代謝綜合征與胃癌發(fā)病風險及臨床病理特征相關(guān)性的研究

梁曉峰 李利娟 劉俊田

在世界范圍內(nèi)，胃癌發(fā)病率在惡性腫瘤中位居第五位。在東亞地區(qū)，胃癌因其高發(fā)病率和死亡率，是嚴重的公共衛(wèi)生問題。大量研究表明，幽門螺桿菌感染、食鹽和腌制食品等飲食因素及吸煙是胃癌的危險因素［1］。

隨著生活水平的不斷提高，代謝綜合征（metabol?ic syndrome，MetS）已成為世界性的嚴重健康問題［2］。MetS 是人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群。最初，對MetS 的研究主要針對其在增加心血管疾病和Ⅱ型糖尿病風險方面的作用。而近期研究表明，MetS 與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究報道，MetS的發(fā)生與胰腺癌［3］、腺瘤性息肉［4］、結(jié)腸癌［5-6］、前列腺癌［7］以及乳腺癌［8］等密切相關(guān)。

目前，對于胃癌與MetS之間的相關(guān)報道較少且結(jié)論不一致。Jung等［9］研究認為高血糖和高膽固醇血癥是胃不典型增生的危險因素。Lindkvist等［10］報道，MetS僅與女性胃腺癌的風險升高相關(guān)。而Lin等［11］研究認為，MetS與男性及女性的胃腺癌發(fā)生均相關(guān)。本研究旨在探討MetS及其包含的各項代謝相關(guān)因素與胃癌發(fā)病風險及其臨床病理特征的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2011年2月至2013年6月于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院診治的胃癌患者。納入標準：1）經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診的胃腺癌患者；2）術(shù)前檢查中均包含血糖、血脂、血壓、身高和體質(zhì)量等指標；3）有完整的臨床病理資料，所有臨床病理分期根據(jù)2016年第8 版胃癌TNM 分期標準評價；4）有完整的隨訪資料。排除標準：1）組織活檢前接受放化療；2）除代謝性疾病外的其他慢性疾病或傳染病患者；3）有惡性腫瘤史的患者。

根據(jù)上述標準，共納入胃癌患者808例。同時選取同期在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院預(yù)防科行常規(guī)體格檢查的1 146例非腫瘤患者作為對照組。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 病史采集時使用標準方法測量患者身高、體質(zhì)量，取3次測量平均值為最終測量結(jié)果。所有患者及對照者僅著輕便室內(nèi)衣物測量凈身高、凈重，取仰臥位或坐位測血壓。身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）計算方式為體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。

術(shù)前8～12 h，空腹采集10 mL靜脈血，離心后送往天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院檢驗科進行檢測。所有血脂的測定采用Beckman Coulter AU5821 全自動分析儀（購自美國Beckman Coulter 公司），采用酶促比色試驗檢驗甘油三酯（triglyceride，TG），采用均質(zhì)酶比色試驗檢驗高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）。使用血糖儀測定快速血糖。

1.2.2 MetS的定義 Mets的定義參考中國糖尿病協(xié)會（CDS）制定的診斷標準，包括：1）超重和（或）肥胖：BMI≥25；2）高血糖：空腹血糖（FPG）≥6.1 mmol/L（110 mg/dL）和（或）2hPG≥7.8 mmol/L（140 mg/dL），和（或）已確診糖尿病并治療者；3）高血壓：收縮壓/舒張壓≥140/90 mmHg，和（或）已確診高血壓并治療者；4）血脂紊亂：空腹血TG≥1.7mmol/L（150mg/dL），和（或）空腹血HDL-C＜0.9mmol/L（35 mg/dL）（男性），＜1.0 mmol/L（39 mg/dL）（女性）。具備上述4項組成成分中的≥3項即可確診為MetS。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Fisher's精確檢驗和χ2檢驗對分類變量進行比較。連續(xù)變量比較采用Z檢驗，資料分布描述采用x±s。采用Logistic回歸分析，計算胃癌發(fā)病風險（OR值）。Kaplan-Meier法計算生存曲線及生存期，以Log-rank檢驗比較組間生存率。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

808例胃癌患者中男性596例，女性212例，平均年齡（60.55±10.28）歲。胃癌患者和對照組的基本特征如表1所示，年齡、性別、吸煙史等一般因素均無顯著性差異。

2.2 胃癌患者與對照組的一般情況比較

胃癌患者和對照組的基本特征、空腹血糖、BMI并無顯著性差異。與對照組相比，胃癌患者TG 水平較高（P=0.007），HDL-C 水平較低（P＜0.001），高血壓發(fā)生率高（P＜0.001），差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.3 胃癌患者與對照組MetS的比較

