成本-收益視角下呼吸系統(tǒng)疾病患兒藥物研發(fā)的倫理問題探討*

李 敏，付白娣，石雅麗，楊 斌

(1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科，江蘇 南京 210008，66111819@qq.com；2 南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210008)

呼吸系統(tǒng)疾病是一種較為常見的多發(fā)疾病，主要由病毒、細(xì)菌侵襲或氣管、支氣管、肺部及胸腔病變導(dǎo)致，患者臨床上表現(xiàn)出卡他癥狀或頻繁咳嗽、咳痰，甚至出現(xiàn)缺氧、呼吸困難、胸痛等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者將因呼吸衰竭而死[1-2]。兒童由于呼吸系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟，免疫機(jī)制不發(fā)達(dá)，因而疾病治療和用藥存在多方面難題和挑戰(zhàn)。因臨床試驗(yàn)操作困難及成本高，許多藥物尚未對兒童開展有效的臨床試驗(yàn)，在沒有針對兒童設(shè)計(jì)的劑型和劑量的情況下，臨床上一般按照成人劑量簡單折算處理。由于各個藥物藥效、毒理及代謝途徑不同，兒童與成人對藥物的耐受性及毒副作用存在一定差異，因而對成人只產(chǎn)生輕微副作用的藥物可能會使兒童產(chǎn)生毒性反應(yīng)，甚至造成不可逆性傷害。如今，由于 “用藥不當(dāng)”情況，越來越多的患兒在成長發(fā)育過程中過早地患有成年人的常見疾病[3]。因此，研發(fā)兒童呼吸系統(tǒng)疾病藥物，迫在眉睫。本文將從成本-收益視角出發(fā)，分析患兒呼吸系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)的問題。

1 兒童呼吸系統(tǒng)疾病藥品運(yùn)用及研發(fā)存在的問題

1.1 兒童呼吸系統(tǒng)疾病藥品運(yùn)用存在的問題

目前，呼吸系統(tǒng)疾病患兒多行大量抗生素、激素和靜脈輸液治療，自糖皮質(zhì)激素被發(fā)現(xiàn)到成為常用藥物，便廣泛應(yīng)用于治療兒童各種疾病，提高患兒生命質(zhì)量，但也導(dǎo)致了諸多不良反應(yīng)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道合胞病毒作為支氣管炎的常見病毒類型，可明顯影響激素受體，病毒生物膜的形成程度與藥物藥量呈現(xiàn)依賴性。因此，為避免過度使用糖皮質(zhì)激素藥物，臨床醫(yī)學(xué)尚不建議常規(guī)使用全身糖皮質(zhì)激素治療兒童呼吸系統(tǒng)疾病[4-5]。

同時，兒童呼吸系統(tǒng)疾病的專用藥品較少，臨床上多采用抗菌、抗炎、抗纖維化類藥物，尚未對兒童人群所使用基本藥品進(jìn)行目錄制定和詳細(xì)年齡分級。近些年來，呼吸系統(tǒng)疾病藥品治療發(fā)展迅速，其中吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)等藥物是呼吸系統(tǒng)相應(yīng)疾病臨床治療的一類首選藥品，但臨床用量與細(xì)菌生物包膜的形成呈劑量依賴性，存在不合理性藥物過度使用風(fēng)險[6]。

1.2 兒童呼吸系統(tǒng)疾病藥品研發(fā)存在的問題

研發(fā)兒童專用呼吸系統(tǒng)相應(yīng)疾病藥物具有重要的社會價值。且從倫理角度上看，具有必要性。然而，兒童呼吸系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)受經(jīng)濟(jì)、社會、環(huán)境及企業(yè)內(nèi)部環(huán)境等各方面要素的影響。很多藥企對研發(fā)兒童呼吸系統(tǒng)疾病藥物的積極性和動力明顯不足。雖然2013年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于深化藥品審評審批改革進(jìn)一步鼓勵藥物創(chuàng)新的意見》，主要包括對兒童藥物研究的鼓勵，同時加大兒童用藥監(jiān)督管理。但目前兒童呼吸系統(tǒng)疾病用藥主要來自于成人數(shù)據(jù)“外推”所得，具體用藥和研究數(shù)據(jù)仍然缺乏，《中華人民共和國藥品管理法》和《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》在兒童用藥和研發(fā)方面也不完善，仍需完善制度規(guī)則并加大實(shí)質(zhì)鼓勵力度。

