毓麟助孕方聯(lián)合枸櫞酸氯米芬片對腎陽虛型排卵障礙性不孕癥血清HGF、VEGF的影響*

韓春艷，孫自學(xué)，韓晶晶,胡曉華

(河南省中醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450002)

不孕癥是育齡期婦女的常見病、難治病，與腫瘤、心腦血管疾病并稱為威脅人類健康的三大疾病[1]，其中排卵障礙約占不孕癥的24%～30%[2]。目前，西醫(yī)學(xué)主要采用促排卵藥(如枸櫞酸氯米芬)治療，可有效促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵，但正常妊娠率僅有25%左右[3]。中醫(yī)學(xué)治療不孕癥具有長期的臨床實(shí)踐，積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。本課題組多年來一直致力于毓麟助孕方治療不孕癥的研究[4-5]。2017年1月—2018年9月，筆者觀察毓麟助孕方聯(lián)合枸櫞酸氯米芬片對腎陽虛型排卵障礙性不孕癥血清HGF、VEGF的影響，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選取河南省中醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科就診的腎陽虛型排卵障礙性不孕癥患者180例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組90例，年齡21～38歲，平均(26.1±4.3)歲；病程2.4～6.8年，平均 (3.7±0.9) 年。對照組90例，年齡22～37歲，平均(25.6±4.1)歲；病程2.3～6.7年，平均(3.8± 0.7) 年。研究期間共脫落4例，對照組3例，治療組1例。兩組患者一般資料對比，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[6]。性生活正常，超過1年未受孕。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[7]“無子”腎陽虛證。主癥：婚后不育，畏寒肢冷，性欲減退，腰膝酸軟。次癥：經(jīng)量較少、經(jīng)質(zhì)稀薄、夜尿頻多、精神萎靡、大便不實(shí)。舌脈象：舌質(zhì)淡胖、晦暗，脈沉細(xì)或細(xì)澀。具備主癥和3項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈象，即可診斷。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②近3個(gè)月內(nèi)未使用治療不孕癥的中西藥物；③年齡21～39歲；④月經(jīng)周期28～32 d；⑤研究期間性生活正常；⑥經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，夫妻雙方簽署知情同意書。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①合并卵巢先天性發(fā)育異常、子宮發(fā)育不良、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管性因素等生殖器官器質(zhì)性改變者；②夫妻一方染色體篩選異常；③男方生殖功能異常；④過敏體質(zhì)者；⑤合并嚴(yán)重肝、腎功能不全等原發(fā)性疾病者。

3.3 脫落標(biāo)準(zhǔn)

①出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；②未按規(guī)定方案用藥；③資料不全；④證型變化；⑤自行退出者、失訪者。

4 治療方法

對照組給予枸櫞酸氯米芬片(由塞浦路斯高特制藥有限公司生產(chǎn)，批號 L1202，50 mg/片)，從月經(jīng)第 5天開始服藥，50 mg/次，1次/d，口服，連續(xù)服用5 d后停藥，如該周期沒懷孕，下個(gè)月經(jīng)周期仍是經(jīng)期第5天開始服用，連用5 d。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加服毓麟助孕方，藥物組成：菟絲子25 g，當(dāng)歸20 g，熟地黃15 g，茯苓20 g，桂枝15 g，鹿角霜15 g，杜仲15 g，川花椒6 g，丹參25 g，白術(shù)15 g，白芍15 g，川芎15 g，澤蘭15 g，人參6 g，炙甘草6 g。加減：氣虛者，加黃芪30 g，白術(shù)增至30 g；濕熱者，加黃柏、薏苡仁各30 g。1 d 1劑，水煎400 mL，分早、晚2次空腹溫服。兩組均以3個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

5 觀測指標(biāo)

①經(jīng)血清β-HCG檢測，確定未妊娠，采用彩色多普勒超聲儀測定子宮內(nèi)膜的厚度；②抽取患者空腹上臂靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清卵化細(xì)胞因子[肝細(xì)胞生長因子(HGF)，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)]；③比較治療6個(gè)月后，患者正常妊娠率、宮外孕率、流產(chǎn)率；④參照藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法觀察治療期間出現(xiàn)的所有不良反應(yīng)。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

7 結(jié) 果

7.1 兩組妊娠及流產(chǎn)率對比

見表1。

表1 兩組腎陽虛型排卵障礙性不孕癥患者妊娠及流產(chǎn)率對比 例

組 別例數(shù)排卵正常妊娠宮外孕流產(chǎn)治療組8978 53??1 0?對照組8772 232 4

注：與對照組對比，*P<0.05，**P<0.01。

7.2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度對比

見表2。

組 別例數(shù)治療前治療后治療組896.97±2.338.42±2.75??##對照組877.02±2.596.15±2.03?