胃癌患者MetS陽性率顯著高于對照組（19.1%vs.9.6%，P＜0.001，表2）。與對照組相比，胃癌患者的MetS包含的代謝因素中，HDL-C、高血壓、糖尿病發(fā)生率明顯增高（P＜0.05）。

2.4 MetS與胃癌發(fā)病風險的相關(guān)性分析

因MetS發(fā)生率隨著年齡不斷增加，本研究將年齡納入Logstic回歸以校正混雜因素。全部胃癌患者中，MetS的發(fā)生均與胃癌發(fā)病風險相關(guān)［OR=2.535（1.805～3.562）］。包括高膽固醇［OR=1.431（1.003～2.041）］、低HDL-C［OR=1.642（1.281～2.106）］、高血壓［OR=2.099（1.581～2.787）］及糖尿?。跲R=1.830（1.375～2.436）］在內(nèi)的MetS的各項診斷標準均能提高胃癌患者的OR值。在男性及女性患者中分別分析發(fā)現(xiàn)，MetS的發(fā)生均與胃癌發(fā)病風險增加相關(guān)［女性O(shè)R=1.514（1.197～2.390），男性O(shè)R=2.683（1.798～4.004）］。在男性患者中，MetS各因素中的高BMI［OR=1.969（1.472～2.663）］、高血壓［OR=1.864（1.347～2.580）］和糖尿病［OR=2.062（1.410～3.402）］是胃癌發(fā)病風險升高的重要因素；在女性患者中，低HDL-C［OR=2.527（1.547～4.127）］、高血壓［OR=2.750（1.501～5.037）］和糖尿?。跲R=1.808（1.473～2.380）］與胃癌發(fā)病風險增加相關(guān)（表3）。

2.5 MetS與胃癌臨床病理特征相關(guān)性分析

分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MetS較常見于分化較差，T、N、TNM分期較晚的患者。BMI異常多見于近端胃癌患者，TG升高多見于遠端胃癌患者及Borrmann Ⅲ+Ⅳ型。HDL-C降低多見于低未分化，T、TNM分期較晚的胃癌患者（表4）。

男性患者中，MetS較常見于分化較差，T、N、TNM分期較晚的患者。TG升高多見于遠端胃癌患者及BorrmannⅢ+Ⅳ型胃癌。HDL-C降低多見于低未分化、T、TNM分期較晚的胃癌患者。高血壓較常見于BorrmannⅢ+Ⅳ型，T、TNM分期較晚的胃癌患者（表5）。

女性患者中，MetS 異常較常見于T、N、TNM 分期較晚的患者。TG增高更常見于T分期較晚的胃癌患者（表6）。

表2 胃癌患者與對照組MetS陽性率的比較

表3 MetS與胃癌發(fā)病風險的相關(guān)性分析

表4 胃癌/胃癌合并MetS患者的臨床病理特征分析

表4 胃癌/胃癌合并MetS患者的臨床病理特征分析（續(xù)表4）

表5 男性胃癌/胃癌合并MetS患者的臨床病理特征分析

表5 男性胃癌/胃癌合并MetS患者的臨床病理特征分析（續(xù)表5）

表6 女性胃癌/胃癌合并MetS患者的臨床病理特征分析

表6 女性胃癌/胃癌合并MetS患者的臨床病理特征分析（續(xù)表6）

2.6 生存分析

采用Kaplan-Merier法繪制生存曲線（圖1），發(fā)現(xiàn)有MetS 患者中位生存期為18.0 個月，無MetS 的胃癌患者中位生存期為21.0 個月，經(jīng)Log-Rank 檢驗差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.899，P=0.215）。

圖1 胃癌患者生存曲線

3 討論

MetS 是一組包括肥胖、高血壓、胰島素抵抗、高血糖和血脂異常的代謝紊亂癥候群［2］。近年來，隨著對氨基酸、?；鈮A和脂肪酸等代謝中間體研究的深入，與其相關(guān)的多種慢性疾病的相關(guān)機制也逐漸被證實。部分研究表明，MetS 與多種惡性腫瘤的發(fā)生，如結(jié)直腸癌、前列腺癌和胰腺癌等［7，12］相關(guān)。研究證實MetS 所包含的血脂、血糖等的異常也與胰腺癌、乳腺癌［13］等多種惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。然而目前對于MetS 與胃癌的研究較少并且結(jié)論并不一致。Lindkvist等［10］研究表明，MetS與女性患者的胃癌發(fā)生率相關(guān)，且認為這種相關(guān)性僅依賴于糖尿病與胃癌之間的關(guān)聯(lián)。然而，Lin 等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，MetS作為一種代謝異常的整體評價，與男性及女性的胃癌均具有相關(guān)性。Kim 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，含有≥3 種MetS危險因素的患者胃癌的發(fā)生率更高。

