不同部位皮下注射硼替佐米聯(lián)合治療方案在初治不適合移植的多發(fā)性骨髓瘤患者中的安全性分析探究

梁燕輝 沈孝春

1.廣東省江門市中心醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東江門 529200；2.廣東省江門市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫與介入科，廣東江門 529200

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，異常漿細(xì)胞及其產(chǎn)物可致骨痛及骨折、貧血、腎功能損害、高鈣血癥、易罹患感染等一系列靶器官功能障礙和臨床表現(xiàn)[1]。MM 占惡性腫瘤的1%，發(fā)病率高居淋巴造血系統(tǒng)發(fā)病率第二位，歐美洲MM 發(fā)病率為4 ～6/10 萬(wàn)， 發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[2]，我國(guó)目前尚缺乏確切的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，有學(xué)者推測(cè)我國(guó)MM發(fā)病率為1.0 ～2.5/10 萬(wàn)，但隨著我國(guó)邁入老齡化時(shí)代，MM 發(fā)病率有增高趨勢(shì)且呈年輕化態(tài)勢(shì)[3]。MM 是一種無(wú)法治愈的疾病，加之患者年齡較大、易產(chǎn)生耐藥性且復(fù)發(fā)率較高，故大多MM 患者以延長(zhǎng)生存期、改善生存質(zhì)量為治療目的。既往對(duì)于MM多以長(zhǎng)春新堿、地塞米松、阿霉素等化療方案為主，但有效率僅10%左右，中位生存期僅24 個(gè)月[4]。近年來(lái)，隨著硼替佐米、來(lái)那度胺、沙利度胺等新藥被批準(zhǔn)應(yīng)用后MM 患者總有效率和無(wú)進(jìn)展生存期得到了極大程度的提高[5-6]。對(duì)于初治MM 患者應(yīng)考慮是否適合自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）選擇治療方案，硼替佐米是一種可逆的蛋白酶體抑制劑，可通過(guò)不同通路發(fā)揮抗腫瘤作用，對(duì)于年齡＞65 歲或其他并發(fā)癥等不適合行ASCT 治療者一線方案以硼替佐米為主的聯(lián)合用藥，但在臨床應(yīng)用中皮下注射硼替佐米的有效性和安全性尚未達(dá)成共識(shí)，故本研究前瞻性選取初診不適合移植的MM 患者接受皮下注射硼替佐米聯(lián)合治療方案的有效性，且進(jìn)一步比較不同皮下注射部位是否能進(jìn)一步提高治療安全性，旨在為皮下注射硼替佐米聯(lián)合不同周期劑量的一線治療方案在初診不適合移植的MM 患者中的有效性和安全性提供實(shí)踐依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，前瞻性選取初診不適合移植治療的MM 患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2014 年更新版）[7]，初次診斷為MM；（2）經(jīng)至少2 名?？漆t(yī)生同時(shí)確定為不適合移植治療；（3）年齡＞18 歲；（4）根據(jù)《赫爾辛基宣言》（2013 年版Fortaleza），均在知情下自愿簽署知情同意書等相關(guān)協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）使用硼替佐米以外其他新藥治療者；（2）已接受1 劑或多劑靜脈注射硼替佐米治療或者經(jīng)靜脈注射改為皮下注射硼替佐米治療者；（3）不適合移植者，包括對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；或者伴其他惡性腫瘤、腦梗死、腦出血等嚴(yán)重疾病者；伴精神神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òd癇、癡呆、嚴(yán)重抑郁、躁狂、阿爾茨海默病等），不能配合治療者；（4）依從性不佳，臨床資料不全者；（5）拒絕接受本研究治療方案者或同意本研究治療方案但拒絕參與本研究者。最終納入2019 年5 月～2020 年3 月間60 例患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，每組各30 例，兩組患者在性別、年齡、分型、RISS 分期[8]等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

