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    阿爾茲海默癥藥物研究進(jìn)展

    2020-01-15 23:19:27
    化工設(shè)計通訊 2020年4期
    關(guān)鍵詞:中成藥類藥物神經(jīng)

    董 斌

    (武威市藥品檢驗檢測中心,甘肅武威 733000)

    阿爾茲海默癥(Alzheimer disease,AD)是在老年人身上發(fā)生的神經(jīng)退化性病癥。AD 由于病理機制較為復(fù)雜,起病隱匿,通常病程可達(dá)10~25a 之久。AD 的主要臨床表現(xiàn)為漸行性的認(rèn)知功能障礙,并逐漸加重直至無自主能力,整個過程無較為明顯的典型癥狀,故極易被忽視,加之AD 病程較長,大多數(shù)病人在確診時腦內(nèi)凋亡的神經(jīng)就已無再生的機會,這使得AD 治療變得困難。當(dāng)世界人口老齡化加速時,AD 發(fā)病率每年都在上升,根據(jù)Prince 等報道,2013年AD 患者已有3 600多萬人,如不能研制出藥效顯著的藥物,到2050年將有超過一億人患病,因此,研發(fā)有效藥物尤為重要。阿爾茨海默癥目前可用的藥物雖然可使患者癡呆癥狀相對減輕,但其引發(fā)的不良事件也比較多。因此,研發(fā)出一種療效好、安全性高的藥物對于該疾病的治療非常重要。目前應(yīng)用新型藥物治療AD 的研究呈增長形勢。本文對近幾年能夠有效治療AD的藥物進(jìn)行一定總結(jié)歸納,以便尋找出適合治療AD 的有效藥物,并給予后續(xù)AD 治療藥物的研發(fā)提供一些建議。

    1 治療AD的西藥研究進(jìn)展

    目前用于治療AD 的西藥主要有乙酰膽堿酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑、吡拉西坦及其他一些具有緩解AD 癥狀的藥物。

    1.1 乙酰膽堿酯酶抑制劑(Acetylcholinesterase in-hibtor,AChEI)

    AChE 是神經(jīng)傳導(dǎo)過程中重要的一種活性酶,主要位于運動神經(jīng)末端突觸后膜和大腦神經(jīng)突觸上。AChE 具有使ACH水解的作用,從而可結(jié)束神經(jīng)傳導(dǎo)過程。該活性酶同時參與神經(jīng)細(xì)胞的形成,可參與神經(jīng)細(xì)胞的再生與發(fā)展。膽堿能系統(tǒng)被破壞可引起AD 的產(chǎn)生,因此,想要提高人體內(nèi)膽堿能活性,從而提高學(xué)習(xí)和記憶能力,增加人體內(nèi)Ach 的濃度是有效手段之一。研究表明,抑制AChE 產(chǎn)生,提高Ach 含量,能夠改善AD 癥狀。

    1.1.1 他克林

    他克林是最早的AChEI 類藥物,對血腦屏障的穿過性較好。其作用機制為抑制AChE 活性,提高腦內(nèi)Ach 濃度,從而達(dá)到改善學(xué)習(xí)能力和記憶力差的癥狀。但它有很強的副作用,會影響消化功能,目前已被停用。

    1.1.2 多奈哌齊

    多奈哌齊是目前臨床上輕、中度AD 患者的首選藥,屬第二代可逆性AChEI 類藥物。其作用位置在大腦內(nèi)的皮質(zhì)層和海馬回內(nèi),通過抑制AchE 對Ach 的水解作用從而達(dá)到藥效,靶向作用選擇性較高,副作用較小,可有效減輕學(xué)習(xí)能力低下及記憶力減退的癥狀。

    1.1.3 加蘭他敏

    加蘭他敏屬第二代可逆性競爭性AChEI 類藥物,該藥物可與位于神經(jīng)突觸的Ach 產(chǎn)生競爭作用,以達(dá)到抑制AchE 與Ach 結(jié)合的目的。該類藥物常伴有消化道不良反應(yīng),因此應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。

