TLR-4炎癥信號(hào)通路對(duì)糖尿病心肌纖維化影響機(jī)制的研究進(jìn)展

李鑫洳，金蓉家

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310051）

糖尿病心肌病的主要病理改變之一為心肌纖維化，心肌纖維化是引起心室重塑的重要原因。隨著心肌正常組織結(jié)構(gòu)中細(xì)胞增殖及細(xì)胞外膠原蛋白等基質(zhì)蛋白的過(guò)度沉積，可使心室壁的彈力減弱、收縮力降低及冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備減少等，導(dǎo)致心室重塑，甚至可引發(fā)心律失常和猝死等嚴(yán)重后果[1-3]。炎癥反應(yīng)在心肌纖維化的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，心肌組織在炎癥因子的作用下發(fā)生纖維化，而心肌纖維化又進(jìn)一步促進(jìn)炎癥因子的釋放，形成惡性循環(huán)[4]。Toll 樣受體4（toll like receptor 4, TLR-4）/ 轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）是與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的信號(hào)通路，本文就TLR-4 炎癥信號(hào)通路對(duì)糖尿病心肌病的作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 糖尿病心肌纖維化

心肌纖維化是糖尿病心肌病最常見(jiàn)的心肌病變之一[5]。目前對(duì)糖尿病心肌病的定義主要為有明確的糖尿病史，同時(shí)伴有明確的心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變，排除其他如高血壓等可能引起心肌病變的疾病[6]?，F(xiàn)對(duì)糖尿病的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一的概論。有研究顯示，除家族遺傳、全身性肥胖、飲食及受教育程度等因素對(duì)2 型糖尿病的發(fā)生有影響外，腸道菌群的失調(diào)與2 型糖尿病的發(fā)生也有一定程度的關(guān)聯(lián)。菌群失調(diào)引發(fā)分泌內(nèi)毒素的細(xì)菌增多和腸壁通透性的增加，可導(dǎo)致代謝性?xún)?nèi)毒素血癥，從而刺激炎癥細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎癥因子，如白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1 等。腸道中脂多糖增多，引起相應(yīng)的TLR-4 炎癥信號(hào)通路活化[7]。

心肌纖維化目前認(rèn)為主要與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、心肌纖維化的調(diào)控性細(xì)胞因子等有關(guān)。在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中，血管緊張素Ⅱ、醛固酮均影響心肌醛固酮通過(guò)，加速心室重塑和心室功能障礙，促進(jìn)心肌梗死的進(jìn)展。醛固酮與其受體結(jié)合后發(fā)生的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)均與心肌纖維化有關(guān)[8]。目前認(rèn)為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1是與組織纖維化最密切相關(guān)的細(xì)胞因子。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥因子表達(dá)增多等也促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生、發(fā)展。

目前對(duì)糖尿病心肌病的治療主要通過(guò)生活方式干預(yù)、二甲雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)及注射用胰高血糖素樣多肽類(lèi)似物等途徑[9-11]。這些措施和藥物僅能控制疾病，防止疾病不再惡化，并不能有效改善患者的預(yù)后和疾病發(fā)展。隨著對(duì)糖尿病心肌病認(rèn)識(shí)的不斷更新，針對(duì)細(xì)胞和基因的治療也受到了越來(lái)越多的關(guān)注。

2 TLR-4 炎癥信號(hào)通路

2.1 概述

TLR-4 是第一種在人B/T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肝、脾及肺中發(fā)現(xiàn)的TLR 相關(guān)蛋白[12]。參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展，如心血管疾病、過(guò)敏性疾病及自身免疫性疾病等[13]。TLR-4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要通過(guò)髓樣分化因子88（MyD88）和β 干擾素TIR 結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（TRIF），可分為髓樣分化因子88 依賴(lài)性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和MyD88 非依賴(lài)性/TRIF 依賴(lài)性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。通過(guò)TLR-4 的活化，啟動(dòng)MyD88 通路，促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生。同時(shí)，TLR-4 也被認(rèn)為是細(xì)菌感染中最重要的Toll 樣受體（TLRs），已被證明可以識(shí)別革蘭陰性桿菌的脂多糖，缺乏TLR-4 的鼠功能失調(diào)，不能激活相應(yīng)的炎癥反應(yīng)，而極易被革蘭陰性桿菌感染，如大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌或鮑曼不動(dòng)桿菌感染導(dǎo)致腹膜炎和肺炎等[11]。近年來(lái)有文獻(xiàn)顯示，TLR-4 不僅能以病原相關(guān)分子模式識(shí)別受體，也可能以損傷相關(guān)分子模式識(shí)別內(nèi)源性配體，如高遷移率蛋白B1 等，其調(diào)控的炎癥信號(hào)通路與非細(xì)菌性炎癥有關(guān)[12]。