兩組患者均接受改良PAD 方案[硼替佐米（意大利BSP Pharmaceuticals SRL，J20171067）+阿霉素（海正輝瑞制藥有限公司，H33021980）+地塞米松（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，H20033553）]治療，第1、4、8、11 天硼替佐米1.3mg/（m·d）皮下注射，第1 天阿霉素40mg/（m·d）靜脈滴注；第1 ～2、4 ～5、8 ～9、11 ～12 天 地 塞 米 松10mg 靜 脈 注射，2 次/d，每28 天為1 個(gè)療程，共進(jìn)行3 個(gè)療程化療。對(duì)照組患者按臨床護(hù)理操作規(guī)程，在雙側(cè)大腿外側(cè)交替注射硼替佐米，觀察組在3 個(gè)療程中依次進(jìn)行8 個(gè)部位交替循環(huán)的硼替佐米皮下注射。兩組患者注射硼替佐米均由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)合格的至少有3 年及以上血液科工作經(jīng)驗(yàn)的執(zhí)業(yè)護(hù)士負(fù)責(zé)，注射器統(tǒng)一使用洪達(dá)公司生產(chǎn)的1mL 注射器（針頭長(zhǎng)1.8cm）。觀察組部位選擇依次按照左上腹、左下腹、左大腿外側(cè)近端、左大腿外側(cè)遠(yuǎn)端、右大腿外側(cè)遠(yuǎn)端、右大腿外側(cè)近端、右下腹、右上腹順序交替進(jìn)行皮下注射，腹部注射部位以臍為中心，左上、左下、右上、右下10cm 范圍（臍周1cm 除外），大腿注射部位選取大腿外側(cè)近遠(yuǎn)端皮下組織豐厚位置，2 次注射點(diǎn)間距2cm 以上，避開(kāi)皮膚破損、瘢痕以及色素沉著部位。對(duì)照組在左右大腿外側(cè)近端皮質(zhì)豐富處交替注射，注射方法同觀察組。在注射過(guò)程中首先要將注射器針頭用生理鹽水排氣，保持注射器垂直向下角度抽取適量空氣約0.1mL，保證空氣始終位于注射器活塞頂端。對(duì)于體型消瘦者用手指捏起皮膚后保持45°進(jìn)針，體型正常和肥胖者可直接垂直進(jìn)針。下腹注射采用Z 型進(jìn)針?lè)椒?，下肢注射時(shí)保持45°進(jìn)針。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)估方法

（1）觀察兩組患者皮下注射硼替佐米后30min疼痛程度，采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估，0 分為無(wú)痛、1 ～3 分為輕度疼痛、4 ～6 分為中度疼痛、7 ～9 分為重度疼痛、10 分為劇烈疼痛，得分越高則提示疼痛程度越強(qiáng)。

（2）參照中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017 年修訂）[9]將療效分為嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）、完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），總有效率（ORR）=（sCR+CR+VGPR）例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。參照WHO 抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估不良反應(yīng)，不良反應(yīng)按美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語(yǔ)研究標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTVAE version3.0）判斷[10]，每天詳細(xì)觀察并記錄患者發(fā)生相關(guān)藥物毒副反應(yīng)等，同時(shí)比較兩組患者注射后局部不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布則采用t檢驗(yàn)（組內(nèi)比較行配對(duì)t 檢驗(yàn)，組間比較行成組t 檢驗(yàn)），若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布則行秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料均采用[n（%）]表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者皮下注射硼替佐米30min VAS評(píng)分比較

觀察組患者皮下注射硼替佐米30min 后平均VAS 評(píng)分為（2.89±0.38）分，明顯低于對(duì)照組患者評(píng)分（4.86±0.35）分（t=20.886，P=0.000）。

2.2 兩組臨床療效及藥物毒副反應(yīng)比較

觀察組和對(duì)照組ORR 分別為90.00%和83.33%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見(jiàn)表2。觀察組藥物毒副反應(yīng)[腹部不適、周圍神經(jīng)病變、貧血、肝功能異常、白細(xì)胞（WBC）減少、血小板（PLT）減少]發(fā)生率均略低于對(duì)照組（P ＞0.05），見(jiàn)表3。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 兩組患者注射局部不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者注射硼替佐米后均出現(xiàn)腫脹、外滲、硬結(jié)、紅斑等不良反應(yīng)，且觀察組發(fā)生率（16.94%）明顯低于對(duì)照組（23.33%）（P ＜0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

