chuàng)檢查結果；（4）抗心絞痛藥物治療；（5）冠狀動脈病變的程度和范圍。針對每一個場景，采用專家小組兩輪投票的方式形成最終推薦，包括適宜、不適宜和可能適宜血運重建。該標準融合了最新證據、指南及專家共識對每一常見臨床場景給予推薦，較臨床指南具有更好的實用性。中國血運重建適宜性標準的制定借鑒2012 版美國標準的思路和方法，并對部分場景的設置和推薦進行了以下優(yōu)化：（1）將負荷試驗分為未進行負荷試驗、負荷試驗陽性和陰性三類[5]；（2）專家組包含6 位介入醫(yī)生、6 位心血管外科醫(yī)生、12 位具有代表性的心血管科醫(yī)生、其他從事心血管病診治醫(yī)生和衛(wèi)生評價研究人員，并根據我國循證醫(yī)學證據和專家經驗做出決策推薦。

研究結局指標：主要結局指標為1 年主要不良心腦血管事件（MACCE），包括全因死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、再次血運重建和再發(fā)心絞痛入院。次要結局指標為全因死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、再次血運重建、再發(fā)心絞痛入院。

數據收集與隨訪：經培訓合格的護士在造影手術前對患者進行前瞻性問卷采集，收集適宜性標準推薦相關的關鍵變量，包括冠心病臨床表現（穩(wěn)定性心絞痛、非缺血癥狀、無癥狀）、CCS 分級、術前抗心絞痛藥物治療情況。其它推薦相關變量及患者資料從電子病歷中獲取，包括人口學特征、病史危險因素、冠狀動脈病變程度、實驗室及影像學檢查、手術操作等。兩位未參與研究設計及數據采集的研究人員根據中美標準各自判定患者血運重建適宜程度，結果不一致時由第三位研究者判斷以達成共識。經培訓合格研究者通過電話或郵件等形式按照標準化程序完成患者1 年隨訪。未參與研究設計的醫(yī)生對隨訪中出現的終點事件逐一審核并確認。

統(tǒng)計學方法：（1）應用2016 版中國血運重建適宜性標準和2012 版美國適宜性標準對入選患者進行決策推薦，比較兩者推薦的結果及“未得到推薦”的患者比例，以分析中美標準在中國人群中的適用性。（2）為比較中美標準在中國人群中的科學性，將中美標準推薦不一致的患者按照中國標準劃分為血運重建適宜組、不適宜組和可能適宜組，各組中再根據患者實際接受的治療劃分為血運重建患者和藥物治療患者進一步進行分析。不同適宜程度組中使用多因素Cox 比例風險回歸模型分析血運重建與1年MACCE 的相關性。模型變量選擇將納入單因素分析P<0.1 及臨床考慮與結局相關的變量。（3）為進一步分析中國標準中根據我國國情設計的“未行負荷試驗”場景的科學性，分別假設所有未行負荷試驗的患者均為“負荷試驗陽性”或“負荷試驗陰性”，以描述負荷試驗結果對適宜性推薦的影響。所有數據應用SPSS 24.0 版軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較用t檢驗或Mann-Whitney-U 檢驗；計數資料以百分比表示，組間比較用卡方檢驗或 Fisher 精確檢驗。雙側檢驗P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 中美冠狀動脈血運重建適宜性標準的推薦差異及推薦不一致的2 900 例患者的基線特征（圖1、表1）

本研究納入2016 年8 月至2017 年8 月 在4 家心臟中心行擇期冠狀動脈造影的穩(wěn)定性冠心病患者6 315 例。因既往CABG 排除150 例，最終納入6 165 例患者。根據中國標準，26.2%（1 617/6 165）的患者適宜血運重建，29.4 %（1 810/6 165）不適宜，43.1%（2 658/6 165）可能適宜，1.3%（80/6 165）未得到推薦。根據美國標準，12.7%（786/6 165）適宜血運重建，21.9%（1 350/6 165）不適宜，19.1%（1 178/6 165）可能適宜，46.2%（2 851/6 165）未得到推薦。兩種標準推薦不一致比率為47.0%（2 900/6 165）。

圖1 中美冠狀動脈血運重建適宜性標準對6 165 例穩(wěn)定性冠心病患者的推薦差異

在中美標準推薦不一致的2 900 例患者中，根據中國標準推薦，911 例適宜血運重建（適宜組），504 例不適宜血運重建（不適宜組），1 479 例可能適宜血運重建（可能適宜組）。其中，適宜組中藥物治療（n=160）和血運重建（n=751）的兩類患者基線特征無顯著性差異；而不適宜組中的血運重建患者（n=140）較藥物治療患者（n=364）更年輕，更少合并腦血管疾病；可能適宜組中血運重建患者（n=1 136）較藥物治療患者（n=343）也更年輕，較少合并心血管病史，且男性居多。