2 成本-收益視角下兒童呼吸系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)受阻礙的倫理原因

從“成本-收益”角度看，藥企是否進(jìn)行相應(yīng)藥物研發(fā)，主要受到企業(yè)對投入與產(chǎn)出預(yù)先估算結(jié)果的影響。在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)上看，“成本-收益”是一種利用經(jīng)濟(jì)學(xué)研究如何在最佳效率下合理使用藥品資源配置方法，旨在促進(jìn)用藥的“經(jīng)濟(jì)性”[7]。藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)觀念主要來源于衛(wèi)生資源與健康需求的供求矛盾，運(yùn)用于目前各個醫(yī)療保險目錄、藥品定價、臨床用藥指導(dǎo)和新藥物研發(fā)等方面。然而，兒童呼吸系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)不符合“成本-收益”視角下的“經(jīng)濟(jì)性”，導(dǎo)致很多藥企對研發(fā)兒童呼吸系統(tǒng)疾病藥物的積極性和動力明顯不足。在藥物研究方案的成本研究方面,我國主要是將患者在醫(yī)院內(nèi)經(jīng)過治療所花費(fèi)的費(fèi)用籠統(tǒng)為直接成本，關(guān)注由疾病治療本身所帶來的成本治療結(jié)果，容易忽略疾病給患者帶來的社會成本等間接成本和隱性成本。在這種環(huán)境下，兒童群體作為非經(jīng)濟(jì)獨(dú)立群體將被忽略由疾病本身帶來的機(jī)體痛苦等隱性成本，在沒有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)研究數(shù)據(jù)支持下，藥品具體使用“規(guī)則”具有妥協(xié)性。再加上受試者的主體特殊性，在兒童藥物臨床試驗(yàn)高費(fèi)用和兒科用藥市場相比盈利前景不理想的條件下，該類試驗(yàn)的審批嚴(yán)格度、過程繁瑣度較高，相對而言市場利潤比較低。

從醫(yī)學(xué)倫理角度看，醫(yī)學(xué)倫理是在醫(yī)療實(shí)踐、醫(yī)學(xué)發(fā)展中采用倫理學(xué)理論、方法和原則引導(dǎo)臨床行為和提出傷害最小化等建議去處理相關(guān)難題的科學(xué)，主要任務(wù)是反映社會對醫(yī)學(xué)的需求、為醫(yī)學(xué)的發(fā)展導(dǎo)向、為符合道德的臨床醫(yī)學(xué)和科研行為辯護(hù)。2011年，我國建立《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南》，其中除了規(guī)范藥品報(bào)銷目錄和經(jīng)濟(jì)學(xué)方法標(biāo)準(zhǔn)，還從倫理學(xué)角度探討了兒童呼吸系統(tǒng)疾病藥物在研發(fā)、試驗(yàn)、成品定價各環(huán)節(jié)中的倫理問題。但是，兒童屬于成長期群體，以未成年群體作為臨床試驗(yàn)對象仍因主體特殊性不符合人道主義精神，阻礙了兒童藥物臨床研究發(fā)展[8-9]。首先受試者人群中，兒童招募難度較大，相應(yīng)目標(biāo)適應(yīng)證對象較少，再加上目前各檢測方法中血液樣本的靈敏度較低，而兒童的生理表現(xiàn)和藥理反應(yīng)與成人存在一定差異，無法直接區(qū)分相同病癥下的成人和兒童用藥后療效[10]。從倫理學(xué)上看，Ⅱ、Ⅲ期藥物臨床試驗(yàn)?zāi)康氖窃u價試驗(yàn)藥物試驗(yàn)診療中的有效性及安全性，而兒童診療用藥即不能采用健康人群，也不能采用安慰劑作對照組，因而并不建議無該病癥的兒童參加藥物臨床研究。程序上講，如先未做成人研究，直接對兒童進(jìn)行臨床試驗(yàn)是一種非人道行為，尤其是還未經(jīng)任何臨床試驗(yàn)的藥物，對兒童本身存在權(quán)益侵害。此外，兒童年齡越小，其生理反應(yīng)、代謝功能與成人差別越大，在同樣試驗(yàn)條件下的藥物試驗(yàn)承受能力更低，且認(rèn)知能力水平無法支持兒童完全感知本試驗(yàn)?zāi)康模闄?quán)易受到侵害。此外，呼吸系統(tǒng)疾病藥物缺乏針對不同年齡階段患兒的藥物開發(fā)，也沒有可靠數(shù)據(jù)表明肺部疾病患兒用藥劑量的科學(xué)性。目前，關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)中兒童受試者知情同意權(quán)也存在爭議，許多兒童藥物臨床試驗(yàn)的知情同意協(xié)議漏洞和家屬個人意志容易忽視受試者的主體性，過度醫(yī)療、不合理用藥等諸多不規(guī)范條件下威脅受試者的個人權(quán)益[11-12]。因此，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)和藥物研發(fā)制度逐漸完善發(fā)展的過程中，強(qiáng)調(diào)做到“堅(jiān)持以人為本”，對行兒童藥物試驗(yàn)的觀念也逐漸發(fā)生改變。

