白脂素在代謝性疾病中的作用研究進(jìn)展

谷倩倩，肖新華

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，湖南 衡陽(yáng) 421001）

代謝性疾病是指葡萄糖、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)在體內(nèi)代謝異常引起的一類疾病，包括代謝綜合征、肥胖癥、糖尿病、多囊卵巢綜合征及非酒精性脂肪肝等，遺傳因素（如遺傳、種族和家族史）和生活方式（吸煙、藥物治療、超重缺乏身體活動(dòng)）可能參與這類疾病的發(fā)生、發(fā)展。脂肪組織作為一種活躍的內(nèi)分泌器官通過釋放脂肪因子調(diào)節(jié)多種生理過程，如能量消耗、食欲控制、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素敏感性、炎癥及組織修復(fù)等[1-4]。隨著研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到許多脂肪因子可以調(diào)節(jié)多種代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展，如脂聯(lián)素、瘦素、鳶尾素及鋅α2 糖蛋白等。本文綜述新型脂肪因子—白脂素在代謝性疾病中的作用研究進(jìn)展。

1 白脂素的概述

ROMERE 等[5]于2016年研究新生兒型類早衰癥（neonatal progeroid syndrome, NPS）發(fā)病機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)一種新型脂肪因子，NPS 患者空腹胰島素水平約為健康人的50%，而血糖水平卻保持正常，原因是患者體內(nèi)缺乏白脂素。白脂素能夠促進(jìn)肝糖原分解升高血糖，故NPS 患者雖然胰島素水平下降，但血糖水平并不升高。白脂素由原纖維蛋白1（profibrillin 1, FBN1）基因的第65 和66 個(gè)外顯子編碼[5]，F(xiàn)BN1基因位于人的15 號(hào)染色體長(zhǎng)臂2 區(qū)1 帶第1 亞帶（15q21.1），該基因由66 個(gè)外顯子組成，編碼一個(gè)含有2 871 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)前體[6]。該蛋白質(zhì)前體經(jīng)弗林蛋白酶裂解產(chǎn)生一個(gè)成熟的FBN1 蛋白和一個(gè)含140 個(gè)氨基酸殘基的C 末端多肽白脂素[7]。

2 白脂素與代謝性疾病的關(guān)系

2.1 白脂素與2 型糖尿病

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是指以胰島素抵抗、胰島素分泌相對(duì)缺乏、糖原分解及糖異生增強(qiáng)為主要特征，并伴有慢性炎癥反應(yīng)的慢性代謝性疾病。研究發(fā)現(xiàn)在禁食狀態(tài)下，白脂素以嗅覺感受器OLFR734為受體，通過激活G蛋白-環(huán)磷酸腺苷-依賴性蛋白激酶通路，促進(jìn)肝臟釋放葡萄糖，發(fā)揮升高血糖的作用[5，8]。另外，給小鼠注射白脂素重組蛋白可以提高小鼠的血糖水平，提示白脂素與T2DM 關(guān)系密切。ZHANG 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，T2DM患者血清白脂素濃度較高，且與空腹血糖、胰島素抵抗（insulin resistance, IR）指數(shù)呈正相關(guān)。多元逐步回歸分析顯示，空腹血糖是血清白脂素的獨(dú)立影響因素。其他學(xué)者的研究也支持這一結(jié)論[10-11]。上述研究說(shuō)明，白脂素可作為T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)因子參與T2DM 的發(fā)生、發(fā)展，其可能的機(jī)制涉及提高IR 指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)，加強(qiáng)胰島β 細(xì)胞功能障礙及炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，IR 人群或小鼠的白脂素濃度高于對(duì)照組[5]，且與IR 指數(shù)呈正相關(guān)[9-11]，提示白脂素含量的增加可能促進(jìn)IR。胰島β 細(xì)胞功能障礙是參與T2DM 發(fā)展的重要機(jī)制[12-13]。WANG 等[11]發(fā)現(xiàn)，白脂素濃度與第1 階段（0 ～10 min）胰島素分泌、急性胰島素反應(yīng)和葡萄糖處置指數(shù)曲線下面積等第1 階段胰島素分泌指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)。胰島素作為經(jīng)典的降低葡萄糖的激素，由胰島β 細(xì)胞分泌。白脂素可能通過抑制胰島β 細(xì)胞功能，影響胰島素的分泌。LEE 等[14]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，用棕櫚酸處理小鼠胰島素瘤MIN6 細(xì)胞和含有β 細(xì)胞的人原代胰島細(xì)胞，增加白脂素的分泌，而分泌的白脂素通過Toll 樣受體4（toll-like receptor 4, TLR-4）/c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）途徑導(dǎo)致胰島β 細(xì)胞炎癥、功能障礙及凋亡。白脂素不僅擾亂胰島β 細(xì)胞功能，而且可以影響炎癥，慢性炎癥是T2DM 的重要特征。研究發(fā)現(xiàn)，白脂素濃度與炎癥標(biāo)志物超敏C 反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)[15]，并且可以通過蛋白激酶C-δ（protein kinase C-δ, PKC-δ）激活骨骼肌中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥，減弱胰島素信號(hào)通路，進(jìn)一步抑制胰島素的分泌[16]。

