早產(chǎn)兒先天性巨細(xì)胞病毒感染近期臨床預(yù)后

吳洛誠 蔡文紅

福建省婦幼保健院新生兒科，福建福州 350001

巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染是最常見的先天性感染源，先天性CMV（cCMV）感染是指生后21d 內(nèi)從新生兒尿液標(biāo)本分離到CMV 者[1]，感染比例可占全球所有活產(chǎn)嬰兒的0.7%[1-4]。其中，10%～15%為癥狀性CMV 感染[5]，可導(dǎo)致宮內(nèi)生長受限、血小板減少、視覺系統(tǒng)損害、聽覺系統(tǒng)損害、膽汁淤積、腦室增寬、肺部感染、腸道炎癥改變等，造成永久性聽力受損及神經(jīng)、生長發(fā)育遲滯等嚴(yán)重的不良后果[6]。目前國內(nèi)外研究對象以足月兒為主，針對早產(chǎn)兒cCMV 感染的研究較少。本研究對福建省婦幼保健院cCMV 感染早產(chǎn)兒的臨床資料進(jìn)行1 ∶2 配比病例對照研究回顧性分析，總結(jié)cCMV 感染早產(chǎn)兒的臨床特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究通過隨機(jī)整群抽樣方法抽取福建省婦幼保健院2015 年12 月～2018 年12 月收治的4286 例早產(chǎn)兒，54 例確診CMV 感染，其中40 例確診為cCMV 感染，將其納入病例組。CMV 感染診斷均符合第5 版實(shí)用新生兒學(xué)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，即出生后3 周內(nèi)通過PCR 法對早產(chǎn)兒的唾液或尿液樣本檢測CMV-DNA，且經(jīng)病毒學(xué)、血清學(xué)檢查確診，所有早產(chǎn)兒入組時發(fā)生巨細(xì)胞病毒感染的日齡＜21d。

選取同期來源于同一醫(yī)院非cCMV 感染早產(chǎn)兒作為對照組。按1∶2配對，配比條件為胎齡（±7d）、出生體重（±100g），若有多個符合條件早產(chǎn)兒，選取入院日期最接近者，共80 例早產(chǎn)兒納入對照組。對照組均經(jīng)病毒學(xué)、血清學(xué)檢查排查CMV 感染。

病例組及對照組均排除合并先天性心臟病等其他先天性疾病、免疫缺陷或移植新生兒。

1.2 方法

采用自制調(diào)查表，問卷調(diào)查質(zhì)量控制由專門培訓(xùn)的調(diào)查員記錄孕婦住院病歷和早產(chǎn)兒出生記錄，并由隨訪員進(jìn)行電話隨訪，隨訪時使用統(tǒng)一語言指導(dǎo)填寫問卷。簽署知情同意書后當(dāng)場填寫及收回問卷，共發(fā)放120 份問卷，有效問卷回收率為100%，該問卷Cronbach's α 系數(shù)為0.859。記錄內(nèi)容包括：（1）早產(chǎn)兒基本情況。性別、胎齡、出生體重；（2）早產(chǎn)兒臨床資料。肺炎、早發(fā)敗血癥、晚發(fā)敗血癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、血小板減少、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、肝功能損害、膽汁淤積、喂養(yǎng)不耐受、胃食管反流、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、腦室增寬、聽力損害等發(fā)生情況；（3）隨訪內(nèi)容。聽力損害、神經(jīng)發(fā)育遲滯、生長發(fā)育遲滯等；（5）癥狀分度參照2017 年發(fā)表在《Lancet Infectious Diseases》上Rawlinson WD 等[5]的綜述，輕度癥狀指僅有1 ～2 個孤立和輕微的cCMV 感染相關(guān)癥狀。中、重度癥狀指存在血小板減少、肝脾腫大、發(fā)育遲緩、肝炎、肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中2 個及以上；（5）根據(jù)不同病毒拷貝情況＜3.5×104、≥3.5×104且＜5×104、≥5×104比較CMV 感染早產(chǎn)兒的不良臨床預(yù)后率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理；對所有連續(xù)測量數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，并確認(rèn)其正態(tài)分布。計(jì)數(shù)資料以[n （%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法；計(jì)量資料以（）表示，采用t 檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患兒在性別、胎齡、出生體重方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表1。

