希望新冠病毒不在動(dòng)物身上“扎根”

孫愛民

讓2020年變得不平凡，甚至未來會(huì)繼續(xù)存在數(shù)年的新冠病毒，在病毒學(xué)專家眼中，不是一個(gè)特別奇怪的病毒，雖然仍有不少待解的問題，卻并未脫離人類對(duì)病毒、免疫系統(tǒng)的框架性認(rèn)識(shí)。

科學(xué)界對(duì)新冠病毒的研究與認(rèn)識(shí)，有一個(gè)不錯(cuò)的開頭。2020年1月，中國科學(xué)團(tuán)隊(duì)便測(cè)出了全基因組序列，不久又確定了新冠病毒的受體蛋白為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）。前者解決了新冠病毒是什么的問題，后者一定程度上解決了其是如何感染細(xì)胞的問題。這為疫情防控和抗病毒藥物、疫苗的研發(fā)打下基礎(chǔ)。

經(jīng)過近一年，我們對(duì)新冠病毒有哪些認(rèn)識(shí)？在一個(gè)個(gè)“人民的希望”藥物令人失望背后，為何針對(duì)性的抗病毒藥物研發(fā)如此之難？

為此，《財(cái)經(jīng)》記者專訪了北京生命科學(xué)研究所資深研究員、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院教授李文輝博士。

李文輝2001年從協(xié)和醫(yī)科大學(xué)獲得博士學(xué)位之后，到美國哈佛醫(yī)學(xué)院從事博士后研究，后擔(dān)任講師。正是他和同事，在國際上首先發(fā)現(xiàn)了SARS病毒的受體ACE2。這也是新冠病毒的受體蛋白。

2007年，李文輝回國加入北京生命科學(xué)研究所，開始聚焦乙肝病毒的感染研究。2012年，他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了乙肝和丁肝病毒入侵人體細(xì)胞的共同受體——NTCP（?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）。基于這項(xiàng)研究，2020年11月12日，李文輝榮獲2021年“巴魯克·布隆伯格獎(jiǎng)”，這是全球乙肝研究領(lǐng)域的“諾貝爾獎(jiǎng)”。

《財(cái)經(jīng)》：新冠疫情剛發(fā)生時(shí)，你當(dāng)時(shí)對(duì)于新冠病毒、對(duì)于疫情有什么判斷？

李文輝：我是在1月12日看到病毒序列的，那時(shí)候，還沒有病毒是否可以人傳人的官方消息。從基因序列看，它就是一個(gè)SARS樣的病毒。實(shí)事求是地說，當(dāng)時(shí)沒想到會(huì)這么嚴(yán)重。

SARS于2003年大暴發(fā)后，在2004年也發(fā)生過一次疫情，那一次比較小，剛從動(dòng)物身上出來，致病性和傳播相對(duì)有限。再加上這次首先從海鮮市場(chǎng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)覺得如果沒有人傳人，就是一個(gè)早期的病毒。而早期病毒容易被控制，只要關(guān)注下局部的公共衛(wèi)生控制問題即可。

當(dāng)時(shí)團(tuán)隊(duì)也討論了這個(gè)病毒，覺得如果不嚴(yán)重，我們就沒有必要做了。但得知情況嚴(yán)重后，我們馬上開始一些研究。

到現(xiàn)在，還是不太清楚疫情初期剛被發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，到底有沒有傳染病或流行病學(xué)專家到一線，直接和患者、醫(yī)生接觸，親自調(diào)查，以數(shù)據(jù)說話。

行政人員對(duì)于傳染病的防控缺乏專業(yè)知識(shí)和判斷力，一般遵從官僚系統(tǒng)的慣性，也是一種不專業(yè)，容易誤事。

《財(cái)經(jīng)》：疫情初期，不少來自科學(xué)界的聲音，受到媒體、公眾質(zhì)疑，你怎么看這一現(xiàn)象？

李文輝：公眾、大眾媒體對(duì)于病毒、傳染病疫情，是缺乏判斷力的，不應(yīng)該無端去質(zhì)疑專家，尤其媒體不應(yīng)該過度解讀，而是應(yīng)該把專家的觀點(diǎn)完整、正確地傳播出去。

傳染病的發(fā)生、病毒的傳播，有其自身的規(guī)律。疫情初期，有一些并非傳染病或流行病專家，發(fā)表關(guān)于疫情和如何抗病毒的觀點(diǎn)，可能并不專業(yè)。媒體應(yīng)該讓專業(yè)的人來發(fā)聲。德國在這方面做得挺好，在對(duì)抗疫情中，德國公共衛(wèi)生領(lǐng)域、病毒學(xué)的專家形成合力。

