成人型神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病三例報道并文獻復(fù)習(xí)

張良兵，操禮瓊，余堯紅，何瑋

神 經(jīng) 元 核 內(nèi) 包 涵 體 ?。╪euronal intranuclear inclusion disease，NIID）是一種慢性進展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其主要病理特征為神經(jīng)元、內(nèi)臟器官細胞核內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性透明包涵體［1］。NIID 的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，主要包括錐體和錐體外系癥狀、小腦共濟失調(diào)、癡呆、癲癇發(fā)作、周圍神經(jīng)病及自主神經(jīng)功能障礙等。散發(fā)性和遺傳性NIID 患者均見諸報道［2］，而自研究證實皮膚活檢對NIID 的診斷價值后，國外文獻報道的NIID 尤其是成人型 NIID 患者數(shù)量逐漸增多［3］，但目前國內(nèi)相關(guān)研究報道較少見。本文報道了3 例NIID 患者并進行了文獻復(fù)習(xí)，以期提高臨床對NIID 的認識和關(guān)注度，現(xiàn)報道如下。

1 病例簡介

患者1，女，55 歲，因“雙手抖動十年、頭痛及左側(cè)肢體麻木1 周”而于2018-07-18 入住安慶市第一人民醫(yī)院?；颊?0 年前出現(xiàn)雙手抖動并主要在緊張、擰輕物體時發(fā)生，后逐漸出現(xiàn)書寫（如波浪線）笨拙、發(fā)抖；患者1 周前出現(xiàn)頭痛，疼痛位于后枕部，為持續(xù)性跳痛，并出現(xiàn)左側(cè)肢體麻木、舌體偶爾麻木，但行走不受影響、冷熱水感知基本正常。患者自測血壓為165 /98 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），無畏寒、發(fā)熱、抽搐、意識障礙，飲食、大小便正常，擬診為“頭痛”?；颊呒s于10 年前發(fā)現(xiàn)高血壓，血壓波動于120～160/75～100 mm Hg 但未服用降壓藥物，否認特殊化學(xué)物質(zhì)及放射性物質(zhì)接觸史；無吸煙、飲酒及其他不良生活習(xí)慣；25 歲結(jié)婚并育有1 個孩子，孩子健康；母親有高血壓、腦梗死病史。入院查體：意識清、言語清晰、回答切題；皮膚黏膜未見黃染，無皮下瘀點/瘀斑；淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；心肺（-）；腹軟，無壓痛及反跳痛；脊柱及四肢未見畸形、活動自如，未見關(guān)節(jié)紅腫，無肢體水腫。神經(jīng)科查體：意識清楚，智力、記憶力及計算力正常；顱神經(jīng)檢查（-）；雙側(cè)四肢肌力為5 級，肌張力正常；左側(cè)上下肢針刺覺減退，書寫震顫，指鼻試驗及跟膝脛試驗穩(wěn)、準；閉目難立征（-），腱反射（++），病理征（-）。實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血糖、甲狀腺功能及腫瘤標志物、肌酸激酶及其同工酶等均在參考范圍，抗人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體、梅毒螺旋體抗體（-），腦脊液常規(guī)及生化檢查結(jié)果正常，免疫全套僅抗核抗體弱（+）、其他均正常，總膽固醇為7.5 mmol/L，低密度脂蛋白為5.16 mmol/L。影像學(xué)檢查：胸部X 線、腦電圖檢查結(jié)果未見明顯異常，頸椎磁共振成像（MRI）示頸椎退行性變（頸5～6、6～7 椎間盤突出），顱腦MRI 檢查彌散加權(quán)成像（DWI）結(jié)果示雙側(cè)額、頂、顳、枕葉沿皮髓質(zhì)交界處對稱性綢帶狀高信號影（見圖1）。皮膚活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分汗腺細胞、脂肪細胞及纖維細胞核內(nèi)見 P62、泛素抗體強陽性染色的包涵體（見圖2）。結(jié)合患者臨床主要表現(xiàn)、顱腦MRI 檢查DWI 結(jié)果、皮膚活檢結(jié)果、臨床及實驗室檢查結(jié)果并排除線粒體腦肌病、狼瘡性腦病、橋本腦病及低血糖腦病等，最終診斷為散發(fā)性成人型 NIID。