2.2 白脂素與肥胖

肥胖是指機(jī)體脂肪過度堆積，超過20%標(biāo)準(zhǔn)體重的慢性炎癥性病理狀態(tài)[17]。除遺傳因素外，活動(dòng)過少、過度進(jìn)食等生活方式也可導(dǎo)致肥胖。研究發(fā)現(xiàn)，相比非肥胖人群，肥胖人群白脂素的濃度較高[9，18-20]，且與肥胖參數(shù)，如體重指數(shù)（BMI）、腰圍（waist circumference, WC）和腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）呈正相關(guān)，而利用白脂素中和抗體消融白脂素可以降低肥胖小鼠的體重和食欲，提示高白脂素血癥可能是肥胖發(fā)生的危險(xiǎn)因素。而劉師偉等[10]提出，白脂素在肥胖人群與非肥胖人群比較無(wú)差異，且與BMI、WC 及WHR 無(wú)關(guān)。對(duì)這一相反結(jié)論，可以認(rèn)為脂肪組織并非白脂素的唯一來(lái)源，肺、心臟及胃腸道也可分泌白脂素[5]，未來(lái)需要進(jìn)一步驗(yàn)證肥胖患者中非脂肪組織來(lái)源白脂素的作用。此外，WANG 等[18]報(bào)道，肥胖患者術(shù)前血清白脂素濃度越高，減重手術(shù)效果越好。由于減重手術(shù)后體重減輕的機(jī)制涉及多種途徑，包括食物吸收減少，食欲調(diào)節(jié)，多種胃腸激素變化和腸道微生物群譜改變等[21-22]，所以白脂素可能與這些機(jī)制相互作用，而影響減重手術(shù)的效果。

關(guān)于白脂素影響肥胖的機(jī)制尚未完全闡明。ROMERE 等[5]發(fā)現(xiàn)，人或動(dòng)物體內(nèi)白脂素缺乏會(huì)引起食欲減退和消瘦，提示白脂素可能通過影響食欲參與肥胖的發(fā)生、發(fā)展。AgRP+神經(jīng)元位于下丘腦弓狀核中，是一個(gè)促進(jìn)食欲的神經(jīng)元群。DUERRSCHMID 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血清中的白脂素可以通過血腦屏障，到達(dá)中樞系統(tǒng)，并通過cAMP 依賴途徑直接激活A(yù)gRP+神經(jīng)元，該信號(hào)以氨基丁酸依賴的方式抑制下游的厭食神經(jīng)元的活動(dòng)，引起食欲增加，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖。

2.3 白脂素與多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）是以稀發(fā)排卵、高雄激素及IR 為特征的內(nèi)分泌紊亂疾病。IR 和慢性炎癥是PCOS 發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)，此外，PCOS 本身又可能誘發(fā)及加重IR 和炎癥，引起惡性循環(huán)[23-25]。白脂素可加重IR，引起胰島β細(xì)胞及骨骼肌的炎癥[5，9-11，14-16]，提示其可能參與PCOS的發(fā)生、發(fā)展，但目前關(guān)于白脂素與PCOS的研究較少。ALAN 等[26]在78 例胰島素敏感性較高的健康女性和78 例胰島素敏感性受損的PCOS 女性的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者血清白脂素濃度高于健康女性，且在健康的個(gè)體中，白脂素濃度越高，患PCOS的風(fēng)險(xiǎn)越大，這與以往的研究結(jié)果相似[15]，提示高白脂素血癥可能是PCOS 的危險(xiǎn)因素。然而發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者的白脂素水平與正常對(duì)照組比較無(wú)差異。此外在PCOS 患者中，血清白脂素的水平與IR、血脂異常等合并癥亦無(wú)相關(guān)性。CHANG 等[27]認(rèn)為T2DM 患者白脂素升高可能是疾病的特異性，因?yàn)門2DM 和PCOS 患者的IR 與血脂異常的機(jī)制不同，所以白脂素介導(dǎo)的T2DM 代謝指標(biāo)（如血脂、血糖等）改變的機(jī)制，可能并不適用于PCOS 患者。但由于以上研究納入的人群，影響血糖、血脂變化的因素，檢測(cè)方法及樣本量不同等，可能會(huì)對(duì)判斷白脂素與PCOS 的直接關(guān)系帶來(lái)干擾。因此，需要進(jìn)一步研究不同的檢測(cè)技術(shù)，更加科學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，更大樣本量的臨床研究來(lái)明確PCOS 與白脂素的關(guān)系。

3 總結(jié)

綜上所述，肥胖、糖尿病、PCOS 患者的血脂素濃度與健康人群存在不同程度的差異，而這些差異是否會(huì)影響疾病轉(zhuǎn)歸仍未可知?？梢钥隙ǖ氖?，白脂素在這類疾病中發(fā)揮著重要作用，有望成為上述疾病的治療靶點(diǎn)，未來(lái)可以嘗試在病理狀態(tài)下適當(dāng)拮抗或激活其活性，從而使特定的人群收益。然而目前關(guān)于白脂素的研究大多為臨床相關(guān)性研究，動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)方面研究較少，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)去探索白脂素促進(jìn)IR 的分子機(jī)制，以及對(duì)糖脂代謝的作用。