表1 中美冠狀動脈血運重建適宜性標準推薦不一致的2 900 例患者的基線特征[ 例 (%)]

2.2 中美血運重建適宜性標準推薦不一致患者遵循中國標準與遠期預后的相關性（圖2、表2）

2 900 例中美標準推薦不一致患者1 年隨訪率為97.3%。中國標準判定的三組患者中，適宜組接受血運重建與藥物治療1 年MACCE 發(fā)生率相似（9.8%vs 10.4%，Log-rankP=0.79）。校正后，血運重建與1 年MACCE 無顯著相關性（校正后HR=0.91，95%CI：0.53～1.57，P=0.74）。不適宜組中接受血運重建與藥物治療患者1 年MACCE 發(fā)生率差異也無統(tǒng)計學意義（6.6% vs 4.6%，Log-rankP=0.37）；校正后，血運重建與1 年MACCE 無顯著相關性（校正后HR=1.15，95% CI：0.33～3.97，P=0.82）?？?能 適 宜組中接受血運重建與藥物治療患者1 年MACCE 發(fā)生率也相似（7.5% vs 7.2%，Log-rankP=0.82）。校正后，血運重建與1 年MACCE 無顯著相關性（校正后HR=1.14，95% CI：0.70～1.85，P=0.61）。

圖2 中美冠狀動脈血運重建適宜性標準推薦不一致患者中不同組別血運重建患者和藥物治療患者的生存曲線

表2 中美冠狀動脈血運重建適宜性標準推薦不一致患者遵循中國標準與遠期預后的相關性[ 例 (%)]

2.3 負荷試驗對中國標準推薦的影響（圖3）

本研究中，96.0%（5 921/6 165）患者無負荷試驗結果。當研究假設所有患者均為負荷試驗陽性時，中國標準判定的適宜血運重建患者由26.2%增至55.2%；不適宜血運重建者由29.4%降至15.8%；可能適宜血運重建者由43.1%降至29.0%。當研究假設所有患者均為負荷試驗陰性，中國標準判定為不適宜血運重建患者由29.4%增至41.1%，適宜血運重建患者由26.2%降至15.9%；可能適宜血運重建者由43.1%降至31.8%。

圖3 負荷試驗對中國冠狀動脈血運重建適宜性標準推薦的影響

3 討論

在這項多中心、觀察性研究中，通過對比中美冠狀動脈血運重建適宜性標準對中國人群的推薦結果，發(fā)現1.3%（80/6 165）患者無法得到中國標準推薦，46.2%（2 851/6 165）患者無法得到美國標準推薦。在中美標準推薦不一致的患者中，中國標準推薦適宜血運重建患者，血運重建與1 年MACCE 無顯著相關性；中國標準推薦不適宜血運重建者，藥物治療與1 年MACCE 無顯著相關性。這提示，中國標準的推薦對真實世界臨床場景的覆蓋率優(yōu)于美國標準，針對中美標準推薦不一致的患者，遵循中國標準決策與1 年預后的改善無顯著相關性。

鑒于穩(wěn)定性冠心病冠狀動脈血運重建指征選擇不合理的情況普遍存在，美國推出的血運重建適宜性標準的合理性在歐美人群中得到驗證并作為評價指標納入醫(yī)療質量改善工作[3,7]。然而，美國標準基于患者術前負荷試驗檢查結果進行決策推薦，這可能導致部分中國患者無法得到推薦。因此，中國在制定符合國情的適宜性標準時對部分場景進行了優(yōu)化，但是尚無研究論證我國標準是否較美國標準更適用于中國人群。本研究發(fā)現中國標準對真實世界臨床場景的覆蓋率為98.7%，相比之下美國標準僅53.8%；此外，中美標準推薦不一致時，遵循中國標準進行治療與1 年預后無顯著相關性。這提示，在中國人群中，中國標準的適用性優(yōu)于美國標準；對于中美標準推薦不一致的患者，中國標準推薦的科學性可能仍需進一步改善。由于本研究存在回顧性研究的選擇偏倚，人群樣本較小且隨訪時間較短等問題，中國標準推薦的科學性仍需前瞻性、大樣本隊列研究進一步證實。

