神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在癲癇發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展

黃熠，王曉明

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，四川 南充 637000）

癲癇是一種較為常見的疾病，其發(fā)病率高達(dá)2.88/10 000，是神經(jīng)內(nèi)科中僅次于頭疼的疾病[1]。在我國，隨著飲食習(xí)慣的改變及人口老年化的步入，腦血管疾病的發(fā)病率逐年上升，癲癇患病率也隨之逐年增加[2]。由于癲癇的反復(fù)性及持續(xù)性，所以癲癇的治療也較為棘手。大量專家學(xué)者就癲癇的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入地研究，希望從中獲得治療方案，為癲癇患者帶來希望。近些年的研究發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)病不僅與神經(jīng)元細(xì)胞相關(guān)，與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞關(guān)系也較為密切[3]。

1 癲癇的發(fā)病機(jī)制

癲癇的發(fā)病機(jī)制有許多不同的學(xué)說，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制功能失調(diào)是較為普遍的學(xué)說。過去大量研究集中在神經(jīng)元細(xì)胞的功能結(jié)構(gòu)異常引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制功能失調(diào)而誘發(fā)癲癇。目前許多研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能異常也將出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制功能失調(diào)而誘發(fā)癲癇[3]。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過改變神經(jīng)元細(xì)胞微環(huán)境最終誘發(fā)癲癇。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可以改變神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)控離子通道的開關(guān)、促進(jìn)炎癥因子的釋放以及改變神經(jīng)髓鞘而改變微環(huán)境誘發(fā)癲癇。神經(jīng)遞質(zhì)是參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制功能的主要因素，當(dāng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)r-氨基丁酸水平失衡時，中樞神經(jīng)興奮性升高，而誘發(fā)癲癇[4]。大量研究也顯示，谷氨酸在癲癇患者腦內(nèi)較非癲癇患者含量增多[5]。離子通道功能異常將引起神經(jīng)元細(xì)胞興奮性異常變化而誘發(fā)癲癇。在癲癇中研究較多的是K+通道和水通道蛋白： K+是調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞興奮性改變的關(guān)鍵離子，K+通道受阻導(dǎo)致細(xì)胞外K+濃度升高，最終使神經(jīng)元興奮性升高而誘發(fā)癲癇[6]；水通道蛋白功能受損也會導(dǎo)致水分布失調(diào)，局部區(qū)域滲透壓的改變而使神經(jīng)元興奮性升高[7]。炎癥因子又是促進(jìn)癲癇發(fā)作的關(guān)鍵因素[8]，當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞周圍產(chǎn)生大量炎癥因子時，神經(jīng)組織便會大量調(diào)亡、壞死，甚至血管增生或組織重建，導(dǎo)致神經(jīng)興奮性改變而誘發(fā)癲癇；此外，神經(jīng)髓鞘是參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中動作電位形成的必須結(jié)構(gòu)。當(dāng)髓鞘病變時神經(jīng)的傳導(dǎo)功能異常，信息不能正常傳遞而出現(xiàn)局部神經(jīng)異常放電導(dǎo)致癲癇。

2 星形膠質(zhì)細(xì)胞與癲癇

星形膠質(zhì)細(xì)胞大量分布與神經(jīng)元細(xì)胞周圍并對其起支持和營養(yǎng)的作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞與緊密接觸神經(jīng)元細(xì)胞，故其可以通過神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)、調(diào)控離子通道而維持神經(jīng)元的興奮性；同時，其可以合成和釋放多種免疫因子參與免疫應(yīng)答[9]。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過轉(zhuǎn)運(yùn)神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)、調(diào)控離子通道及參與免疫應(yīng)答而誘發(fā)癲癇是目前研究的熱點(diǎn)[10-11]。星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的膜蛋白可以快速吸收谷氨酸，避免細(xì)胞外谷氨酸積累導(dǎo)致的神經(jīng)功能紊亂。當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的膜蛋白功能受損時，大量谷氨酸積累導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性異常而誘發(fā)癲癇[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者腦內(nèi)出現(xiàn)大量異常激活、功能紊亂的星形膠質(zhì)細(xì)胞[13]。異常激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞使谷氨酸大量積累，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)而出現(xiàn)癲癇；另外，星形膠質(zhì)細(xì)胞也是調(diào)節(jié)K+和水通道蛋白的主要細(xì)胞[14]。細(xì)胞外K+濃度升高是誘發(fā)癲癇的重要因素，當(dāng)任何原因引起星形膠質(zhì)細(xì)胞功能異常導(dǎo)致攝取K+功能損害而誘發(fā)癲癇。星形膠質(zhì)細(xì)胞病變還會引起功能異常，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外滲透壓的變化，以及導(dǎo)致癲癇的離子濃度的變化。癲癇發(fā)作后又將造成大量星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量細(xì)胞炎癥因子進(jìn)一步加重癲癇的發(fā)作[15]。