注：與同組治療前對比，*P<0.05，**P<0.01；與對照組治療后對比，##P<0.01。

7.3 兩組治療前后HGF、VEGF水平對比

見表3。

表3 兩組腎陽虛型排卵障礙性不孕癥患者治療前后HGF、VEGF水平對比

組 別例數(shù)時(shí)間HGFVEGF治療組89治療前628.91±81.01203.72±38.56治療后337.64±58.82??##104.82±14.33??##對照組87治療前631.86±79.33201.93±36.13治療后639.81±72.63197.53±35.60

注：與同組治療前對比，**P<0.01；與對照組治療后對比，##P<0.01。

7.4 兩組患者不良反應(yīng)對比

治療后，治療組出現(xiàn)下腹痛1例，胃痛1例，鞏膜黃染1例；對照組出現(xiàn)下腹痛7例,胃痛9例,視力減退5例，鞏膜黃染4例，皮炎3例。兩組對比，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，χ2=25.17，P<0.01，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

8 討 論

腎陽虛型排卵障礙性不孕癥屬中醫(yī)學(xué)“無子”范疇[8]。《素問·上古天真論篇》曰：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子。”腎藏精，主生殖，通過脈絡(luò)與胞宮相連，為孕育之根，是一身陽氣之本。腎精充盈、溫煦臟腑，沖任脈絡(luò)氣血暢達(dá)，有促進(jìn)生殖發(fā)育等功能。若先天不足，房勞傷腎，腎陽虧虛，精血化生乏源、卵泡生長與排泄的物質(zhì)基礎(chǔ)匱乏，為排卵障礙性不孕的病因。 西醫(yī)學(xué)認(rèn)為：下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)為排卵障礙性不孕的病因，治療方法主要為補(bǔ)充孕激素、雌激素等[8]，尚不能取得滿意療效。枸櫞酸氯米芬片為目前治療不孕癥的常用藥物，排卵率高，但妊娠率低，且影響子宮內(nèi)膜厚度，不良反應(yīng)較多。

毓麟助孕方中菟絲子溫腎助陽，補(bǔ)且不滯，溫且不燥；杜仲、鹿角霜補(bǔ)腎暖宮，調(diào)節(jié)沖任；熟地黃補(bǔ)腎益精填髓；白芍、當(dāng)歸養(yǎng)血柔肝，可抑制子宮內(nèi)膜血管的血栓形成；丹參、澤蘭、川芎行氣活血，化瘀生新，促進(jìn)胞宮內(nèi)膜血液循環(huán)；炙甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，補(bǔ)腎暖宮，養(yǎng)血活血，調(diào)益沖任?，F(xiàn)代藥理研究表明：菟絲子可提高小鼠的下丘腦和性腺功能，增加垂體和子宮重量，促使卵泡生成和發(fā)育[9]；杜仲可改善子宮內(nèi)膜的血液循環(huán)，增加下丘腦-垂體-性腺軸的功能協(xié)調(diào)，促進(jìn)成熟卵泡破裂[10]。

本研究采用枸櫞酸氯米芬排卵率高、毓麟助孕方正常妊娠率高的特點(diǎn)，臨床排卵率和正常妊娠率明顯增高。毓麟助孕方可提高排卵障礙性不孕癥的臨床妊娠率，改善患者血清HGF、VEGF的水平。毓麟助孕方聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療排卵障礙性不孕癥療效優(yōu)于單用枸櫞酸氯米芬，且可能具有降低枸櫞酸氯米芬不良反應(yīng)的作用，值得臨床推廣運(yùn)用。