原料藥生產(chǎn)過程風險管理研究

沈曉峰 張方明 盧鑫鑫（浙江普洛康裕制藥有限公司 浙江 東陽 322118）

在醫(yī)藥領域中，原料藥的質(zhì)量直接影響藥品質(zhì)量，在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中，起著關鍵作用，原料藥屬于上游產(chǎn)品，其質(zhì)量與下游環(huán)節(jié)的各個產(chǎn)品息息相關，在原料藥的生產(chǎn)中，涉及多種化學反應，對環(huán)保、安全要求非常高，生產(chǎn)風險較大，為了保證生產(chǎn)安全、提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量，必須要做好原料藥生產(chǎn)過程的風險管理工作。

1 原料藥生產(chǎn)中的常見風險

1.1 原料風險

原料風險主要指原料的價格、供應保障和質(zhì)量風險，原料藥原料大多是化學中間體、有機試劑，大多數(shù)原料都可以在市場上采購到，來源穩(wěn)定，而少部分原料生產(chǎn)污染大、危險大，在安全監(jiān)管工作要求的提升下，此類原料的供應常常會出現(xiàn)中斷，影響原料藥的生產(chǎn)。同時也會影響此類原料價格上漲，并直接影響整個項目的生產(chǎn)成本。

1.2 EHS風險

原料藥生產(chǎn)中需要應用大量有機原料，其中，很多原料都有毒性，后續(xù)的治理難度高，這就會直接引發(fā)EHS 風險。具體表現(xiàn)為幾個方面：①缺乏科學完善的安全環(huán)保方案，現(xiàn)有的生產(chǎn)設備、設施無法滿足安全環(huán)保的生產(chǎn)要求，如果這一問題未得到及時解決，會導致企業(yè)無法通過環(huán)保評估，甚至會被迫關停。②生產(chǎn)人員安全知識、技能缺乏，在生產(chǎn)時，沒有嚴格按照操作流程來操作，違反安全生產(chǎn)要求，引發(fā)了安全事故。③在人員的健康防護上，缺乏有效措施，導致生產(chǎn)人員長時間直接與毒性原料接觸，對其身體造成不可逆的損傷。

1.3 質(zhì)量風險

質(zhì)量是藥品生產(chǎn)中必須要高度關注的一個環(huán)節(jié)，而原料藥的質(zhì)量，會直接影響下游制劑產(chǎn)品質(zhì)量，為此，必須要控制好其中的雜質(zhì)，確保原料藥符合藥典標準要求。影響原料藥質(zhì)量的因素多種多樣，如：人員操作的熟練度、原材料質(zhì)量、設備工作狀態(tài)、設備的選型、生產(chǎn)車間環(huán)境情況等，如果上述一個環(huán)節(jié)把控不到位，就可能導致產(chǎn)品質(zhì)量不合格，影響后續(xù)生產(chǎn)。

1.4 政策風險

為了保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量，為醫(yī)藥行業(yè)的穩(wěn)定、健康發(fā)展奠定基礎，國家陸續(xù)發(fā)布了多項行業(yè)政策，也對舊法進行了調(diào)整，如《藥品注冊管理辦法》、《中華人民共和國藥品管理法》、“國務院辦公廳關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見（國辦發(fā)[2016]8 號）”等等，上述政策的頒布對于原料藥的生產(chǎn)、注冊等多個環(huán)節(jié)，都產(chǎn)生了深刻影響，也給企業(yè)帶來了風險。

1.5 成本風險

近年來，能源、勞動力、原輔料、物流等成本不斷攀升，致使藥品生產(chǎn)企業(yè)的成本也隨之上升，而原料藥本身對于環(huán)保、安全生產(chǎn)的要求較高，如果安全環(huán)保方案不科學，設置不符合安全、環(huán)保要求，必須要按照國家法律法規(guī)的要求進行整改，這也增加了企業(yè)的成本投入，帶來成本上升的風險。

2 原料藥生產(chǎn)過程風險管理策略

在執(zhí)行一個系統(tǒng)化的管理之前，我們當然首先要確定這個系統(tǒng)的目標，然后就是具體措施的執(zhí)行。但是在目標確認之后和具體措施執(zhí)行之前我們是否還要做些什么呢？答案就是完成這個目標所要遵循的原則。為什么要設立這些原則呢？原因在于風險管理特殊的不確定性，針對原料藥的生產(chǎn)來看，生產(chǎn)過程風險管理策略可以從如下幾個方面著手：

2.1 加強物料管理

2.1.1 把好物料的采購關

在原料藥生產(chǎn)風險管理上，首先就是要把好物料的管理關，將風險管理從采購落實到使用等各個環(huán)節(jié)，及時發(fā)現(xiàn)其中的安全隱患和風險因素，第一時間來進行處理。對于與原料藥相關的物料，如中間體、起始物料、催化劑、包裝材料、工藝助劑等，都必須要符合相關的質(zhì)量標準。在變更質(zhì)量標準時，嚴格根據(jù)國家指導原則來驗證，給出充分的理由，確保數(shù)據(jù)的真實、完整，在選擇檢驗方法時，必須要經(jīng)過驗證，確保受托單位有資質(zhì)方可開展。對于一些特殊物料，要加強對供應商的現(xiàn)場審計，詳細收集供應商資質(zhì)檔案，在資質(zhì)出現(xiàn)變化時，通知供應商及時更新、補充，并與供應商簽訂質(zhì)量保證協(xié)議書，協(xié)議書內(nèi)容要做到合法、有效、責任明確、具體全面，為后續(xù)工作的開展奠定基礎。