患者2，女，63 歲，因“右下肢無力2 年、加重半年”而于2018-09-10 入住安慶市第一人民醫(yī)院?；颊哂? 年前開始出現(xiàn)右下肢無力、行走不穩(wěn)，于他院就診后采用活血化瘀、擴血管治療但癥狀未見緩解；患者半年前右下肢明顯減弱、走路需尋求幫助，為求進一步診治而于安慶市第一人民醫(yī)院行顱腦CT 檢查，結(jié)果示腦積水；行顱腦MRI 檢查，結(jié)果示大腦皮質(zhì)和髓質(zhì)交界處髓鞘改變，遂擬診為“行走不穩(wěn)定待查”?；颊邿o惡寒、發(fā)熱、抽搐、意識障礙，飲食、大小便正常。患者有高血壓、糖尿病病史，無特殊化學(xué)物質(zhì)及放射性物質(zhì)接觸史，無吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣。入院查體：意識清、言語清晰、回答切題；淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；頭顱無畸形，心肺（-）；腹軟，無壓痛及反跳痛；脊柱及四肢未見畸形、活動自如，未見關(guān)節(jié)紅腫，無肢體水腫。神經(jīng)科查體：意識清楚，智力、記憶力及計算力正常；顱神經(jīng)檢查（-）；左上、下肢肌力為5 級，右上肢肌力為5 級，右下肢肌力為4級，肌張力正常；四肢針刺覺對稱，指鼻試驗及跟膝脛試驗不能配合；閉目難立征（+），腱反射（++），病理征（-）。實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血脂指標、血糖、甲狀腺功能及腫瘤標志物、肌酸激酶及其同工酶均在參考范圍，抗HIV 抗體、梅毒螺旋體抗體（-），腦脊液常規(guī)及生化檢查結(jié)果正常，免疫全套檢查結(jié)果正常。影像學(xué)檢查：胸部X 線、腦電圖檢查結(jié)果無明顯異常；頸椎MRI 示頸椎退行性變（頸5～6、6～7 椎間盤突出），顱腦MRI 檢查DWI 結(jié)果示雙側(cè)額、頂、顳、枕葉沿皮髓質(zhì)交界處對稱性綢帶狀高信號影（見圖3）。皮膚活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分汗腺細胞、脂肪細胞及纖維細胞核內(nèi)見 P62、泛素抗體強陽性染色的包涵體（見圖4）。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、顱腦MRI 檢查DWI 結(jié)果、皮膚活檢結(jié)果等，最終診斷為成人型 NIID。