3 促進(jìn)兒童呼吸系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)的對策及措施

3.1 轉(zhuǎn)變兒童藥物試驗(yàn)的權(quán)益，以受試主體為中心

受試者是一個具有主觀能動性的完整個體，雖然由于年齡的認(rèn)知限制可能無法完全理解藥物臨床試驗(yàn)的意義，但有權(quán)利根據(jù)自己的意志指導(dǎo)個人行為，按照自身喜好及對外界刺激作出反應(yīng)。因此，兒童需具備一定理解能力，不可忽視兒童個人的意愿單獨(dú)采取其父母意愿[13]。呼吸系統(tǒng)疾病藥品存在個體特殊性，在實(shí)際研究中需考慮藥物使用的安全性和合理性。例如，所進(jìn)行的藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施方案、安全性報(bào)告等相關(guān)內(nèi)容需充分地告知兒童及其家屬，包括研究目的、所檢項(xiàng)目項(xiàng)、費(fèi)用承擔(dān)等。此外，試驗(yàn)研究可能涉及兒童的性別、病史、身體狀況等各項(xiàng)隱私，研究過程中必須嚴(yán)格保護(hù)兒童隱私，做到雙方相互尊重、相互信任。具體研究項(xiàng)目中，研究人員需充分考慮兒童群體的特殊性，在設(shè)計(jì)研究方向、研究方法、資料分析方法時嚴(yán)格遵循醫(yī)學(xué)倫理原則，體現(xiàn)人文關(guān)懷，尊重受試者生命價值。

3.2 轉(zhuǎn)變兒童藥物研發(fā)的觀念，促進(jìn)兒童藥物資源合理分配

在傳統(tǒng)觀念中，藥物研發(fā)就是研發(fā)出一種市場上，未曾出現(xiàn)的新的藥物。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)(Pharmacoeconomics)是以合理選擇和分配藥物方式，使藥物治療達(dá)到更加高效、安全和經(jīng)濟(jì)的治療結(jié)果。在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上，“成本-收益”是指運(yùn)用于藥物資源配置上的效益研究，旨在以最小的藥物成本經(jīng)合理利用后獲得最佳臨床療效。呼吸系統(tǒng)疾病患兒的治療目標(biāo)主要是以促進(jìn)健康、維護(hù)健康功能為本的疾病診療，旨在提高患兒生存期，改善患兒生存質(zhì)量。在大量新型藥物研發(fā)并投入市場后，呼吸系統(tǒng)疾病患兒的臨床療效在短時間可能得到一定改善，但療程結(jié)束之后，患兒的健康狀況、生存期和生存質(zhì)量都未見明顯提高。因此，“成本-收益”中藥品療效轉(zhuǎn)向患兒的平均健康狀況、病死率、衛(wèi)生資源消耗的數(shù)據(jù)表達(dá)，并加大對藥品治療副作用的關(guān)注度[14]。在藥品分配中，藥品成本效果、成本效用、成本效益和最小成本可以反映整個藥品治療的干預(yù)特點(diǎn)，根據(jù)具體治療目的、療效及藥品的副作用評價，選擇恰當(dāng)?shù)馁Y源分配方法，不僅可以使藥品資源規(guī)范化、合理使用，也可以避免過度醫(yī)療損害患者經(jīng)濟(jì)利益。因此，在兒童呼吸系統(tǒng)疾病治療過程中，各類相關(guān)藥品極其重要。

資源分配過程受多方面影響，經(jīng)濟(jì)評估決策者必須做到公平公正。呼吸系統(tǒng)疾病是常見的兒科疾病，屬多發(fā)癥，感染嚴(yán)重者可因重度肺炎致死。因此，為降低家屬家庭負(fù)擔(dān)、提高患兒生存率，藥物定價需以患者健康利益為原則，采取公平合理的態(tài)度解決定價談判過程中的利益矛盾，并由各醫(yī)療資源點(diǎn)公平分配。藥品定價對全社會具有重要意義，價格一旦確定，最終定價結(jié)果必將經(jīng)由社會衛(wèi)生領(lǐng)域規(guī)范使用，且一系列相關(guān)研究隨之出現(xiàn)[15]。從社會角度出發(fā)，藥品定價直接關(guān)乎民生福利，在市場投入過程中所有分析都包括投入成本和所得效益。但凡某個環(huán)節(jié)的資源、利益出現(xiàn)不合理分配，都可能導(dǎo)致藥品資源浪費(fèi)和社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)加重。因此，藥品資源分配過程中需秉承公平、公正原則。