2.1.2 把好儲存與發(fā)放管理關

各項物料，都必須要經(jīng)過嚴格的檢驗之后，才能夠入庫存放，在存放時，要采取科學的管控措施，避免出現(xiàn)污染、交叉污染和差錯的問題。如，針對CAPI 物料，在儲存時，需要根據(jù)物料的性質(zhì)特點來安排，制定出科學的儲存制度，每一種物料，都有單獨的代碼和其他輔助信息。

2.2 做到質(zhì)量均一性

在原料藥的生產(chǎn)環(huán)節(jié)中，質(zhì)量的均一性也是一項特殊要求，藥品生產(chǎn)是一個相互關聯(lián)的過程，在原料藥階段、后續(xù)不同給藥途徑階段，對質(zhì)量的要求相同，但是在后續(xù)的給藥途徑階段，控制難度低于原料藥階段。就當前來看，關于原料藥工序風險管理的研究上，還處于初級發(fā)展階段，缺乏科學完善的執(zhí)行模型，筆者認為，在這一環(huán)節(jié)，需要基于藥品的生產(chǎn)流程來著手，總結與原料藥生產(chǎn)質(zhì)量的相關問題，選擇符合要求的控制方法，在對其控制效能進行評估，在執(zhí)行環(huán)節(jié)，要嚴格把控，避免出現(xiàn)質(zhì)量問題。

在這一環(huán)節(jié)，即可應用相應的風險管理工具，如故障樹分析、危害分析與關鍵控制點、預先危害分析、故障模式效應分析、風險排列和過濾等，再結合具體的生產(chǎn)環(huán)節(jié)來確定風險點。其中，設備風險評估適合應用故障模式效應分析來進行驗證，人員風險則需要考慮到平衡點，一般選擇風險排列和過濾再結合統(tǒng)計工具。在找出其中的風險項之后，需要對具體的風險進行分析，看看哪一些風險可以接受，哪些風險不能接受，就要及時來整改。

2.3 降低EHS風險

在原料藥的生產(chǎn)中，安全、環(huán)保風險是普遍存在的，而生產(chǎn)操作、生產(chǎn)原料，也會對生產(chǎn)人員產(chǎn)生不同程度的職業(yè)危害，為了降低EHS 風險，需要對企業(yè)開展全面的EHS 管理工作，針對其中的EHS危害因素進行細化分析，嚴格按照國家要求來制定EHS 事故防范預案，配置應急防護設施。同時，定期進行安全檢查，全面監(jiān)控生產(chǎn)環(huán)節(jié)的重點危險源，了解設備運行情況，確保廢氣、廢水、廢渣能夠得到及時有效的處理，而針對污染嚴重的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，可以在國家政策許可的情況下，轉移加工方式，以降低EHS 風險。除此之外，企業(yè)要定期進行整改，不斷提升現(xiàn)有的生產(chǎn)水平，讓生產(chǎn)人員盡可能少的接觸有毒、有害物質(zhì)，將危險操作數(shù)量減少至最低點。

2.4 科學應對政策風險

為了減小政策風險對企業(yè)造成的不利影響，對于企業(yè)而言，需要掌握相關法律法規(guī)與政策信息，對于各項條款，都要進行詳細的研究，做到準確理解、細化執(zhí)行，同時，做好與藥品監(jiān)管部門的溝通和交流工作，如果生產(chǎn)出的藥品未成功取得批準文號，那么需要及時尋求替代方式，選擇生產(chǎn)規(guī)模、工藝、產(chǎn)值類似的產(chǎn)品來進行替代，減小企業(yè)的損失。

在原料藥品生產(chǎn)過程中所涉生產(chǎn)成本，通常都會由員工勞務費、基礎原料價格的多少，以及生產(chǎn)線運轉穩(wěn)定性的情況來確定，所以，在考慮對藥品生產(chǎn)成本風險實行防控時，就需要借助對原料風險防控措施的落實來達到理想目標。

3 結語

在人們生活、收入水平的提升下，健康意識也得到了顯著增強，對于藥品質(zhì)量提出了新要求，質(zhì)量是保障企業(yè)持續(xù)良好發(fā)展的根本前提，對以原料藥為主要發(fā)展項目的企業(yè)來說也不例外，要確保藥品質(zhì)量，必須要把握要原料藥的產(chǎn)品質(zhì)量，在原料藥的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，會受到諸多因素的影響，各類風險相互交叉，給企業(yè)帶來了不小的挑戰(zhàn)。為了解決這一問題，企業(yè)要對原料藥生產(chǎn)中的各類風險問題有深刻認識，采取針對性的解決方案，做到防患于未然。