患者3，男，77 歲，因“精神異常1 年余、加重3 d”而于2017-01-07 入住安慶市第一人民醫(yī)院。患者約于2016 年1 月出現(xiàn)發(fā)熱、不言語、走路不穩(wěn)、不識家人、反應(yīng)遲鈍并于他院行顱腦MRI 檢查，結(jié)果示脫髓鞘病變，經(jīng)住院治療后患者無發(fā)熱但言語緩慢、反應(yīng)仍遲鈍、攙扶下可緩慢行走，后癥狀逐漸加重，不能自行小便、持碗并伴有嗜睡、智力明顯減退，偶有發(fā)音?；颊? d 前癥狀進一步加重，攙扶下不能站立且不言語、淡漠，擬診為“精神障礙待查”并收入院?；颊卟〕讨袩o抽搐。入院查體：意識清；血壓為120/70 mm Hg；皮膚黏膜未見黃染、無皮下瘀點/瘀斑；淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；頭顱無畸形、雙側(cè)額紋對稱；胸廓對稱，兩肺呼吸音清、未聞及明顯干濕性啰音；心率為76 次/min、律齊、未聞及病理性雜音；腹軟，肝脾肋下未觸及，全腹無壓痛無反跳痛，叩診無移動性濁音，腸鳴音約為5 次/min；脊柱無畸形，雙下肢無水腫。神經(jīng)科查體：意識清楚，未能完成智力檢查，情感淡漠，未能完成時間、空間定向力檢查及記憶力檢查，計算力檢查亦未能完成；無幻覺，不能言語；優(yōu)勢手為右手。顱神經(jīng)檢查：Ⅰ嗅神經(jīng)正常，Ⅱ視神經(jīng)視力檢查及視野檢查未能完成，眼底（-）；Ⅲ動眼、Ⅳ滑車、Ⅵ外展神經(jīng)：瞼裂兩側(cè)相等，無眼瞼下垂，眼球運動正常，無同向偏斜，無眼球震顫，無復(fù)視，瞳孔等大、約為3.5 mm，對光反射靈敏、輻輳反射正常：Ⅴ三叉神經(jīng)：感覺正常，角膜反射存在，下頜運動正常；Ⅶ面神經(jīng)：雙側(cè)鼻唇溝對稱，示齒時無口角歪斜，鼓腮正常，無面肌抽搐，皺額正常，雙眼閉合完全；Ⅷ聽神經(jīng)：聽力正常；Ⅸ舌咽神經(jīng)：咽反射（+），不言語，無構(gòu)音障礙；Ⅹ迷走神經(jīng)：軟腭運動正常，懸雍垂居中，飲水嗆咳；Ⅺ副神經(jīng)：聳肩正常，轉(zhuǎn)頸正常；Ⅻ舌下神經(jīng)：無活肌纖顫，伸舌不配合，肌力檢查不配合。四肢見自主活動，四肢肌張力升高，無攣縮，四肢針刺覺檢查未能完成；無不自主運動；共濟運動檢查未能完成；反射：二頭?。?+）、三頭?。?+）、橈骨膜（++）、膝腱（++）、跟腱（++）、腹壁（++）、無髕陣攣、踝陣攣、Hoffmann 征（-）、Babinski 征（-）、Chaddoc 征（-）、Oppenheim 征（-）、Gordon 征（-）、掌頜反射（-）、強握反射（-）；腦膜刺激征：頸項強直（-）、Kernig 征（-）。實驗室檢查結(jié)果：血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂指標及腫瘤標志物、輸血前五項均在參考范圍。影像學(xué)檢查：胸部CT 平掃示右上肺增殖灶、右側(cè)肺大泡；顱腦MRI 檢查DWI 結(jié)果示雙側(cè)額、頂、顳、枕葉沿皮髓質(zhì)交界處對稱性綢帶狀高信號影（見圖5）?；颊呔芙^皮膚活檢，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查結(jié)果等診斷為可疑NIID。

圖2 患者1 皮膚活檢結(jié)果（免疫組織化學(xué)染色，×400）Figure 2 Skin biopsy results of Case 1

圖4 患者2 皮膚活檢結(jié)果（免疫組織化學(xué)染色，×400）Figure 4 Skin biopsy results of Case 2

圖1 患者1 顱腦MRI 檢查 DWI 結(jié)果Figure 1 Craniocerebral MRI DWI examination results of Case 1

2 討論

世界首例NIID 于1968 年被報道，之后許多尸檢發(fā)現(xiàn)NIID。NIID 發(fā)病年齡范圍較廣，從嬰兒時期至60 歲不等，其中嬰兒或少年時期發(fā)病者約占2/3。2003 年，TAKAHASHIFUJIGASAKI 等［3］根據(jù)發(fā)病年齡將NIID 分為嬰兒型、青少年型及成人型，根據(jù)遺傳規(guī)律分為散發(fā)性和遺傳性。

