聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦與替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的療效分析

魏小杰 陳雨燕 羅 斌 林水玉 朱燁芳

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，福建福州 350108

目前臨床治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染可選擇的抗菌藥物較少，且治療難度較大，導(dǎo)致患者預(yù)后不盡理想。專家共識(shí)[1]提到，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染可選取以頭孢哌酮舒巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，聯(lián)用藥物包括碳青霉烯及替加環(huán)素等。替加環(huán)素是一種廣譜抗菌藥物，能對(duì)多重耐藥的“非典型”細(xì)菌、革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌及厭氧菌均具有較好的抑制作用[2]。本研究將頭孢哌酮舒巴坦與替加環(huán)素聯(lián)合用于治療2018 年5 月～2020 年4 月我院收治的多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎患者，并與單用頭孢哌酮舒巴坦治療效果進(jìn)行比較，旨在為多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌臨床治療提供參考意見(jiàn)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月～2020 年4 月我院收治的108 例多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》[1]，經(jīng)合格呼吸道標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)確診，有確切的肺炎感染癥狀，患者均簽署知情同意書，研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心肝腎功能不全、凝血功能異常、免疫功能障礙及惡性腫瘤疾病，合并其他病原菌感染，對(duì)研究藥物有禁忌證者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組與研究組，每組各54例。對(duì)照組中男28 例，女26 例，年齡55 ～76 歲，平均（62.3±3.6）歲，合并疾病包括心血管病22 例、糖尿病18 例、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）14 例；研究組中男31 例，女23 例，年齡53 ～77 歲，平均（62.5±3.4）歲，合并疾病包括心血管病25 例、糖尿病14 例、COPD 15 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均予以吸氧、鎮(zhèn)咳、祛痰、維持水與電解質(zhì)平衡等治療。對(duì)照組予以頭孢哌酮舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，H20020597）靜脈滴注治療，將2g 頭孢哌酮舒巴坦溶解于100mL 0.9%氯化鈉溶液，每隔6h 輸注一次。研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合替加環(huán)素（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H20133044）靜脈滴注治療，首次劑量為100mg 替加環(huán)素溶解于100mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，隨后以50mg替加環(huán)素溶解于100mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注維持治療。兩組患者均持續(xù)治療14d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）參考王凱歌等發(fā)表的文獻(xiàn)[3]評(píng)估兩組治療效果：治愈指患者咳嗽、咳痰、肺部濕性啰音等臨床癥狀均完全消失，肺部影像學(xué)及血液指標(biāo)均恢復(fù)至正常；顯效指患者咳嗽、咳痰、肺部濕性啰音等臨床癥狀均顯著改善，肺部影像學(xué)顯示仍有少量殘余，血液指標(biāo)均正常；好轉(zhuǎn)指患者咳嗽、咳痰、肺部濕性啰音等臨床癥狀，肺部影像學(xué)以及血液指標(biāo)均較前有不同程度改善；無(wú)效指臨床癥狀、肺部影像學(xué)及血液指標(biāo)均未見(jiàn)改善或較前加重?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果評(píng)估兩組細(xì)菌清除率[4]：清除指經(jīng)治療后合格樣本細(xì)菌培養(yǎng)顯示無(wú)病原菌生長(zhǎng)；假定清除指經(jīng)治療后患者臨床感染癥狀顯著改善，但未采集到合格樣本；替換指經(jīng)治療后細(xì)菌培養(yǎng)顯示原病原菌已被清除，發(fā)現(xiàn)新病原菌，但無(wú)臨床癥狀；未清除指治療后原病原菌依然存在；細(xì)菌總清除率=（清除例數(shù)+假定清除例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。（3）比較兩組肺部啰音消失時(shí)間及體溫恢復(fù)至正常時(shí)間。（4）比較兩組治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）及降鈣素原（PCT）等指標(biāo)。（5）比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

研究組患者治療總有效率為98.15%（53/54），顯著高于對(duì)照組的87.04%（47/54），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者細(xì)菌總清除率比較

研究組和對(duì)照組患者細(xì)菌總清除率分別為96.30%（52/54）和85.18%（46/54），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者治療效果比較[n（%）]

表2 兩組患者細(xì)菌總清除率比較[n（%）]

2.3 兩組患者臨床癥狀改善時(shí)間比較

研究組患者肺部啰音消失與體溫恢復(fù)至正常時(shí)間均顯著短于對(duì)照組（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者臨床癥狀改善時(shí)間比較，d）

