DAAs抗病毒對基因1b型丙肝肝硬化生化學(xué)指標(biāo)的影響

曹玉鵑

目前，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林是治療慢性丙型肝炎患者的首選方法，其中約60%的患者能夠取得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答[1]。但因丙型肝炎（丙肝）肝硬化患者對聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的耐受性較差，導(dǎo)致其無法進(jìn)行足療程、足劑量的治療模式，造成其獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的可能性較低。由于直接抗病毒藥物（DAAs）有著有效、安全、可行等優(yōu)勢，其在歐美國家已取代聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林的模式，在治療慢性丙型肝炎特別是丙肝肝硬化患者的臨床中發(fā)揮著顯著的作用[2]。但由于目前DAAs在我國的臨床應(yīng)用中尚無明確標(biāo)準(zhǔn)，且有關(guān)DAAs對中國丙肝肝硬化患者療效的數(shù)據(jù)較少。為此，本次研究就本院50例基因1b型丙肝肝硬化患者進(jìn)行探討，分析DAAs抗病毒治療對其病毒學(xué)和生物化學(xué)指標(biāo)變化及不良反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院2016年2月-2018年3月收治的50例丙肝肝硬化患者作為研究對象，均符合《丙型肝炎防治指南》[3]（2015更新版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：初次治療；肝功能分級為Child-Pugh AB級；HCV基因型為1 b型。②排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有HBV、HIV與其他嗜肝病毒感染；肝功能分級為Child-Pugh C級；伴有惡性腫瘤。

1.3 治療方法 將50例患者分為A組（22例）行利巴韋林+索磷布韋治療，B組（16例）行雷迪帕韋+利巴韋林+索磷布韋治療，C組（12例）行達(dá)卡他韋+索磷布韋+利巴韋林治療。①A組：體質(zhì)量＜75 kg者，給予利巴韋林1000 mg/d；體質(zhì)量≥75 kg者，給予利巴韋林1200 mg/d；給予索磷布韋400 mg，1次/d。②B組：于A組用藥基礎(chǔ)上給予雷迪帕韋90 mg，1次/d。③C組：于A組用藥基礎(chǔ)上給予達(dá)卡他韋60 mg，1次/d。三組治療方式均為口服，治療后6個(gè)月進(jìn)行療效評估。

1.4 觀察指標(biāo) 采用全自動(dòng)生化分析儀（日本Hitachi公司，型號為7600）對三組患者治療前、治療后1、3、6個(gè)月時(shí)血尿素氮（BUN）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、血肌酐（Cr）、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）進(jìn)行檢測。通過基因擴(kuò)增儀（德國羅氏生物公司，型號為Lightcycler 480）對HCV RNA定量進(jìn)行檢測，若低于15 IU/mL則判斷為HCV轉(zhuǎn)陰。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者臨床基線資料情況比較 三組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 三組患者臨床基線資料情況比較

2.2 三組患者早期抗病毒療效情況比較 DAAs治療1、3、6個(gè)月的轉(zhuǎn)陰率分別是44.00%、54.00%、74.00%。B組、C組在相同時(shí)間點(diǎn)HCVRNA 轉(zhuǎn)陰率均明顯高于A組（P＜0.05），而B組與C組在相同時(shí)間點(diǎn)的HCVRNA 轉(zhuǎn)陰率對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 三組患者HCV轉(zhuǎn)陰情況比較 例(%)

2.3 三組患者生化指標(biāo)比較 B組、C組患者在治療1、3、6個(gè)月時(shí)，各生化指標(biāo)水平均明顯降低（P均＜0.05），且B組、C組明顯低于A組患者（P＜0.05），而B組與C組進(jìn)行對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 三組患者生化指標(biāo)比較（）