MM 是惡性漿細(xì)胞單克隆增值性血液系統(tǒng)疾病，主要為M 蛋白的出現(xiàn)和溶骨性病變，導(dǎo)致患者出現(xiàn)高鈣血癥、腎功能損害、貧血、骨破壞等臨床表現(xiàn)，但目前病因和病機(jī)尚未完全明確。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)MM 多發(fā)于中老年人，發(fā)病年齡多為50 ～ 60 歲，男性多于女性，近年來(lái)發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)[11]，故本研究中病例選擇中以年齡＞18歲為標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩組平均年齡超過(guò)50 歲，和流行病學(xué)數(shù)據(jù)吻合。目前，MM 仍是不可治愈的血液系統(tǒng)疾病，隨著對(duì)其病因、病機(jī)深入研究及靶向治療藥物（蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)藥物、組蛋白去乙?；敢种苿┑龋┖妥泽w造血干細(xì)胞移植、異體造血干細(xì)胞移植等治療技術(shù)的應(yīng)用，MM 治療取得了重大突破，明顯提高了治療總有效率，延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存和總生存時(shí)間[12]。

表3 兩組患者藥物毒副反應(yīng)比較[n（%）]

表4 兩組患者注射局部不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

ASCT 仍是適合移植MM 患者一線治療方案，可有效改善MM 患者預(yù)后，目前仍將65 歲或以下作為是否適合移植的年齡界限。近年來(lái)，越來(lái)越多研究證實(shí)誘導(dǎo)治療后MM 患者緩解程度與移植后無(wú)進(jìn)展生存和總體生存相關(guān)[13]，建議在移植前誘導(dǎo)治療延長(zhǎng)至4 ～ 6 個(gè)療程。不適合ASCT 患者誘導(dǎo)治療總療程不應(yīng)少于6 個(gè)療程，且在誘導(dǎo)治療后需進(jìn)行維持治療，MM 患者不管是否適合ASCT 治療均會(huì)先進(jìn)行誘導(dǎo)治療[14]，故本研究為了避免因治療方案不同對(duì)結(jié)果產(chǎn)生偏移選擇不適合行ASCT 治療的MM 患者為研究對(duì)象。

