乳腺癌新輔助化療對(duì)ER、PR、Her-2表達(dá)的影響

張喚雨，張喜平

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059）

據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌是當(dāng)前女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，占女性全部惡性腫瘤的30%[1]。其中80%乳腺癌患者激素受體陽性表達(dá)，故乳腺癌是一種受激素水平影響很大的惡性腫瘤[2]。雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）廣泛存在于乳腺癌上皮細(xì)胞內(nèi)，對(duì)乳腺細(xì)胞的增殖與分化起到重要的調(diào)節(jié)作用[3]。激素受體陽性的乳腺癌患者，腫瘤組織相對(duì)分化程度高，惡性程度低，人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2,Her-2）作為乳腺癌預(yù)測(cè)預(yù)后的獨(dú)立因素，Her-2 過表達(dá)的患者往往惡性程度高，預(yù)后不佳[4]。而術(shù)后是否進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療及靶向治療主要取決于ER、PR及Her-2的表達(dá)水平[5]。所以上述標(biāo)志物在新輔助化療前后表達(dá)水平是否一致，對(duì)后續(xù)治療方案的選擇具有深刻影響。本文通過查閱近年來相關(guān)文獻(xiàn)，歸納總結(jié)了新輔助化療前后ER、PR及Her-2表達(dá)水平的差異情況。

1 新輔助化療在乳腺癌治療中的應(yīng)用

新輔助化療又稱術(shù)前化療，即術(shù)前或局部晚期乳腺癌患者使用的化療藥物，已成熟應(yīng)用于臨床，在乳腺癌綜合治療中的作用愈發(fā)顯著。新輔助化療可縮小乳腺癌組織原發(fā)病灶范圍，降低臨床分期，為不能保乳患者提供保乳機(jī)會(huì)[6]。除此之外，其最重要的目的是可在術(shù)前進(jìn)行體內(nèi)藥敏試驗(yàn)，早期評(píng)估全身治療的有效性，并對(duì)術(shù)后治療具有指導(dǎo)意義[7-8]。同時(shí)，不同分子亞型乳腺癌對(duì)新輔助化療的療效反應(yīng)不同，ER陽性患者很難在新輔助化療中獲得病理學(xué)完全緩解（pathology complete relief,pCR）[9-10]。而相比之下三陰性乳腺癌及Her-2陽性型患者則容易獲得pCR，但與ER陽性患者相比，無病生存期（disease-free survival,DFS）及總生存期（overall survival,OS）并無顯著下降[11]。

2 新輔助化療前后ER、PR及Her-2表達(dá)的差異

目前新輔助化療已被廣泛應(yīng)用于晚期乳腺癌的術(shù)前治療。在臨床工作中，術(shù)前ER、PR及Her-2的測(cè)定一般是通過核心穿刺聯(lián)合免疫組織化學(xué)的方式，而術(shù)后則通過對(duì)手術(shù)后殘余的乳腺癌組織活檢的方式[12]。通過長期臨床觀察及臨床研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療前后ER、PR及Her-2 存在表達(dá)差異。