2.2 TLR-4 炎癥信號(hào)通路對(duì)心臟功能的影響

過(guò)多脂質(zhì)沉積和心肌炎癥反應(yīng)是心臟功能發(fā)生改變的重要誘因。TLR-4/NF-κB 途徑可能通過(guò)對(duì)巨噬細(xì)胞中內(nèi)毒素/脂多糖所誘導(dǎo)的脂質(zhì)堆積及炎癥反應(yīng)的負(fù)向調(diào)節(jié)來(lái)阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[14]；通過(guò)激活PI3K/Akt 通路阻斷TLR-4/NF-κB 途徑，激活途徑的負(fù)向調(diào)節(jié)，使促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少、脂質(zhì)堆積程度減輕及泡沫細(xì)胞形成減弱，從而阻斷動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[15]。有關(guān)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)驗(yàn)曾發(fā)現(xiàn)，TLR-4 炎癥信號(hào)通路可通過(guò)miRNA-146a 降低血管中腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6[16]。TLR-4 能加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，影響缺血心肌的功能恢復(fù)。HAN 等[17]實(shí)驗(yàn)證實(shí)羥基紅花黃素A 對(duì)缺血再灌注損傷的心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，而羥基紅花黃素A 對(duì)TLR-4 起抑制作用。ZHAI 等[18]實(shí)驗(yàn)證實(shí)野生型與TLR-4 缺陷型小鼠相比，心肌梗死的面積更大，這說(shuō)明抑制TLR-4 的表達(dá)與心肌細(xì)胞保護(hù)機(jī)制間可能存在某種聯(lián)系。越來(lái)越多的研究證實(shí)TLR-4 介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路與心臟的功能改變和病理變化有關(guān)[16-18]。目前認(rèn)為T(mén)LR-4 介導(dǎo)的信號(hào)通路主要通過(guò)激活NF-κB 來(lái)誘導(dǎo)炎癥基因的轉(zhuǎn)錄，也有越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)TLR-4 炎癥信號(hào)通路還可通過(guò)其他途徑來(lái)發(fā)揮作用[19]。有研究表明，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙可加重糖尿病患者的心肌間質(zhì)纖維化，血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷可能是促進(jìn)糖尿病心肌纖維化的原因之一[20]。這說(shuō)明TLR-4 炎癥信號(hào)通路與心臟功能變化和結(jié)構(gòu)改變間存在著某種關(guān)系。

3 TLR-4 介導(dǎo)糖尿病心肌纖維化的作用機(jī)制

有研究表明，TLR-4 炎癥信號(hào)通路與糖尿病、心肌缺血再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化等免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)性疾病密切相關(guān)[21-24]。糖尿病和心肌纖維化均有炎癥改變，因此筆者有理由認(rèn)為，可基于TLR-4 炎癥信號(hào)通路進(jìn)一步探究其對(duì)糖尿病心肌纖維化的影響。目前糖尿病心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制未完全闡明，可從炎癥反應(yīng)的角度進(jìn)一步探究。

心肌細(xì)胞幾乎無(wú)可再生能力，為不可再生細(xì)胞，各種原因引起的炎癥反應(yīng)對(duì)心肌細(xì)胞造成損傷后，大量的炎癥細(xì)胞聚集，并通過(guò)必要的炎癥反應(yīng)對(duì)受損傷和死亡細(xì)胞進(jìn)行清除。這種炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體是有利的，若超過(guò)一定限度，心肌未受損傷區(qū)域也出現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，則會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化的范圍擴(kuò)大，膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，纖維結(jié)締組織增生，引起心臟舒縮功能障礙。有研究證實(shí)，低表達(dá)的TLR-4 可有效減少心肌組織中活性氧的釋放、炎癥因子的產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)的發(fā)生[25-26]。

正常情況下，心肌細(xì)胞60%～70%能量來(lái)源于脂肪酸代謝，30%～40%來(lái)源于糖酵解。糖尿病患者由于體內(nèi)糖代謝失衡，其能量幾乎均來(lái)源于非酯化脂肪酸的氧化，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺、二酰甘油等物質(zhì)的沉積，從而影響心肌供能，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌纖維化等一系列變化[27-28]。神經(jīng)酰胺可以通過(guò)激活NF-κB移位上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，激活半胱氨酸蛋白酶，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。NF-κB 為T(mén)LR-4 炎癥信號(hào)通路的下游因子，TLR-4 活化可使NF-κB 表達(dá)增加。有研究表明，TLR-4 及其相關(guān)的下游因子在心肌梗死受累與未受累心肌中均上調(diào)，以抑制TLR-4 炎癥信號(hào)通路，減輕炎癥反應(yīng)和對(duì)心肌的額外損害[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，在STZ 誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中，TLR-4 的基因沉默或抑制劑能逆轉(zhuǎn)高血糖引起的心肌細(xì)胞凋亡和心肌細(xì)胞的過(guò)度氧化應(yīng)激[30]。這進(jìn)一步說(shuō)明TLR-4 炎癥信號(hào)通路可能與糖尿病心肌纖維化的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

PI3K/Akt 通路是誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵通路，PI3K/Akt 通路可激活TLR-4/NF-κB 途徑，負(fù)向調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，阻斷動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，也有研究表明冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙可加重糖尿病患者的心肌間質(zhì)纖維化[20]。間接推測(cè)TLR-4/NF-κB 途徑可能與糖尿病心肌纖維化有關(guān)。

有研究表明，未使用雷公藤治療的糖尿病心肌病大鼠模型心肌組織中TLR-4、NF-κB p65 的表達(dá)水平較正常對(duì)照組明顯升高，表明雷公藤能有效減輕糖尿病大鼠的心肌纖維化和心室功能受損[26]。有研究表明羥基紅花黃色素A 可通過(guò)對(duì)TLR-4 的抑制作用，而保護(hù)因缺血再灌注損傷的心肌細(xì)胞[17]。上述研究提示TLR-4 可通過(guò)某種途徑對(duì)心肌細(xì)胞起到保護(hù)作用。

4 總結(jié)

糖尿病心肌纖維化存在一定程度的炎癥反應(yīng)，TLR-4 介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路在其發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中也起到一定的作用，TLR-4 介導(dǎo)的My88 依賴(lài)性信號(hào)通路對(duì)心臟功能和重塑起到重要作用，TLR-4 介導(dǎo)的信號(hào)通路對(duì)糖尿病心肌病也有一定的影響，TLR-4 是否通過(guò)其他作用方式調(diào)控糖尿病心肌纖維化的形成還有待進(jìn)一步明確。