生物樣本庫的倫理審查*

趙勵彥,范 貞,劉瑞爽,張玉梅,宋艷雙

(1 北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會，北京 100191，zgywyls2006@bjmu.edu.cn；2 北京市百瑞律師事務(wù)所，北京 100097；3 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共教學(xué)部，北京 100191；4 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100191)

生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的巨大發(fā)展，使獲取、保存和分析人類樣本這一永恒的問題面臨著巨大的挑戰(zhàn)[1]。通常，在臨床診療、健康體檢或進(jìn)行生物醫(yī)學(xué)研究等過程中會產(chǎn)生剩余樣本和相關(guān)醫(yī)療數(shù)據(jù)，或?qū)ｉT采集樣本和數(shù)據(jù)用于將來研究使用，這些樣本和數(shù)據(jù)具有巨大的潛在價值，是觸發(fā)我們進(jìn)行有組織地管理生物樣本和數(shù)據(jù)的主要因素。生物樣本庫是采用專業(yè)的方法保存生物樣本和數(shù)據(jù)用于將來的研究。既然是為了未來研究使用，生物樣本庫就必須按照標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)規(guī)范進(jìn)行管理，確保用于將來研究獲得的數(shù)據(jù)是可信的。

1 建設(shè)生物樣本庫的相關(guān)法律要求

隨著新技術(shù)的發(fā)展，研究環(huán)境發(fā)生了巨大變化，大量基因型和表型數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫激增，并伴隨著數(shù)據(jù)的廣泛共享[2]?？茖W(xué)和研究環(huán)境的變化引發(fā)了與生物樣本庫相關(guān)的復(fù)雜倫理問題，例如，生物樣本庫的知情同意模式，商業(yè)使用，如何退出研究，以及是否要將研究結(jié)果反饋，如何反饋等問題[3]。此外，有關(guān)隱私、倫理審查以及人類遺傳資源管理等方面出臺的新法規(guī)，也對生物樣本庫的建設(shè)提出的新的要求。

2016年12月1日開始實施的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(以下簡稱《辦法》)中提到“采用流行病學(xué)、社會學(xué)、心理學(xué)等方法收集、記錄、使用、報告或者儲存有關(guān)人的樣本、醫(yī)療記錄、行為等科學(xué)研究資料的活動?！睂儆凇掇k法》管理的范疇，即研究活動開始前需要獲得研究者所在機(jī)構(gòu)倫理委員會的批準(zhǔn)才能實施。根據(jù)此規(guī)定，建立生物樣本庫首先要獲得倫理委員會的審批。

2019年7月1日開始實施的《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》及《中國人類遺傳資源保藏審批行政許可事項服務(wù)指南》中提及“保藏”是指將來源合法的人類遺傳資源保存在適宜環(huán)境條件下，保證其質(zhì)量和安全，用于未來科學(xué)研究的行為。根據(jù)“保藏”的定義，建立生物樣本庫即屬于“保藏”行為。因此，在生物樣本庫開始收集生物樣本和數(shù)據(jù)前，不僅需要獲得倫理委員會的審查批件，同時還要獲得中國人類遺傳資源保藏審批行政許可才能實施。需要說明的是，“保藏”是針對法人單位而言的，即法人單位根據(jù)整個單位的保藏計劃建立生物樣本庫[4]。如果研究者不是以建立生物樣本庫為目的，只是將收集的生物樣本和數(shù)據(jù)“入庫”，即保藏到獲批的生物樣本庫中，則不需要獲得倫理委員會“建庫”的批件以及遺傳辦的保藏行政許可。不同的研究目的，倫理審查的要點(diǎn)也是不同的，本文就以下三種情況的倫理審查分別進(jìn)行討論：第一，建立生物樣本庫；第二，收集生物樣本和數(shù)據(jù)存入生物樣本庫；第三，對生物樣本和數(shù)據(jù)出生物樣本庫“二次”使用進(jìn)行研究。

2 生物樣本庫的倫理審查

2.1 對建立生物樣本庫的倫理審查

生命倫理學(xué)的基本倫理原則，不傷害、公平和尊重原則具有普遍適用性特征[5]，因此，本文采用生命倫理學(xué)的基本倫理原則作為生物樣本庫倫理審查的標(biāo)準(zhǔn)。