硼替佐米是一種可逆性的蛋白酶體抑制劑（第一代），選擇性地結(jié)合蛋白酶體活性位點(diǎn)，阻斷蛋白酶對(duì)目標(biāo)蛋白的降解。其可通過(guò)多種通路發(fā)揮抗腫瘤作用，其中NF-κB 通路在腫瘤細(xì)胞凋亡、代謝、增殖、侵襲等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，在MM 患者細(xì)胞系中可發(fā)現(xiàn)NF-κB 持續(xù)活化，而硼替佐米通過(guò)組織IkB 降解而讓NF-κB 不能發(fā)揮作用，從而抑制細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[15]；可抑制MM 患者骨髓內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)及新生血管的形成，促進(jìn)MM 細(xì)胞凋亡；通過(guò)半胱天冬酶-8 依賴性Sp1 蛋白質(zhì)下調(diào)組蛋白去乙酰化酶基因家族I 表達(dá)，并誘導(dǎo)組蛋白高度乙?；?，誘導(dǎo)MM 細(xì)胞凋亡；在MM 細(xì)胞內(nèi)上調(diào)促凋亡蛋白NOXA 表達(dá)，讓NOXA 與抗凋亡蛋白Bcl-2 相互作用而致MM細(xì)胞凋亡[16]；此外其還能影響骨髓微環(huán)境，發(fā)揮抗腫瘤作用，已經(jīng)成為MM 治療的一線用藥，含硼替佐米方案成為首選，NCCN 和而歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）均推薦PAD 方案，且眾多研究均證實(shí)其用于初治、難治性/復(fù)發(fā)性、維持治療、ASCT 前預(yù)處理治療取得了顯著的效果，較傳統(tǒng)藥物在有效率、緩解程度及PFS、OS 方面均具有明顯優(yōu)越性[17]，故本研究?jī)山M患者均選擇改良PAD 方案（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）治療3 個(gè)療程。此外，宋嶺等[18]比較分析PAD 化療方案中硼替佐米劑量1.0～1.3mg/m2、1.6mg/m2對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者療效發(fā)現(xiàn)1.0～1.3mg/m2劑量硼替佐米治療MM 療效優(yōu)于1.6mg/m2劑量治療效果，安全性更好，故本研究VAD 化療方案種硼替佐米劑量選擇1.3mg/m2。結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組ORR分別為90.00% 和83.33%，藥物毒副反應(yīng)（血小板減少、白細(xì)胞減少、腹部不適、周圍神經(jīng)病變、貧血、肝功能異常）發(fā)生率方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），和孫慧敏[19]研究報(bào)道基本一致，ORR 和毒副反應(yīng)發(fā)生率的差異可能是受年齡、臨床分型、R-ISS 分期及對(duì)藥物敏感性等因素的影響。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米皮下注射和傳統(tǒng)靜脈給藥在療效、安全性、耐受性比較兩種給藥方式在藥動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)一致[20]，臨床療效相當(dāng)，皮下注射安全性較靜脈給藥有所改善，患者局部耐受性更好，且給藥更為方便，縮短了注射時(shí)間，已經(jīng)成為患者首選的方式。曹紅花等[21-22]比較分析皮下注射和靜脈給藥注射硼替佐米為主化療方案治療MM 發(fā)現(xiàn)，皮下注射硼替佐米為主治療MM 是一種安全、可靠、有效且耐受性好的方式。皮下注射時(shí)藥物劑量極少，常規(guī)注射因注射器存在無(wú)效腔，注射后可見(jiàn)針頭有殘留藥液，長(zhǎng)期用藥可導(dǎo)致藥物劑量與應(yīng)有劑量存在較大差異，進(jìn)而影響臨床療效[23]。本研究通過(guò)留置氣泡方式可有效規(guī)避因注射器無(wú)效腔導(dǎo)致的藥液殘留，確保了總劑量的準(zhǔn)確性，同時(shí)為了避免因注射器因素對(duì)結(jié)果的影響，統(tǒng)一使用洪達(dá)公司生產(chǎn)的1mL 注射器，可有效避免偏移。結(jié)果顯示，觀察組注射局部不良反應(yīng)發(fā)生率（16.94%）明顯低于對(duì)照組（23.33%）（P ＜0.05），同時(shí)還發(fā)現(xiàn)觀察組患者皮下注射硼替佐米30min 后平均VAS評(píng)分為（2.89±0.38）分，明顯低于對(duì)照組患者評(píng)分（4.86±0.35）分，提示通過(guò)8 個(gè)部位交替進(jìn)行皮下注射能有效減輕患者注射的疼痛感，還能有效降低因注射所致的局部不良反應(yīng)，此結(jié)果和張黎琴等[24]報(bào)道結(jié)論基本一致，但因兩項(xiàng)研究中皮下注射部位選擇存在一定差異，尚需后期大樣本試驗(yàn)驗(yàn)證。但本研究尚未完成隨訪，尚缺乏皮下注射硼替佐米聯(lián)合治療方案對(duì)不適合移植治療MM 患者PFS、OS 的影響，待完成隨訪后補(bǔ)充。

綜上所述，皮下注射硼替佐米聯(lián)合治療方案對(duì)初診不適用移植的多發(fā)性骨髓瘤患者療效確切，采用8 個(gè)部位交替進(jìn)行皮下注射，可有效降低不良反應(yīng)，緩解注射后疼痛和局部注射反應(yīng)，具有較好的推廣和應(yīng)用價(jià)值。