3 小膠質(zhì)細(xì)胞與癲癇

小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)組織內(nèi)的一類常駐免疫細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量可占神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的1/5，生理情況下可以吞噬清除細(xì)胞碎片。小膠質(zhì)細(xì)胞可以促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、突觸發(fā)育、調(diào)節(jié)人體行為[16]，還可以促進(jìn)血管生產(chǎn)和分泌許多抗炎因子[17]。小膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)揮抗炎作用的同時使組織得以修復(fù)[18]。越來越多的研究也發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞與癲癇的發(fā)病密切相關(guān)[19]。生理情況下小膠質(zhì)細(xì)胞可以穩(wěn)定大腦內(nèi)環(huán)境，并參與形成血腦屏障。在應(yīng)激情況或者病理狀態(tài)下，少量小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生釋放少量炎癥因子，可以發(fā)揮免疫功能、促進(jìn)神經(jīng)元恢復(fù)。但小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生明顯時，細(xì)胞因子分泌增加，神經(jīng)出現(xiàn)免疫性損傷，興奮性增加并異常傳導(dǎo)出現(xiàn)癲癇[20]?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞分泌大量細(xì)胞免疫因子，不僅可以導(dǎo)致大量神經(jīng)元凋亡，還可以血腦屏障破壞誘發(fā)癲癇；此外，大量小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在癲癇反復(fù)發(fā)作時聚集并增生形成神經(jīng)膠質(zhì)結(jié)節(jié)，并且還導(dǎo)致癲癇病變中的大量瘢痕形成，加重并引起神經(jīng)元反復(fù)異常放電。由此形成惡性循環(huán)，致使癲癇治療較為困難。小膠質(zhì)細(xì)胞在活化時也會釋放出大量的活性氧[21]，使神經(jīng)元細(xì)胞出現(xiàn)氧化損傷甚至死亡出現(xiàn)癲癇，癲癇模型的研究中也得出同樣結(jié)論[22]。傅希玥等[23]在癲癇模型中也發(fā)現(xiàn)，癲癇大鼠腦內(nèi)氧自由基增多，線粒體功能障礙。

4 少突膠質(zhì)細(xì)胞與癲癇

少突膠質(zhì)細(xì)胞是形成神經(jīng)髓鞘的唯一細(xì)胞，髓鞘是神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)揮傳導(dǎo)功能的必須結(jié)構(gòu)[24]。大量研究表明，中樞神經(jīng)內(nèi)髓鞘發(fā)育不全或者出現(xiàn)脫髓鞘改變是誘癲癇的致病因素[25]。NAVE 等[26]研究也發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)髓鞘的改變可造成癲癇的發(fā)病。近些年的癲癇模型研究中也發(fā)現(xiàn)，癲癇小鼠大腦內(nèi)的出現(xiàn)大量脫髓鞘改變[27]。WILKINS 等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞可以分泌維持神經(jīng)功能的神經(jīng)營養(yǎng)因子。癲癇早期大量少突膠質(zhì)細(xì)胞激活產(chǎn)生營養(yǎng)因子減少興奮性氨基酸對神經(jīng)元的損傷，從而避免癲癇的發(fā)展[29]。但是慢性癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)少突膠質(zhì)細(xì)胞蛋白發(fā)生改變，神經(jīng)營養(yǎng)因子大量減少將會導(dǎo)致癲癇加重[24]。少突膠質(zhì)細(xì)胞還可以產(chǎn)生抑制性蛋白控制神經(jīng)軸突的過度生長，從而抑制癲癇的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，輕度癲癇患者腦內(nèi)，少突膠質(zhì)細(xì)胞抑制性蛋白表達(dá)上調(diào)[30]。當(dāng)少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡時，神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常，導(dǎo)致腦局部或者整體異常放電誘發(fā)癲癇。

5 小結(jié)

雖然癲癇發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，許多研究也表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與癲癇發(fā)病關(guān)系密切。但目前的研究仍較為局限，希望通過后續(xù)大量研究得出更為深刻的結(jié)論；也為臨床癲癇的治療提供更為確切的依據(jù)，為更多的患者帶來福音。