    1.1.4 利斯的明

    該藥的作用位置主要位于海馬回及皮質(zhì)層內(nèi),可有效抑制AChE 活性,從而達(dá)到改善AD 癥狀的目的。該類藥物不通過肝臟代謝,因此不存在明顯的肝毒性等副作用,但會引起消化道不良反應(yīng)。

    1.2 谷氨酸受體拮抗劑(美金剛)

    在AD 的發(fā)展過程中,亢進(jìn)狀態(tài)下的Glu 可引起神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)鈣離子紊亂,發(fā)生鈣離子超載等病理變化,加速神經(jīng)元損傷,引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理性變化。其作用機制為抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Glu 的亢進(jìn)狀態(tài),從而降低神經(jīng)元的損傷情況。它的效果很好,但存在一些頭暈,頭痛的不良反應(yīng)。

    1.3 吡拉西坦

    吡拉西坦是一種腦代謝改善藥物,屬于Y-氨基丁酸的環(huán)形衍生物,可促進(jìn)乙酰膽堿合成,增強神經(jīng)興奮傳導(dǎo),促進(jìn)腦代謝;同時還能對抗因化學(xué)、物理等因素導(dǎo)致的腦損傷,并改進(jìn)因缺氧所致的逆行性健忘癥狀,對于增強記憶、提高學(xué)習(xí)能力有明顯的促進(jìn)效用。

    1.4 其他藥物

    防止鈣離子內(nèi)流引起的鈣離子超載類藥物還包括尼莫地平、氟桂利嗪等,此類藥物可降低神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平,從而改善AD 癥狀。另外,目前臨床上也會應(yīng)用一些如茴拉西坦、中樞神經(jīng)營養(yǎng)藥物等來改善AD 癥狀。

    2 治療AD的中藥研究進(jìn)展

    除了以上提及的現(xiàn)階段研究較多的西藥以外,目前還存在許多其他的治療藥物,最典型的就是將中藥應(yīng)用于阿爾茲海默癥當(dāng)中,畢竟與西藥相比,我國特有的中藥因其具有治療效果好、副作用較小等優(yōu)點而備受青睞。近年來應(yīng)用中藥提取物及其衍生藥物治療AD 的研究呈增長形勢。根據(jù)其作用靶點分為基于抗Aβ、抗自由基損傷、抗炎癥以及基于其他作用治療AD 的四類中成藥,對近年來有效治療AD 的中藥提取物進(jìn)行歸納總結(jié)如下。

    2.1 基于抗Aβ作用治療AD的中成藥

    該藥物主要是基于抗Aβ 異常沉積而研發(fā)的藥物。應(yīng)用烏靈菌粉對APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因AD 小鼠進(jìn)行干預(yù),結(jié)果顯示烏靈菌粉可有效降低模型小鼠腦內(nèi)的Aβ1-42含量,減輕Aβ 的聚集。應(yīng)用人參莖葉三醇組皂苷酶解產(chǎn)物對經(jīng)過三氯化鋁聯(lián)合D-半乳糖誘導(dǎo)的AD 模型小鼠進(jìn)行干預(yù),結(jié)果顯示人參莖葉三醇組皂苷酶解產(chǎn)物可有效抑制Aβ 蛋白的沉積,并防止蛋白質(zhì)Tau 磷酸化,降低炎癥因子的含量,進(jìn)而增加AD 模型的能力。

    2.2 基于抗氧化應(yīng)激作用治療AD的中成藥

    此類藥物主要是基于抗氧化應(yīng)激作用治療AD 的中成藥。有人通過對AD 模型小鼠給予黑逍遙散治療的研究發(fā)現(xiàn),黑逍遙散能夠減輕海馬神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),從而減輕AD 小鼠的認(rèn)知功能障礙。