表3 三組患者生化指標(biāo)比較（）

注：*與同組治療前比較，P＜0.05；#與A組同時(shí)間點(diǎn)比較，P＜0.05

組別 n 時(shí)間 BUN(mmol/L) CK(U/L) CK-MB(U/L) Cr(umol/L) ALT(U/L)A組 22治療前 6.69±5.24 73.89±41.74 20.85±10.42 147.96±98.35 61.85±41.85治療后1個(gè)月 5.79±1.85 72.98±39.75 19.96±9.24 128.46±99.24 51.85±38.25治療后3個(gè)月 4.92±1.96 70.24±40.95 19.36±8.25 89.46±79.25★ 36.97±18.24★治療后6個(gè)月 4.79±1.79★ 68.85±38.75 18.93±9.26 69.35±69.24★ 29.07±19.36★B組 16治療前 6.41±4.89 74.25±39.85 20.63±10.83 149.84±102.85 60.26±32.86治療后1個(gè)月 4.81±1.85★# 70.13±37.45 19.12±10.63 59.05±8.24★# 30.86±25.87★#治療后3個(gè)月 4.19±1.79★ 62.95±25.95★#16.95±9.24★#52.86±11.95★#23.97±11.85★#治療后6個(gè)月 3.79±1.42★# 58.35±24.97★#13.96±6.25★# 48.25±8.14★# 19.96±9.24★#C組 12治療前 6.61±4.86 73.85±39.85 21.19±12.85 143.86±102.85 61.35±39.53治療后1個(gè)月 4.85±1.74★# 69.24±31.86 18.89±10.35 58.94±9.14★# 29.57±19.47★#治療后3個(gè)月 4.13±1.64★ 63.86±29.35★#16.84±9.24★# 54.97±9.25★# 25.07±11.95★#治療后6個(gè)月 3.69±1.39★# 57.95±31.85★#13.96±9.09★# 46.94±8.25★# 17.95±9.36★#

3 討 論

HCV感染在臨床中二次表現(xiàn)為慢性隱匿性與進(jìn)展性疾病。基因1b型慢性丙型肝炎患者接受聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后12個(gè)月，在治療3個(gè)月時(shí)其HCV RNA低于15 IU/mL，則持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率約為90%。然而丙肝肝硬化患者接受聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率僅約為38%，治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率較高，耐受性及安全性較差，且肝硬化患者年齡偏大，合并癥較多，部分患者中途放棄治療[4]。

索磷布韋作為HCV NS5B聚合酶核苷酸類似物抑制劑，是抗病毒治療的重要藥物，在基因16型HCV感染的患者均有著良好的治療效果，有較為理想的耐藥屏障[5]。達(dá)卡他韋與雷迪帕韋均是重要的HCV NS5A磷酸化抑制劑，抑制HCV形成，阻滯HCV的復(fù)制與病毒體的裝配，由于其耐藥屏障較低，在臨床中聯(lián)合索磷布韋進(jìn)行治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，同時(shí)其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率亦明顯升高。

有研究指出，對接受聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療無效的代償期肝硬化患者，給予雷迪帕韋聯(lián)合索磷布韋治療或達(dá)卡他韋聯(lián)合利巴韋林治療應(yīng)延長至6個(gè)月，有助于提高其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率[3]；對DAAs進(jìn)行類型選擇時(shí)應(yīng)綜合考慮患者HCV基因分型、有無DAAs相關(guān)耐藥位點(diǎn)與既往治療應(yīng)答狀況等方面，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行規(guī)范化的治療，利于增強(qiáng)臨床療效，預(yù)防或降低耐藥發(fā)生率，減輕治療成本。本研究發(fā)現(xiàn)，50例患者接受DAAs治療1、3、6個(gè)月的轉(zhuǎn)陰率分別是55.00%、66.00%、87.00%。B組、C組在相同時(shí)間點(diǎn)HCVRNA轉(zhuǎn)陰率均明顯高于A組，而B組與C組在相同時(shí)間點(diǎn)的HCVRNA 轉(zhuǎn)陰率對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示，在利巴韋林+索磷布韋治療的基礎(chǔ)上，可聯(lián)合雷迪帕韋或達(dá)卡他韋進(jìn)行治療，以提高HCVRNA轉(zhuǎn)陰率。三組患者在治療初期（1個(gè)月）時(shí)，ALT水平已顯著降低，肝功能明顯改善且能夠維持正常水平。B組、C組患者在治療1、3、6個(gè)月時(shí)，各生化指標(biāo)水平均明顯降低。隨著治療時(shí)間的延長，其水平逐漸降低。B組、C組治療1、3、6個(gè)月時(shí)，各生化指標(biāo)水平均明顯低于A組患者，而B組與C組進(jìn)行對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明行DAAs抗病毒治療能夠有效降低基因1b型丙肝肝硬化患者各生化指標(biāo)的水平，有助于改善患者病情。但在利巴韋林+索磷布韋治療的基礎(chǔ)上，可聯(lián)合雷迪帕韋或達(dá)卡他韋進(jìn)行治療的療效更為理想，對各生化指標(biāo)的改善程度更高。

總之，DAAs抗病毒治療能夠促進(jìn)基因1b型丙肝肝硬化患者的轉(zhuǎn)陰情況，提高持續(xù)病毒應(yīng)答率，改善各生物化學(xué)指標(biāo)，進(jìn)而利于改善患者肝功能，并且其不良反應(yīng)發(fā)生程度較低，安全性較高。