表3 兩組患者臨床癥狀改善時(shí)間比較，d）

組別 n 肺部啰音消失時(shí)間 體溫恢復(fù)至正常時(shí)間對(duì)照組 54 7.13±2.10 6.11±1.15研究組 54 6.35±1.73 5.52±1.02 t 2.107 2.821 P 0.019 0.003

2.4 兩組患者治療前后WBC、CRP和PCT比較

兩組治療前WBC、CRP 及PCT 指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；兩組治療后WBC、CRP 及PCT 均低于治療前（P ＜0.05），研究組患者WBC、CRP 及PCT 顯著低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后WBC、CRP和PCT比較

表4 兩組患者治療前后WBC、CRP和PCT比較

注：與對(duì)照組治療前比較，#P ＞0.05，與對(duì)照組治療后比較，*P ＜0.05

組別 n WBC（×109/L） CRP（mg/L） PCT（g/L）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對(duì)照組 54 12.40±2.01 8.90±1.52 10.206 ＜0.05 55.33±7.42 11.44±2.20 41.674 ＜0.05 2.12±0.31 0.44±0.11 37.531 ＜0.05研究組 54 12.30±2.12# 5.88±1.72* 17.281 ＜0.05 55.00±7.70# 4.90±1.04* 47.383 ＜0.05 2.10±0.33# 0.25±0.07* 40.299 ＜0.05

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組出現(xiàn)1 例皮疹，對(duì)照組出現(xiàn)1 例頭痛及1 例頭暈，兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率（1.85%vs.3.70%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.343，P=0.558 ＞0.05）。

3 討論

舒巴坦屬于不可逆性β 內(nèi)酰胺酶抑制劑，其不僅能與不動(dòng)桿菌青霉素結(jié)合蛋白2a 結(jié)合，發(fā)揮殺菌作用，同時(shí)還能抑制多種β 內(nèi)酰胺酶[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，單用舒巴坦具有較高耐藥率，因此β 內(nèi)酰胺與舒巴坦組成的復(fù)合制劑已逐漸成為臨床治療鮑曼不動(dòng)桿菌的主要方案之一[6]。替加環(huán)素是一種新型的米諾環(huán)素類抗菌藥物，其抗菌作用機(jī)制類似于四環(huán)素類抗菌藥物，通過(guò)與細(xì)菌核糖體30s 亞基中的A 位點(diǎn)相結(jié)合，阻滯蛋白質(zhì)生成，進(jìn)而起到抑制細(xì)菌增殖的作用[7]。替加環(huán)素自上市以來(lái)，其在抗感染治療方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，廣泛用于腹腔復(fù)雜感染、社區(qū)獲得性肺炎及軟組織感染，尤其是對(duì)多重或泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌抗菌療效顯著[8-10]。然而有研究證實(shí)，替加環(huán)素長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用會(huì)增加耐藥菌株風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與plsC 基因與AdeABC 外排泵基因高表達(dá)相關(guān)[11]。因此，臨床治療多重耐藥菌感染時(shí)需避免單獨(dú)使用替加環(huán)素。臨床治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌過(guò)程中，單一使用抗菌藥物療效不盡滿意，且耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[12-13]。而采用不同作用機(jī)制的抗菌藥物聯(lián)合使用目前被認(rèn)為是臨床治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的最優(yōu)方案[14]。

有試驗(yàn)報(bào)道，替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦復(fù)合制劑治療肺炎具有較好協(xié)調(diào)作用[15]。本研究將頭孢哌酮舒巴坦與替加環(huán)素聯(lián)用，并與單用頭孢哌酮舒巴坦治療患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，研究組患者治療總有效率、細(xì)菌總清除率、肺部啰音消失時(shí)間及體溫恢復(fù)正常時(shí)間等臨床癥狀改善均顯著高于對(duì)照組（P ＜0.05），兩組治療后WBC、CRP 及PCT 均低于治療前（P ＜0.05），研究組患者顯著低于對(duì)照組（P ＜0.05），但兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），上述結(jié)果提示替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎具有較高優(yōu)勢(shì)，其與既往研究報(bào)道相一致[16]。

綜上所述，聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦與替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎療效和安全性均較高，可有效降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，縮短臨床癥狀改善時(shí)間。但本研究仍有局限性，如納入研究樣本量和研究中心偏少，無(wú)法完全排除統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚帶來(lái)的影響，下一步將擴(kuò)大研究中心及研究患者數(shù)量進(jìn)行深入研究。