中國尊重權(quán)威，這不是壞事。我常跟我的學(xué)生說：不應(yīng)崇拜權(quán)威，但應(yīng)該尊重一個(gè)人是如何成為權(quán)威的，做了什么、為什么有成績。成為權(quán)威后，是不是意味著說的都對(duì)，這有一個(gè)大問號(hào)。媒體有時(shí)候把很多東西都混淆在一起，報(bào)道時(shí)更看重專家的“帽子”，這是不合理的。

2020年1月11日，被關(guān)閉的武漢華南海鮮批發(fā)市場(chǎng)。圖/法新

《財(cái)經(jīng)》：現(xiàn)在媒體與公眾更加關(guān)注疫苗，病毒學(xué)的研究聲音比較少，是因?yàn)檫@方面研究進(jìn)展不大嗎？

李文輝：中國很快控制住疫情，公眾對(duì)病毒本身關(guān)心得少了，這可以理解。在科學(xué)領(lǐng)域，對(duì)病毒的研究還是有進(jìn)展的。

從病毒學(xué)的框架講，新冠病毒并不是一個(gè)特別奇怪的病毒，還在科學(xué)界對(duì)病毒的研究、認(rèn)知范圍之內(nèi)，包括病毒學(xué)表現(xiàn)、免疫學(xué)表現(xiàn)、疫苗研發(fā)等。人類對(duì)新冠病毒的認(rèn)識(shí)，也在深入，比如現(xiàn)在可以大規(guī)模、系統(tǒng)性地研究病毒在人體中的免疫反應(yīng)，也有大量的人群可以佐證。

特效藥從拿到候選藥物到最終成藥，需要一段時(shí)間。目前不少實(shí)驗(yàn)室在做的一些研究，已有很好的苗頭。如最近，昂科免疫公司正在開發(fā)新冠治療藥物CD24Fc，本來不是用于治療新冠的，新冠疫情后，因?yàn)闄C(jī)制相似被用于新冠治療，初步結(jié)果不錯(cuò);瑞德西韋最先引起重視，后來臨床研究發(fā)現(xiàn)效果不是特別理想，但還是有一定效果，吉利德正在將其做成噴霧劑。

《財(cái)經(jīng)》：對(duì)新冠病毒，還有哪些面紗沒被揭開？

李文輝：還是病毒學(xué)的一些基本問題，比如病毒復(fù)制的機(jī)理、新的靶點(diǎn)、病毒和宿主之間的關(guān)系。每個(gè)細(xì)分領(lǐng)域都有自己的問題。

比如病毒侵入是通過ACE2蛋白，目前來看，光靠ACE2，也不會(huì)有那么高的入侵效率。慢慢地，科學(xué)界會(huì)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)更多的相關(guān)機(jī)制，圖像也越來越清楚。好比要進(jìn)入一個(gè)建筑物，首先要通過一扇門，ACE2便是這扇門，糖類分子是這個(gè)門的坡道，蛋白酶是其助力器，還有其他機(jī)制充當(dāng)門的轉(zhuǎn)軸。組合起來，這個(gè)門就更立體、更豐富了，這點(diǎn)非常重要，決定了病毒第一時(shí)間能不能感染、感染效率多大。

在病毒與宿主之間的關(guān)系方面，為什么有的患者僅是無癥狀感染者，而有的發(fā)展到重癥？有些問題在乙肝病毒等中也存在，比如科學(xué)界做了多年研究，仍不知道乙肝病毒為何能把自己隱藏得那么好。

也有不少進(jìn)展，比如發(fā)現(xiàn)干擾素可以刺激ACE2的表達(dá)。干擾素一般起抗病毒作用。但新冠病毒感染細(xì)胞，誘導(dǎo)干擾素，受體的表達(dá)會(huì)提高。這意味著，防御病毒的機(jī)制變成了病毒進(jìn)攻的手段，抗病毒作用反而被病毒利用?？茖W(xué)界此前是不知道這個(gè)的。

總之，過去幾個(gè)月，科學(xué)界對(duì)于新冠病毒的研究已經(jīng)有了巨大的進(jìn)步，也有很多問題有待進(jìn)一步解答。

新冠病毒與SARS等病毒不同，不大可能很快消失，蔓延人群也已經(jīng)很廣了。大家比較擔(dān)心的是，新冠病毒可以在很多動(dòng)物上傳播，理論上，很多動(dòng)物可以做宿主。除很多論文顯示的狗、貓、老虎，最近，還從水貂上分離出新冠病毒，丹麥已殺了幾百萬水貂。