2.1 NIID 的主要病理改變 NIID 的主要病理改變?yōu)閺浡陨窠?jīng)元脫失及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元內(nèi)發(fā)現(xiàn)嗜酸性核內(nèi)包涵體。包涵體是位于核周、直徑為1.5～10.0 μm 的圓形物質(zhì)，免疫組織化學(xué)染色可見P62、泛素抗體染色，電鏡下表現(xiàn)為無膜結(jié)構(gòu)的纖維物質(zhì)，其主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（包括大腦皮質(zhì)、基底核、腦干、小腦、脊髓神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞）、周圍神經(jīng)系統(tǒng)（包括交感神經(jīng)節(jié)、后根神經(jīng)節(jié)、腸管神經(jīng)叢等）及非神經(jīng)組織如腎小管、皮膚組織（包括脂肪細胞、纖維母細胞、汗腺細胞）等，而由于NIID 患者皮膚活檢結(jié)果與尸檢中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚檢查結(jié)果一致，因此皮膚活檢結(jié)果可作為NIID 的診斷依據(jù)。

2.2 NIID 的病理生理機制 NIID 的病理生理機制目前尚不完全明確。部分NIID 患者即使存在廣泛的核內(nèi)包涵體但并不一定伴有神經(jīng)元變性或丟失。此外，核內(nèi)包涵體并不一定有細胞毒性，但NIID 患者核內(nèi)包涵體含有部分泛素-蛋白酶體蛋白降解系統(tǒng)相關(guān)蛋白，如P62 和泛素，因此NIID 患者核內(nèi)包涵體的形成可能與泛素-蛋白酶體蛋白降解系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。有研究表明，NIID 患者核內(nèi)包涵體的形成可能與多聚谷氨酰胺疾病有相似的病理生理機制，即由編碼谷氨酰胺的三核苷酸重復(fù)序列（胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤）特異性擴增而引起神經(jīng)退行性改變［1］，但多聚谷氨酰胺疾病患者核內(nèi)包涵體是由含有異常谷氨酰胺片段的疾病相關(guān)蛋白聚集而形成，NIID 患者神經(jīng)元核內(nèi)包涵體則對識別基因異常擴增的聚谷氨酰胺的單克隆抗體1C2 具有免疫反應(yīng)性并存在ataxin3 等含有多聚谷氨酰胺的蛋白，因此目前尚缺乏多聚谷氨酰胺異常擴增導(dǎo)致NIID 的直接證據(jù)［4］。

圖3 患者2 顱腦MRI 檢查 DWI 結(jié)果Figure 3 Craniocerebral MRI DWI examination results of Case 2

圖5 患者3 顱腦MRI 檢查 DWI 結(jié)果Figure 5 Craniocerebral MRI DWI examination results of Case 3

2.3 NIID 的臨床表現(xiàn) （1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：大腦皮質(zhì)受累者主要表現(xiàn)為持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天不等的意識障礙、癲癇、發(fā)作性腦病、精神行為異常等；皮質(zhì)下受累者主要表現(xiàn)為癡呆；錐體外系受累者主要表現(xiàn)為震顫、強直；小腦受累者主要表現(xiàn)為共濟失調(diào)；此外，NIID 患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)還包括亞急性腦炎樣表現(xiàn)（包括發(fā)熱、頭痛、嘔吐、意識障礙甚至無動緘默征）、卒中樣發(fā)作等［5］。（2）NIID 患者周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為感覺障礙、遠端肌力下降、末梢型肢體麻木。（3）NIID 患者自主神經(jīng)系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為瞳孔縮小、膀胱功能障礙、暈厥。NAKAMURA 等［6］報道的兩例散發(fā)性成年型NIID 患者在出現(xiàn)其他神經(jīng)癥狀之前長期存在膀胱功能障礙，本文中患者3 伴有自主神經(jīng)功能障礙。