2.2 兩組臨床癥狀比較

病例組在早發(fā)敗血癥、血小板減少、喂養(yǎng)不耐受、腦室增寬、聽力損害方面與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見表2。其中，病例組更易出現(xiàn)中、重度癥狀，對照組更易出現(xiàn)輕度癥狀（P ＜0.05），見表3。

表1 兩組患兒一般資料比較[n（%）]

表2 兩組各系統(tǒng)癥狀比較[n（%）]

表3 兩組臨床癥狀分度比較[n（%）]

2.3 兩組1歲時臨床預(yù)后比較

病例組與對照組比較，病例組聽力損害、神經(jīng)發(fā)育遲滯、生長發(fā)育遲滯合計(jì)發(fā)生率較對照組高，不良臨床預(yù)后顯著增加（P ＜0.05），見表4。病例組臨床預(yù)后，有中、重度癥狀的感染患兒未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不良臨床預(yù)后（P ＞0.05）；但按照病毒載量分層，并未發(fā)現(xiàn)病毒載量與不良臨床預(yù)后之間存在關(guān)聯(lián)性，見表5。

表4 兩組早產(chǎn)兒1歲時臨床預(yù)后比較[n（%）]

3 討論

CMV 是一種常見的致病因子，在免疫力正常人群中多表現(xiàn)為無癥狀感染，但其存在于感染者的血液、尿液等體液中，并可通過血液、垂直傳播等多種途徑傳播，而通過母體血液，甚至乳汁等傳播，使新生兒成為CMV 感染的高發(fā)人群。針對有癥狀cCMV感染兒童的長期臨床預(yù)后進(jìn)行的研究報(bào)道，患兒總體后遺癥發(fā)生率為35%～100%[7-8]。CMV 一旦侵入人體，則終身存在機(jī)體中，免疫系統(tǒng)不成熟的個體傾向出現(xiàn)明顯的癥狀，因此早產(chǎn)兒更易獲得先天性癥狀性CMV 感染。本中心研究數(shù)據(jù)顯示，cCMV 感染在早產(chǎn)兒中發(fā)病率為0.93%（40/4286），略高于全球新生兒cCMV 發(fā)病率；但與一般新生兒的低癥狀性發(fā)生率不同，這些感染的早產(chǎn)兒中有80%（32/40）患兒出現(xiàn)不同程度癥狀。因此，早期識別癥狀、并診斷對于早產(chǎn)兒尤為重要。目前早期診斷主要是通過新生兒篩查（如查血尿CMV 抗體或DNA）來確定。

3.1 近期臨床預(yù)后

cCMV 感染是宮內(nèi)感染的主要病原體之一，可以引發(fā)新生兒各系統(tǒng)炎癥級聯(lián)反應(yīng)、導(dǎo)致新生兒多系統(tǒng)損害。而早產(chǎn)兒由于各系統(tǒng)發(fā)育不健全，更容易罹患各系統(tǒng)疾病。但針對早產(chǎn)兒這一特定人群方面的CMV 感染研究極少。本研究比較cCMV 感染早產(chǎn)兒與非cCMV 感染早產(chǎn)兒各系統(tǒng)損害的發(fā)病情況后發(fā)現(xiàn)，cCMV 感染早產(chǎn)兒更容易出現(xiàn)多系統(tǒng)損害。主要由以下幾個方面構(gòu)成。

既往研究顯示，cCMV 感染可能在通過內(nèi)耳血行傳播、誘導(dǎo)耳蝸的持續(xù)炎癥、減少螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量，從而導(dǎo)致聽力下降[9]。有22%～65%的有癥狀cCMV 的嬰兒會出現(xiàn)持遲發(fā)性、進(jìn)行性感音神經(jīng)性耳聾（SNHL），癥狀性cCMV 感染患兒較非癥狀性感染患兒更容易出現(xiàn)雙側(cè)性聽力損害[10]，且患兒聽力受損嚴(yán)重程度可能與CMV 載量密切相關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示，cCMV 感染早產(chǎn)兒與非cCMV 感染早產(chǎn)兒在聽力損害方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。本中心根據(jù)病毒載量及患兒臨床癥狀嚴(yán)重程度，針對嚴(yán)重cCMV 感染的早產(chǎn)兒進(jìn)行積極抗病毒治療，可能影響其臨床預(yù)后；且本研究樣本量較小、導(dǎo)致使研究偏移較大、隨訪時間尚短，并不能完全排除其相關(guān)性。