受體是跨物種傳播最重要的屏障，一些野生或家養(yǎng)動(dòng)物的受體可以不同程度地介導(dǎo)感染。將來，如果新冠病毒在動(dòng)物身上扎下根，就相當(dāng)麻煩，會(huì)一直有隱患，相當(dāng)于成為一種自然疫源性疾病。

即使把人群中的病毒處理完了，形成群體免疫，也很難讓所有的動(dòng)物都免疫。這也是讓人擔(dān)心的一件事。是不是會(huì)發(fā)生？我不知道，現(xiàn)在看起來，基于病毒本身的特性，有這種可能性，希望不要如此。

《財(cái)經(jīng)》：很多藥物被篩選出來，聲稱可以抑制新冠病毒，可最終都沒了下文。

李文輝：媒體報(bào)道了好幾款藥物在實(shí)驗(yàn)室對(duì)新冠病毒有抑制作用，包括美國的羥基氯喹，中國的幾款中藥等。其實(shí)，不應(yīng)該這么傳播，我覺得也非科學(xué)家的本意，當(dāng)時(shí)大家也實(shí)在著急了，沒有辦法，總歸需要一些好消息讓人們覺得有一絲亮光，提振一下大家的信心。這反映人類面對(duì)未知時(shí)，一種集體的無助和恐懼。

真正想要解決問題，現(xiàn)在看，還是新冠抗體治療、CD24藥物、地塞米松等更有希望。

在面對(duì)這種突發(fā)傳染病時(shí)，科學(xué)是與病毒賽跑的，往往在疫情初期，科學(xué)是跟不上的。在SARS疫情中，我們發(fā)現(xiàn)ACE2后，就做了一些藥物的研發(fā)工作，后來疫情沒了，沒再繼續(xù)做，但是知識(shí)得以積累保留下來，是可以借鑒的。

今年二三月份，我們針對(duì)新冠，做了受體ACE2改造，使其成為能強(qiáng)效中和病毒的藥物，變成噴霧、霧化吸入15分鐘，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中效果挺好。這款藥作用跟抗體類似，雖然生產(chǎn)工藝比抗體復(fù)雜，但作用廣譜，不用擔(dān)心病毒變異。抗體可能會(huì)面臨一個(gè)問題，隨著病毒的變異，尤其是在免疫選擇壓力下的變異，抗體有一部分可能會(huì)失效。

我們?cè)?0月份與國家藥監(jiān)局開了臨床前溝通會(huì)，他們給了一些指導(dǎo)性意見，打算明年上臨床試驗(yàn)，努力把這個(gè)藥物發(fā)展成未來可以作為廣譜對(duì)抗新冠及相關(guān)病毒的利器。

《財(cái)經(jīng)》：會(huì)不會(huì)擔(dān)心這次的抗病毒藥物研發(fā)，也會(huì)像SARS因?yàn)橐咔橄Ф?/b>

李文輝：人總是很容易忘記。這種擔(dān)心，我們也有。

抗病毒藥物的研發(fā)，肯定需要重視的。那么，應(yīng)該由誰來重視？從全球來說，各個(gè)國家、政府都要加以重視。大公司會(huì)在一定程度上顯示出它們的重視，會(huì)顧及到公眾形象，也有經(jīng)濟(jì)利益的考慮。但是，疫情過后，是否還將持續(xù)做下去，主要看有實(shí)力的藥企會(huì)不會(huì)繼續(xù)做。個(gè)別有傳承、有擔(dān)當(dāng)?shù)拇笏幤罂赡苊髦豢钏幬锊毁嶅X，也會(huì)繼續(xù)開發(fā)，但不確定做多長。小的start-up公司（創(chuàng)業(yè)公司），想做的話還是需要有實(shí)力的，其中的支撐需要不同方法來解決，合作開發(fā)是一條路。

《財(cái)經(jīng)》：光靠藥企是不行的。

李文輝：藥企是不是要繼續(xù)做抗病毒藥物研發(fā)，社會(huì)能不能持續(xù)給予重視與支持？歸根到底，是社會(huì)資源如何來分配、誰來分配的問題。一定要做長久的打算、加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，并不一定只做新冠病毒方面的研究，像類似CD24等周邊的基礎(chǔ)科學(xué)研究、氣候變化對(duì)傳染病的影響等也要做。