“不傷害”原則，即對預(yù)期的試驗風(fēng)險采取了相應(yīng)的風(fēng)險控制管理措施，對受試者的危害降至最低。受試者遭受的傷害，應(yīng)與其預(yù)期獲益及其可能會產(chǎn)生的知識上的進(jìn)步具有合理的平衡。針對此條標(biāo)準(zhǔn)，在建立生物樣本庫的項目中對于參與者一般沒有直接獲益，主要是社會獲益。建立生物樣本庫的目的是為了了解疾病發(fā)生的機(jī)制，為生物醫(yī)學(xué)研究和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供必要的物質(zhì)資源，以提高疾病預(yù)防、診斷和治療的能力。因此，參與者未必能從研究中有直接獲益，研究結(jié)果主要對未來的患者、社會和他人有獲益。參與者面臨的生理風(fēng)險一般也較小，主要是由于信息泄露引起心理、社會和經(jīng)濟(jì)方面的風(fēng)險[4]。因此，為了使研究獲益最大化，需要生物樣本庫能夠保證質(zhì)量、安全、公平、共享的運(yùn)行。倫理委員會根據(jù)此原則，主要通過審查生物樣本庫的方案，判斷方案中是否有明確的建設(shè)目的，是否具備相應(yīng)的場地、設(shè)施和設(shè)備與研究目的相匹配，是否有相應(yīng)的管理制度、應(yīng)急預(yù)案、保密措施，建設(shè)方案是否符合國家人類遺傳資源保藏的技術(shù)規(guī)范，人員是否具備相應(yīng)資質(zhì)。通過對人員、方案實施條件，使用管理等方面的審查將生物樣本和數(shù)據(jù)保藏的社會獲益最大化。生物樣本庫應(yīng)通過相應(yīng)的技術(shù)方法對參與者的隱私進(jìn)行嚴(yán)格保密，并隨著技術(shù)的進(jìn)步不斷升級保密的技術(shù)措施，將參與者的風(fēng)險降至最低。

“公平”原則是指參與者的入組應(yīng)當(dāng)公平。倫理審查委員會在評估過程中，應(yīng)當(dāng)考慮試驗的目的以及為此目的而設(shè)置的參與者的類型，當(dāng)參與者包括如兒童、服刑人員、孕婦、精神病患者，或經(jīng)濟(jì)、或教育上的弱勢群體等類型的人群時，為了保證此類參與者的權(quán)利和福祉，應(yīng)對其加以特殊、額外的保護(hù)。建立生物樣本庫的項目同樣涉及公平選擇參與者的問題，參與者的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)依據(jù)建立生物樣本庫的目的設(shè)定，而不是“易獲得”的原則設(shè)定。如果涉及弱勢群體，要符合納入弱勢群體的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和倫理標(biāo)準(zhǔn)，即納入的目的是為獲得該弱勢群體特有的，或獨(dú)特疾病，或健康問題的診斷、預(yù)防，或治療知識，且必須以該人群作為受試者，而不是由于該人群的易獲得性。如未到法定年齡，或不具備知情同意能力的成年人，應(yīng)獲得其法定監(jiān)護(hù)人或法定代理人的同意；同時，應(yīng)根據(jù)參與者可理解程度告知參與者有關(guān)研究情況；如可能，參與者應(yīng)簽署書面知情同意書并注明日期。如果參與者達(dá)法定年齡或恢復(fù)知情同意能力，應(yīng)重新獲得其本人的同意。

“尊重”原則，知情同意是尊重參與者權(quán)益的基本要求。知情同意書告知信息要充分，應(yīng)征得參與者或參與者法定代理人的同意，獲取知情同意過程符合規(guī)定，知情同意相關(guān)文件應(yīng)被妥善地存檔。生物樣本庫的樣本和數(shù)據(jù)要長期保存用于將來的研究，在獲取樣本和數(shù)據(jù)時是無法明確具體是什么研究的，現(xiàn)在較為接受的一種知情同意模式為“廣泛知情同意”，即授權(quán)生物樣本和數(shù)據(jù)可以在廣泛指定的領(lǐng)域內(nèi)用于未來的研究[6]。

根據(jù)以上基本倫理原則及審查標(biāo)準(zhǔn)，建立生物樣本庫通常需要研究者提供的審查材料包括：①建庫方案，包括目的、方法、參與者的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、時間安排、人員配置、場地、設(shè)施和設(shè)備的配置、經(jīng)費(fèi)來源說明等信息；②管理制度；③人員資質(zhì)證明材料；④標(biāo)準(zhǔn)操作流程；⑤知情同意書；⑥其他材料，根據(jù)建庫目的需要提供的其他材料，例如問卷等。

2.2 收集生物樣本和數(shù)據(jù)存入生物樣本庫的審查

收集生物樣本和數(shù)據(jù)存入生物樣本庫的審查，例如，研究剩余標(biāo)本和數(shù)據(jù)，收集后進(jìn)入已經(jīng)獲得“行政許可”的生物樣本庫，而非自己建庫。如果是機(jī)構(gòu)內(nèi)的研究者，根據(jù)特定的研究目的收集生物樣本和相關(guān)數(shù)據(jù)長期保存于機(jī)構(gòu)的生物樣本庫用于將來的研究，其審查的標(biāo)準(zhǔn)和要點(diǎn)基本和建庫是一致的。由于該生物樣本庫已獲得倫理委員會審批，因此，在生物樣本和數(shù)據(jù)的收集、處理、保存、分配使用等流程上是按照技術(shù)規(guī)范進(jìn)行的。在此類活動的審查上，倫理委員會主要關(guān)注的是生物樣本和數(shù)據(jù)的收集方案、知情同意要素、實施收集活動人員的資質(zhì)以及涉及的其他材料。此類活動的審查通常需要研究者提供的審查材料包括：①收集生物樣本和數(shù)據(jù)的方案；②人員資質(zhì)證明材料；③知情同意書；④所入生物樣本庫的資質(zhì)證明材料，包括倫理審查批件和“保藏”行政許可等；⑤其他材料，根據(jù)建庫目的需要提供的其他材料，例如，問卷等。