2.4 遺傳性NIID 根據(jù)臨床癥狀可將遺傳性NIID 分為癡呆組和肢體無力組兩個亞組，其中癡呆組患者發(fā)病年齡＞40 歲并以癡呆為首發(fā)、核心癥狀，可伴輕度自主神經(jīng)功能紊亂、亞臨床周圍神經(jīng)病變；肢體無力組患者發(fā)病年齡介于16～39歲并以下肢無力為首發(fā)癥狀，可逐漸出現(xiàn)感覺障礙及自主神經(jīng)功能障礙。ARAKI 等［7］報道的1 例74 歲男性NIID 患者出現(xiàn)了癡呆、小腦共濟失調(diào)、神經(jīng)病變及自主神經(jīng)功能障礙，提示NIID 與認知障礙有關(guān)；本文中患者2 表現(xiàn)為進行性認知功能減退，患者3 表現(xiàn)為進行性認知功能減退、言語障礙、共濟失調(diào)及自主神經(jīng)功能障礙。SASAKI 等［5］報道了1 例成人型NIID患者表現(xiàn)為肢體無力且與復(fù)發(fā)性腦梗死樣病變有關(guān)，本文中患者2 表現(xiàn)為右下肢無力進行性加重。

2.5 NIID 的影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查結(jié)果對于NIID 的診斷具有重要參考價值。NIID 患者顱腦MRI 檢查T2 加權(quán)成像（T2WI）及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）成像可見腦白質(zhì)病變，其中T2WI 腦白質(zhì)病變雙側(cè)對稱并相互融合且T2WI高信號區(qū)域在T1 加權(quán)成像（T1WI）呈低信號。目前，腦白質(zhì)病變對NIID 的診斷價值尚存在爭議：有研究者認為顱腦MRI檢查T2WI、FLAIR 出現(xiàn)腦白質(zhì)高信號并隨病情進展出現(xiàn)腦萎縮改變?nèi)狈μ禺愋?，但有學(xué)者認為額葉型白質(zhì)腦病可能是更敏感的NIID 早期診斷指標［8］，本文中患者2 白質(zhì)改變以額葉區(qū)最明顯。

NIID 患者顱腦MRI 檢查DWI 可出現(xiàn)沿皮髓質(zhì)交界處（U型纖維）分布的持續(xù)性特征性高信號，又稱皮質(zhì)下火焰征、尿布征、綢帶征，即病灶隨疾病進展而不斷向后延伸［9］且不隨時間延長而消失、疾病后期高信號也不會延伸到腦白質(zhì)，這是NIID 的特征性影像學(xué)表現(xiàn)，臨床發(fā)現(xiàn)該影像學(xué)表現(xiàn)則可疑診為NIID。據(jù)統(tǒng)計，散發(fā)性NIID 患者顱腦MRI 檢查DWI綢帶征出現(xiàn)率為100%，遺傳性NIID 患者綢帶征出現(xiàn)率約為81.8%［1］。本文3 例患者顱腦MRI 檢查DWI 均發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額、頂、顳、枕葉沿皮髓質(zhì)交界處對稱性綢帶狀高信號影。ABE 等［10］研究發(fā)現(xiàn)1 例散發(fā)性NIID 患者存在神經(jīng)病變并伴認知障礙，且其認知障礙隨顱腦MRI 檢查DWI 結(jié)果信號強度增強而進展，與朊病毒病理生理過程類似。

2.6 NIID 的診斷 目前，NIID 的診斷標準尚不統(tǒng)一，同時符合以下（1）（2）（3）項可確診為NIID，同時符合以下（1）（2）（4）項則可能為NIID：（1）具有廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀，其中以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀最為重要、為必要條件；（2）影像學(xué)檢查以顱腦MRI 檢查DWI 發(fā)現(xiàn)皮髓質(zhì)交界處持續(xù)性高信號為必要條件，T2WI、FLAIR 出現(xiàn)以額葉為主的腦白質(zhì)高信號為次要條件，F(xiàn)LAIR小腦蚓部旁及小腦中腳高信號較少見但具有一定特異性；（3）病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性核內(nèi)包涵體是診斷NIID的“金標準”，推薦皮膚活檢；（4）排除其他具有類似影像學(xué)表現(xiàn)的疾病。

志謝：感謝首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科張再強教授提供的病理學(xué)檢查資料。