    2.3 基于抗炎作用治療AD的中成藥

    由于慢性炎癥反應(yīng)也是AD 的重要發(fā)病機制之一,因此該方向也是中藥熱門靶點之一。趙應(yīng)用姜黃素對AD 模型小鼠進(jìn)行干預(yù),發(fā)現(xiàn)該藥物能抑制環(huán)氧合酶的活性。應(yīng)用青蒿琥酯對AD 模型大鼠進(jìn)行干預(yù),探討其可能的抗炎機制,結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)后的AD 模型組GluR2和GluR1的表達(dá)低于另外一組,這可能不僅僅表現(xiàn)它是一種治療手段,更表明了其抗炎效果。

    2.4 基于其他作用治療AD的中成藥

    主要是基于其他可能導(dǎo)致AD 的作用機制對疾病的形成和進(jìn)展進(jìn)行干預(yù)。通過梔子苷對AD 大鼠模型進(jìn)行干預(yù),將不同劑量的梔子苷對大鼠進(jìn)行灌胃,結(jié)果顯示梔子苷能夠激活ERK1/2-Nrf2信號通路,對Aβ25-35誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷具有保護(hù)作用,能夠明顯改善AD 大鼠認(rèn)知和行為能力。藍(lán)色香水蓮花提取物(Nymphaea hybrid extract,NHE)對東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶障礙小鼠的干預(yù)效果顯示,NHE 對AChE 活性具有較好的抑制效果,具備預(yù)防AD 的潛力。齊宇航等應(yīng)用吳茱萸堿(Evo)對L-谷氨酸(L-Glu)誘導(dǎo)的HT22細(xì)胞凋亡以及D-半乳糖和三氯化鋁誘導(dǎo)的AD 小鼠模型進(jìn)行干預(yù),探討其對小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用,結(jié)果顯示Evo 能夠在L-Glu 誘導(dǎo)損傷的HT22細(xì)胞中顯著增強細(xì)胞活力,抑制活性氧的積累,改善線粒體功能,改善小鼠的認(rèn)知和定向能力,表明Evo 可以作為預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)保護(hù)候選物。

    3 現(xiàn)階段藥物存在的問題

    1)很難找到適合應(yīng)用于藥物研發(fā)之中的AD 相關(guān)病理機制和符合臨床表現(xiàn)的動物模型,因此,引進(jìn)的絕大多數(shù)藥物臨床試驗在動物體內(nèi)有效時不會產(chǎn)生預(yù)期效果;

    2)現(xiàn)有的假設(shè)機制不足以完全揭示阿爾茨海默病的致病原因,因此難以找到針對特定機制的藥物;

    3)藥物缺乏臨床應(yīng)用指標(biāo),因而一些毒副作用經(jīng)常出現(xiàn)?,F(xiàn)在的研究進(jìn)展可以說是有困境也有希望,隨著現(xiàn)階段臨床科技的進(jìn)步,醫(yī)藥研究與開發(fā)的障礙將被排除。截至現(xiàn)在,已經(jīng)有一些新的手段開始為AD 病因的發(fā)現(xiàn)和藥物發(fā)展所應(yīng)用,這些新技術(shù)都給AD 的臨床治療帶來了希望。AD 的治療藥物發(fā)展的道路漫長而艱難,但研究人員的努力能夠為戰(zhàn)勝阿爾茨海默病開啟新的起點。

    4 小結(jié)與展望

    阿爾茨海默癥是臨床中比較常見的一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。盡管目前應(yīng)用中藥提取物對AD進(jìn)行治療干預(yù)的研究已經(jīng)越來越多,且已獲得一定成果。但大部分研究依舊集中在細(xì)胞學(xué)水平及動物造模實驗上,少數(shù)中西藥聯(lián)用實驗雖是通過臨床患者證實療效,但很少有報道對其內(nèi)在機制進(jìn)行進(jìn)一步探究。從目前的藥物研發(fā)過程來看,能夠通過臨床實驗測試并順利上市的AD 治療性藥物并不多。因此,未來在應(yīng)用藥物對AD 進(jìn)行治療的研究中,應(yīng)該對有效藥物進(jìn)行更深入的機制性研究,并將有效藥物盡可能地推廣到臨床患者的治療中去,讓這些藥物能更有效地應(yīng)用到AD 的治療中。

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