本研究發(fā)現(xiàn)，MetS 可增加所有男性和女性患者胃癌發(fā)病風險（OR值），并與低、未分化癌及較晚的胃癌分期相關(guān)。Castro 等［15］認為MetS 可通過產(chǎn)生活性氧（ROS）、增加激素的產(chǎn)生和可用性（包括雌激素、胰島素樣生長因子、胰島素和脂肪因子）和形成一個富能量環(huán)境來促進癌癥的發(fā)展。MetS的各項因素以協(xié)同方式通過不同的機制來促進癌癥的發(fā)生發(fā)展。這種激素、氧化還原系統(tǒng)和能量供應(yīng)的不平衡促進了細胞癌變、血管生成以及癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。BMI、中心性肥胖、胰島素抵抗、高血糖和高血脂［16］相關(guān)的多種機制均參與癌細胞的發(fā)生發(fā)展。

肥胖會促使多種代謝途徑異常，如調(diào)節(jié)過度的性激素、胰島素、炎癥介質(zhì)和較低水平的脂聯(lián)素。腹型肥胖與激素水平增加有關(guān)，如胰島素樣生長因子和脂聯(lián)素，這些激素的水平已被證實會影響細胞分裂、愈合和凋亡［17］。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者幽門螺桿菌感染率增加，與肥胖人群中胃癌發(fā)病率的增加相關(guān)［18］。Yang等［19］Meta分析也證實超重和肥胖與胃癌風險增加有關(guān)，但超重與胃癌之間的相關(guān)性僅見于非亞裔患者。本研究發(fā)現(xiàn)，BMI與胃癌發(fā)病風險之間僅在男性患者中呈顯著相關(guān)性。

高血清TG水平與多種惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)血清TG水平與癌癥發(fā)生相關(guān)，但這些研究的結(jié)果并不一致［20-21］。Lindkvist等［10］研究表明，當TG作為一個連續(xù)變量時，可觀察到其增高與胃癌發(fā)病顯著相關(guān)。Kim 等［14］研究表明，較高的TG 水平和較低的HDL-C水平與胃癌的風險增加有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，TG和HDL-C與胃癌發(fā)病風險密切相關(guān)；HDL-C降低與女性胃癌發(fā)病風險升高相關(guān)；TG和HDL-C異常與分化較差和分期較晚的胃癌均相關(guān)。

本研究生存分析發(fā)現(xiàn)，伴有MetS 胃癌患者生存期較無MetS 患者短，生存曲線顯示伴有MetS 胃癌患者生存曲線在隨訪中后期低于無MetS 患者，但是兩者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與本研究隨訪時間較短，且本組胃癌患者以進展期為主，整體預(yù)后較差相關(guān)，對于MetS 對胃癌患者生存的影響需要進一步延長隨訪時間以客觀評價其長期作用。

Zhang 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，有高血壓病史的患者患食管癌和賁門癌的風險增加2倍，但機制尚未明確。高血壓和惡性腫瘤可能存在一些共同的生化途徑，如體內(nèi)的有絲分裂原和癌基因可能參與高血壓的發(fā)病和細胞增殖的早期過程，增加三磷酸肌醇的產(chǎn)量并升高胞漿鈣的水平。在本研究男性與女性患者中，高血壓與胃癌發(fā)病風險均相關(guān)，男性胃癌患者中高血壓與較晚的臨床分期相關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病也與胃癌的風險顯著相關(guān)［23］。有學(xué)者提出了高血糖和胃癌之間一些可能的病理生理學(xué)機制假說。IGF軸可以調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、凋亡均與腫瘤的發(fā)生有關(guān)［24-25］。高血糖也被證實可以通過降低NADPH、形成晚期糖基化終產(chǎn)物［26］來促進ROS的形成。ROS反過來可以促進DNA損傷和癌癥的發(fā)展［27］。本研究表明，糖尿病也與胃癌發(fā)病風險增高相關(guān)。

綜上所述，MetS 及其包含的肥胖、高血脂、高血糖、高血壓等因素均與胃癌風險增加及胃癌的臨床病理特征相關(guān)，提示代謝紊亂可能在胃癌的發(fā)生發(fā)展中具有一定作用。