在中美標準推薦不一致的患者中，中國標準推薦不適宜血運重建者，藥物治療的1 年預后與血運重建無顯著差異。該組患者的冠狀動脈病變程度以臨界病變（61.5%）和單支冠狀動脈病變（36.1%）為主，且96.4%的患者無心絞痛癥狀。對于臨界病變且無癥狀的穩(wěn)定性冠心病患者，指南不推薦血運重建治療[8]。對于單支冠狀動脈病變（狹窄>70%）患者，ORBITA 研究表明PCI 未能顯著提升患者的運動耐量[9]。本研究在具有相似特征的患者中未發(fā)現PCI與藥物治療的預后差異，與既往研究結果一致，因此中美標準推薦不一致時，中國標準判定不適宜血運重建者可考慮采取藥物治療。此外，在中美標準推薦不一致的患者中，中國標準推薦適宜血運重建者，血運重建與1 年預后無顯著相關性。該組患者以多支病變?yōu)橹鳎?4.3%），62.3%的患者心絞痛癥狀為CCS Ⅱ級及以上，74.1%的患者接受了PCI 治療。COURAGE 研究入選了至少一支主要冠狀動脈狹窄≥70%的患者（69.1%為多支病變，57.5%心絞痛癥狀為CCS Ⅱ級以上），發(fā)現PCI 未能顯著降低患者的遠期死亡、心肌梗死和腦卒中發(fā)生風險，然而行PCI 患者再次血運重建率卻顯著降低[10]。本研究同樣發(fā)現接受血運重建治療的患者再次血運重建率有降低趨勢，但結果并無統(tǒng)計學意義（HR=0.79，95% CI：0.34～1.83，P=0.59）。這可能由于本研究隨訪時間較短，患者預后改善不顯著，因此，當中美標準推薦不一致時，中國標準推薦的科學性仍需進一步研究證實。

中國標準中“未行負荷試驗”場景的合理性仍需探討。負荷試驗被指南作為重要的危險分層工具來指導治療決策[8]。但由于中國負荷試驗應用率低（本研究為2.9%），適宜性標準在制定時納入“無負荷試驗結果”場景。本研究通過真實世界數據，發(fā)現該場景設計的科學性可能存在兩方面問題：第一，負荷試驗結果對中國標準的推薦影響較大（圖3）；第二，中美標準推薦不一致的患者中，94.8%未行負荷試驗，這些患者中，遵循中國標準決策與1 年預后改善無顯著相關性（圖2）。因此，中國標準對“未行負荷試驗”患者的推薦可能仍需進一步論證和優(yōu)化。

本研究通過對比中美冠狀動脈血運重建適宜性標準在中國人群中的適用性和科學性，為中國標準的進一步優(yōu)化提供了如下參考：（1）針對“未行負荷試驗”場景謹慎推薦，并鼓勵臨床診療過程中重視負荷試驗的應用；（2）根據最新臨床證據，增加冠狀動脈腔內影像、冠狀動脈生理學輔助決策信息，如血流儲備分數（FFR）、血管內超聲（IVUS）、定量血流分數（QFR）等，進一步優(yōu)化推薦；（3）整合最新臨床證據，特別是基于中國患者的證據，定期進行適宜性標準的更新；（4）大力推廣和宣傳中國血運重建適宜性標準，倡導遵循指南實踐，以規(guī)范血運重建指征選擇，最終改善患者預后，降低疾病負擔。

本研究存在以下局限性：首先，本研究為觀察性研究，可能存在選擇偏倚和未校正的混雜因素；第二，研究在北京4 家心臟中心開展，研究結果可能無法推廣至全國范圍；第三，血運重建與預后的相關性分析中，可能存在樣本量較小導致的檢驗效能不足，仍需更大樣本及更長時間隨訪的研究進一步論證中國標準的科學性；第四，穩(wěn)定性冠心病血運重建主要目的為改善癥狀和生活質量，但本研究無法滿足上述分析，仍需相關研究進一步評價遵循中國標準實踐能否改善患者癥狀及生活質量。

綜上所述，與美國標準相比，中國標準臨床場景覆蓋率更高，適用性更好，主要由于中國標準對未行負荷試驗患者給予推薦。中美標準推薦差異主要出現在未行負荷試驗人群中，在該人群中，中國標準推薦血運重建者，血運重建與1 年MACCE 無顯著相關性；中國標準推薦藥物治療者，藥物治療與1 年MACCE 無顯著相關性。中國標準對“未行負荷試驗”患者的推薦可能仍需進一步論證和優(yōu)化。

致謝：感謝北京大學人民醫(yī)院心外科陳彧主任、北京協(xié)和醫(yī)院心外科苗齊主任、北京朝陽醫(yī)院心外科蘇丕雄主任對研究組織和實施的幫助。感謝中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院趙艷、張月、楊瓊瓊協(xié)助進行患者入選及數據采集。感謝中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院徐波、謝麗華、管常東、吳帆及北京大學人民醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院導管室的工作人員協(xié)助進行造影數據獲取。