2.3 生物樣本和數(shù)據(jù)出生物樣本庫“二次”使用的倫理審查

建立生物樣本庫的目的就是為了用于將來的研究，生物樣本和數(shù)據(jù)的二次使用是基于具體的研究目的，這屬于“涉及人的研究”，需要通過倫理委員會的審批[5]。倫理委員會審查生物樣本和數(shù)據(jù)的二次使用，通常關(guān)注以下方面的內(nèi)容：①研究目的是否具備社會性和科學(xué)性；②獲取生物樣本和數(shù)據(jù)的生物樣本庫的倫理審查批件和獲批的知情同意書；③識別和確保二次使用的目的與獲得參與者同意的內(nèi)容屬于一致的領(lǐng)域；④評價使用生物樣本和數(shù)據(jù)的項目負(fù)責(zé)人及其研究團(tuán)隊的資質(zhì)；⑤提供與生物樣本庫的協(xié)議，包含將來如何使用生物樣本和數(shù)據(jù)的詳細(xì)說明。

3 知情同意

生物樣本庫涉及生物樣本和數(shù)據(jù)的采集、處理、儲存、分配，用于將來的未知的研究[7]。研究者在獲取參與者的生物樣本和數(shù)據(jù)時不知道將來可能在什么時間，由什么人，如何使用，如何銷毀這些生物樣本和數(shù)據(jù)，所以無法告知參與者傳統(tǒng)知情同意要求的“信息”要素。這些入庫的生物樣本和數(shù)據(jù)被二次使用用于具體研究時，就有明確的研究目的、研究內(nèi)容、研究人員等詳細(xì)信息了。同一個參與者的生物樣本和數(shù)據(jù)可能會被多個研究機(jī)構(gòu)、多個研究者用于不同方向的研究，是否每一次具體的“出庫”研究都要重新聯(lián)系參與者進(jìn)行知情同意？這樣做是否會增加參與者隱私泄露的風(fēng)險？是否會給參與者和研究者均帶來不必要的負(fù)擔(dān)？傳統(tǒng)知情同意模式在大數(shù)據(jù)時代遇到了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

廣泛知情同意為參與者提供了一系列關(guān)于同意存儲和未來使用其個人可識別信息的生物樣本和數(shù)據(jù)的選擇，這對于生物樣本庫研究具有重要意義[8-10]。廣泛知情同意，即授權(quán)生物樣本和數(shù)據(jù)可以在廣泛指定的領(lǐng)域內(nèi)用于所有未來和不可預(yù)見的研究，參與者可以限制其在一些領(lǐng)域的使用，在“出庫”研究的倫理審查中，倫理委員會會審查具體的研究是否符合之前在廣泛知情同意中描述的范圍。廣泛知情同意從具體的同意轉(zhuǎn)變?yōu)椤氨还芾淼耐狻盵11]。

廣泛知情同意與傳統(tǒng)研究知情同意相比，知情同意書內(nèi)容中一般認(rèn)為比較關(guān)鍵的要素包括[12]：①基因材料及基因數(shù)據(jù)將如何保存？保存多久？②這些材料及數(shù)據(jù)什么時候被銷毀？如何銷毀？③隱私保護(hù)措施，例如去標(biāo)識和再次識別的風(fēng)險；④哪些個人基因信息會告知受試者，哪些不會以及原因；⑤一旦數(shù)據(jù)被采集、保存或被分析后對于退出的限制；對兒童研究的限制；⑥父母或法定監(jiān)護(hù)人的同意，同時征求孩子的口頭同意，根據(jù)孩子的理解能力提供書面知情同意，并制定孩子達(dá)到法定年齡后的再次知情同意計劃；⑦研究發(fā)現(xiàn)或意外發(fā)現(xiàn)是否反饋？如何反饋？具體的廣泛知情同意書該包括哪些要素，我們在之前的文章進(jìn)行過探討[12]。

4 總結(jié)

生物樣本庫保存的生物樣本和數(shù)據(jù)對于國家和個人都可能具有重要的意義，是生物醫(yī)學(xué)研究的必要資源，是科技創(chuàng)新的源泉，有助于促進(jìn)對疾病的認(rèn)知，開發(fā)有效的預(yù)防、診斷和治療方法，開辟個體化醫(yī)療服務(wù)。為了促進(jìn)生物樣本庫的開發(fā)利用，需要加強(qiáng)對生物樣本庫的管理和保護(hù)，其中倫理管理是關(guān)鍵的一環(huán)。本文分析了生物樣本庫可能涉及的三種情況以及不同情況的倫理審查要點(diǎn)，審查生物樣本庫相關(guān)研究的實施是否符合相關(guān)倫理法規(guī)和管理要求，確保生物樣本庫的正常運(yùn)行，以期推進(jìn)生物樣本庫的維護(hù)和使用。