由于早產(chǎn)兒肺發(fā)育不成熟，BPD 成為了早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)常見病。cCMV 更容易引起宮內(nèi)感染、引發(fā)炎癥反應(yīng)，在BPD 的發(fā)病中起了至關(guān)重要的作用，但本研究中未見明顯統(tǒng)計(jì)差異，可能與樣本量較小有關(guān)。

早產(chǎn)是新生兒早發(fā)敗血癥最重要的危險(xiǎn)因素[12]，而由于CMV 所致的炎癥反應(yīng)及免疫病理，可能發(fā)生協(xié)同作用、進(jìn)一步增加早產(chǎn)兒罹患敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)，但具體的致病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

CMV 感染與全身各系統(tǒng)炎癥反應(yīng)息息相關(guān)，可能導(dǎo)致各系統(tǒng)不同程度損壞。CMV 感染患兒的神經(jīng)系統(tǒng)病變概率明顯升高，與患兒不良臨床預(yù)后密切相關(guān)[13]。CMV 感染患兒罹患血小板減少、肝脾腫大、視網(wǎng)膜病變、胃腸道炎癥及NEC 等風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加。本研究結(jié)果顯示，cCMV 感染的早產(chǎn)兒較非cCMV 感染早產(chǎn)兒更易出現(xiàn)早發(fā)敗血癥、聽力損害、腦室增寬、血小板減少、喂養(yǎng)不耐受（P ＜0.05）。本研究未觀察到病例組與對照組在肝功能損害、膽汁淤積、胃食管反流等方面的差異性，考慮與本中心早期干預(yù)（予更昔洛韋抗病毒治療）、緩解一部分嚴(yán)重?fù)p害有關(guān)。

表5 病例組的不良臨床預(yù)后發(fā)生率比較

3.2 臨床預(yù)后

cCMV 感染早產(chǎn)兒更容易產(chǎn)生包括神經(jīng)發(fā)育遲滯、生長發(fā)育遲滯、聽力損害等方面嚴(yán)重不良臨床預(yù)后[14-15]。盡管本中心針對有中、重度癥狀的cCMV 感染早產(chǎn)兒已進(jìn)行早期干預(yù)，但相比輕癥及無癥狀患兒未發(fā)現(xiàn)更容易出現(xiàn)不良臨床預(yù)后，可能與樣本量較小有關(guān)，因此針對有中、重度癥狀的cCMV 感染早產(chǎn)兒應(yīng)做到早診斷、早治療、盡量減少嚴(yán)重后遺癥的發(fā)生。

本研究表明，cCMV 感染的早產(chǎn)兒在癥狀及臨床預(yù)后方面與未感染早產(chǎn)兒有明顯差異。有癥狀、尤其是有中重度癥狀的早產(chǎn)兒需要進(jìn)行早期干預(yù)，以期減少嚴(yán)重后遺癥的發(fā)生。新生兒、尤其是早產(chǎn)兒cCMV 感染臨床表現(xiàn)多樣、無特異性，當(dāng)初次篩查CMV-IgM 或CMV-DNA 陰性時不能完全排除CMV 感染，且臨床表現(xiàn)上高度懷疑巨細(xì)胞病毒感染的患兒，應(yīng)多次復(fù)查CMV 相關(guān)指標(biāo)以提高陽性率，并盡早對癥治療。

本研究系單中心研究，納入cCMV 感染的早產(chǎn)兒，樣本量偏小，故采用1 ∶2 配對的病例對照研究，存在一定程度的選擇偏倚?；仡櫺匝芯看嬖诨貞浧小ｋS訪過程存在失訪。期待大樣本、多中心研究進(jìn)一步明確cCMV 與早產(chǎn)兒多系統(tǒng)損害及臨床預(yù)后之間的關(guān)系。