3.3 轉(zhuǎn)變兒童藥物研發(fā)的方法，促進(jìn)兒童藥物的研發(fā)

由于兒童臨床試驗(yàn)較少，有時只能根據(jù)劑量差異采用成人藥品，因此兒童出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)概率明顯高于成人。在這種情況下，“數(shù)據(jù)外推”應(yīng)運(yùn)而生。“數(shù)據(jù)外推”的目的是采用科學(xué)研究方法利用現(xiàn)有成人藥品使用數(shù)據(jù)聯(lián)合兒童資料進(jìn)行相關(guān)研究，從而提高兒童用藥劑量安全性。成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒童需進(jìn)行資料相似度檢驗(yàn)，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果可發(fā)現(xiàn)該項(xiàng)兒童用藥是否可經(jīng)過成人用藥外推，大大增加了兒童用藥安全性[16]。但是，此項(xiàng)外推技術(shù)政策內(nèi)容尚不完善，科研與企業(yè)的配合度還不高。因此，在大量獲取成人用藥數(shù)據(jù)和兒童資料后需經(jīng)各相關(guān)部門出臺更加合理完善的政策配套合作，鼓勵醫(yī)療機(jī)構(gòu)與研發(fā)企業(yè)聯(lián)合開發(fā)兒童用藥數(shù)據(jù)。

3.4 制定兒童藥物研發(fā)規(guī)程，完善相關(guān)政策及制度

兒童藥物臨床試驗(yàn)必須由國家政府主導(dǎo)并監(jiān)督進(jìn)行，制定藥物研發(fā)嚴(yán)格規(guī)定的前提下加大鼓勵力度，既是對受試者本人和家庭的安全保障，也是約束藥物研究參與群體的有力規(guī)則，更是藥物開發(fā)研究過程中的倫理參照。此外，各種新型藥物在研究開發(fā)過程中存在多種不確定因素，如采取的標(biāo)準(zhǔn)治療與常規(guī)治療方案差異、治療結(jié)果的評定方式、藥物成本中的間接成本等[17]。因此，藥物在生產(chǎn)過程中的經(jīng)濟(jì)效益對研發(fā)結(jié)果具有重大意義。此外，呼吸系統(tǒng)疾病患兒由于年齡限制和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺乏，由成人數(shù)據(jù)外推所得的藥物最佳使用時間和適宜劑量尚未準(zhǔn)確界定。從“成本-收益”視角看，若不同劑量的使用效果為非劣效或輕微劣效，選擇低劑量和低頻率治療方案可以節(jié)省醫(yī)療資源。從世界藥物市場尤其是發(fā)展中國家和不發(fā)達(dá)地區(qū)來看，兒童呼吸疾病藥品資源節(jié)省可以讓更多患兒受益，在醫(yī)保無法覆蓋所有群體的情況下可以讓更多的人享受先進(jìn)醫(yī)療資源[18]。因此，在藥物研發(fā)和治療方案設(shè)計(jì)時，研究人員、廠家或其他利益參與者以人道精神遵循誠信原則進(jìn)行藥物研發(fā)，采用不同對比方案獲取最大醫(yī)療收益點(diǎn)。

4 小結(jié)

呼吸系統(tǒng)疾病關(guān)乎兒童生長發(fā)育以及各類并發(fā)癥輔助治療問題，在治療過程中處在不同程度的無藥可用和用藥不當(dāng)窘境?；谒幤肥褂靡?guī)范和臨床療效考慮，還需要制定適合兒童使用的基本藥物目錄，為臨床醫(yī)生兒童藥品使用提供標(biāo)準(zhǔn)信息。世界衛(wèi)生組織于2010年6月發(fā)布了《世界衛(wèi)生組織兒童標(biāo)準(zhǔn)處方集》，內(nèi)含兩百多種基礎(chǔ)疾病藥品用法、用量、副作用等方面信息主要針對12歲以下兒童群體。我國于2013年發(fā)布了兒童版的《中國國家處方集》，內(nèi)含對兒童群體基本藥物使用的優(yōu)待原則，堅(jiān)持與臨床兒科治療和國際兒童藥品信息數(shù)據(jù)一致，并針對本國國情提出具體兒科疾病用藥方案。在政策和人道倫理支持下，以兒童受試者為中心，以“數(shù)據(jù)外推”和原有研究背景為支撐，以“成本-收益”為經(jīng)濟(jì)視角，探索兒童呼吸疾病藥物開發(fā)與分配的合理性，改善目前兒童藥品過度現(xiàn)狀，以此擴(kuò)大兒童獲益群體。