誰來分配資源？這不是一句話能回答的。我覺得，從政府層面，各國政府之間應(yīng)該協(xié)調(diào)，大的經(jīng)濟(jì)體需要投入力量;鼓勵(lì)企業(yè)去做，真正的主體、做事的是企業(yè)。對(duì)企業(yè)的支持，要有明確的途徑，是給錢，還是減稅？要有扶持政策。不能讓企業(yè)賠錢做，它們沒有動(dòng)力，企業(yè)的利益與社會(huì)責(zé)任之間是有距離的。要讓初期研發(fā)的火苗持續(xù)燒下去，讓企業(yè)有一個(gè)長遠(yuǎn)的布局。

對(duì)于藥企來說，藥不能停，才是“最好”的藥，比如高血壓藥，患者得天天服藥，是長期客戶。但是，治療傳染病的藥物，治好一個(gè)患者就少一個(gè)客戶。因此，政府需要支持企業(yè)做抗病毒藥物研發(fā)，尤其對(duì)小企業(yè)，要讓它們看到做抗病毒藥物的研發(fā)可以生存、發(fā)展，還可以長大。如果完全市場(chǎng)決定，企業(yè)首先要生存，覺得不賺錢就不會(huì)做研發(fā)。

《財(cái)經(jīng)》：從技術(shù)來講，為何抗病毒藥物的研發(fā)這么難？

李文輝：抗病毒藥物對(duì)安全性、有效性兩方面要求都高。因此，對(duì)創(chuàng)新藥的研發(fā)，科學(xué)研究要到位。

吉利德在抗病毒領(lǐng)域是一家領(lǐng)頭的公司，近些年每年投入幾億美元做乙肝新藥研發(fā)，迄今為止做的幾款新藥，表現(xiàn)的都不夠理想。主要還是因?yàn)閷?duì)病毒感染機(jī)制的認(rèn)識(shí)不夠。

不只是企業(yè)對(duì)基礎(chǔ)研究的理解與轉(zhuǎn)化需要一定時(shí)間，科研成果本身的認(rèn)可也不是一蹴而就的。

2012年我們團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)NTCP受體，促生了新的感染系統(tǒng)，當(dāng)時(shí)投到Nature，12小時(shí)左右就收到了拒信。我們是中國的實(shí)驗(yàn)室，此前在這一領(lǐng)域的文獻(xiàn)中從來沒出現(xiàn)過我們的名字，我們說發(fā)現(xiàn)了乙肝的受體，他們都不相信。

直到后來，我們投到eLife，發(fā)表了。其實(shí)名牌雜志編輯對(duì)于自己不熟悉領(lǐng)域的成果未必明晰，這也正常。目前大多數(shù)做乙肝藥、做研究的人，都在用這個(gè)系統(tǒng)，有不少發(fā)現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)要轉(zhuǎn)化成藥，還需要時(shí)間。

我也參與一些一類新藥的研發(fā)工作，新藥研發(fā)總體更像系統(tǒng)工程，科學(xué)始終是核心，要想做成，必須從科學(xué)層面解決問題。

《財(cái)經(jīng)》：北生所所長、美國國家科學(xué)院院士王曉東博士，覺得你是一個(gè)“二不”的科學(xué)家，不評(píng)院士、不評(píng)獎(jiǎng)。你如何看待這些頭銜的？

李文輝：評(píng)價(jià)一個(gè)科學(xué)家，要看他做出什么成果、發(fā)現(xiàn)，而不是以頭銜作為標(biāo)準(zhǔn)。提到牛頓、弗萊明，人們首先想到的不是他們的什么頭銜，而是萬有引力、青霉素。科學(xué)家做出什么東西來最重要，是可以寫進(jìn)歷史的，頭銜是輔助的。

做基礎(chǔ)科學(xué)研究，總是面臨未知，神經(jīng)總是處于活躍、緊張的狀態(tài)，很難放松。尤其做前沿課題的研究，是在已知和未知的邊界上徘徊，邊界也總是在變化。我們絕大多數(shù)時(shí)間都在這個(gè)邊界上思考推進(jìn)，無暇顧及其他。

科學(xué)只在乎邊界，哪怕是一點(diǎn)點(diǎn)真實(shí)的推進(jìn)，都是進(jìn)步;在邊界之內(nèi)，不管多大量的工作，意義都是有限的。