2.1 ER、PR表達(dá)水平不一致性

ER與PR是性激素受體，同屬于甾體類激素受體，是乳腺癌內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)，同時(shí)也是乳腺癌分子分型的重要標(biāo)志物[13]。ER、PR的表達(dá)水平多用于預(yù)測(cè)乳腺癌患者的療效，對(duì)評(píng)估預(yù)后起到很大作用[14]。同時(shí)，ER或PR陽性患者占所有乳腺癌患者的75%，故ER、PR表達(dá)水平在新輔助化療前后是否具有一致性對(duì)乳腺癌治療方式的選擇具有重要影響[15]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN 指南[16]認(rèn)為，只要患者腫瘤細(xì)胞表達(dá)ER/PR陽性率≥1%，均建議接受內(nèi)分泌治療，且不論年齡、腫瘤大小及淋巴結(jié)狀態(tài)或者是否接收過化療，而ER 預(yù)測(cè)內(nèi)分泌治療的作用已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同，ER表達(dá)越高，內(nèi)分泌治療效果越好。PR是ER重要的靶基因，同時(shí)也作為ER重要的下游效應(yīng)因子，所以PR與ER的生物學(xué)效應(yīng)是緊密相關(guān)的[17]。ARPINO 等[18]提出PR陰性（＜20%）作為生長因子受體酪氨酸激酶活性增加的標(biāo)志，是導(dǎo)致ER陽性乳腺癌患者對(duì)他莫昔芬治療耐藥的重要因素。ZHU 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療前后ER或PR表達(dá)水平會(huì)出現(xiàn)不一致性，ER表達(dá)水平在新輔助化療后的不一致率為3%～17%，PR表達(dá)水平在新輔助化療后的不一致率為6%～52%，Her-2表達(dá)水平在新輔助化療后的不一致率為8%～30%。TAUCHER 等[20]發(fā)現(xiàn)ER或PR陰性的乳腺癌患者在新輔助化療后ER、PR表達(dá)水平皆上升，該研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療后ER表達(dá)水平降低，而PR表達(dá)上升則為新輔助化療治療有效的標(biāo)志,并且新輔助化療前ER陰性的患者對(duì)新輔助化療更為敏感，并且ER及PR陰性可作為多西紫杉醇和蒽環(huán)類新輔助化療的指標(biāo)。通過這些實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，核心穿刺聯(lián)合免疫組織化學(xué)檢查新輔助化療前ER和PR的表達(dá)水平可以預(yù)估其有效率及藥物選擇，對(duì)比新輔助化療前后ER及PR的表達(dá)水平改變可以評(píng)估治療效果，而與此同時(shí)，PR 較ER 更容易在新輔助化療后發(fā)生表達(dá)水平的改變，而這種升降改變更容易評(píng)價(jià)治療是否有效。

2.2 新輔助化療前后ER、PR表達(dá)差異時(shí)的治療方式

內(nèi)分泌治療是乳腺癌規(guī)范診療的重要環(huán)節(jié)[21]。而ER、PR的表達(dá)水平對(duì)是否進(jìn)行內(nèi)分泌治療起到?jīng)Q定性作用，目前在新輔助化療前ER、PR陽性而化療后轉(zhuǎn)為陰性的患者是否有必要進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療尚存在爭(zhēng)議。對(duì)于ER、PR陰性轉(zhuǎn)為陽性的患者，NCCN指南[16]認(rèn)為只要患者腫瘤細(xì)胞表達(dá)ER/PR陽性率≥1%，均建議接受內(nèi)分泌治療。而對(duì)于ER、PR陽性轉(zhuǎn)為陰性的患者，YUKA 等[22]的臨床試驗(yàn)表明，無論術(shù)后癌組織免疫組織化學(xué)中ER、PR表達(dá)水平如何，只要術(shù)前或新輔助化療后核心穿刺活檢聯(lián)合免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示激素受體表達(dá)陽性，則應(yīng)用內(nèi)分泌治療，接受內(nèi)分泌治療的患者較不接受內(nèi)分泌治療的患者具有更好的遠(yuǎn)期預(yù)后，亦可表達(dá)為如果新輔助化療前后激素受體發(fā)生狀態(tài)轉(zhuǎn)換，則應(yīng)用內(nèi)分泌治療具有積極意義。中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）[23]建議，只要出現(xiàn)激素受體陽性或Her-2 過表達(dá)，手術(shù)前后都可以使用輔助內(nèi)分泌治療或曲妥珠單抗靶向治療。內(nèi)分泌治療需要長期維持，其會(huì)從多個(gè)方面影響乳腺癌患者的生活質(zhì)量，例如長期服用內(nèi)分泌藥物會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、提升子宮內(nèi)膜癌發(fā)病概率等。

2.3 Her-2表達(dá)的不一致性

Her-2早在20世紀(jì)80年代就被確定是預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后的評(píng)價(jià)因子[24]。Her-2的致癌性與基因擴(kuò)增所導(dǎo)致的mRNA表達(dá)升高和與之對(duì)應(yīng)的蛋白過度表達(dá)密切相關(guān)。目前臨床用于檢測(cè)Her-2的常規(guī)方法為免疫組織化學(xué)法，此法是通過檢測(cè)蛋白表達(dá)來測(cè)定Her-2的表達(dá)水平，還有一種方法是熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization assay,FISH），此法通過檢測(cè)基因是否擴(kuò)增來判定Her-2的表達(dá)水平[25]。NCCN[16]和中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）[23]都明確指出，Her-2陽性定義為標(biāo)準(zhǔn)免疫組織化學(xué)結(jié)果表達(dá)強(qiáng)陽性（+++）或者FISH 提示基因狀態(tài)擴(kuò)增；若免疫組織化學(xué)結(jié)果表達(dá)弱陽性（+）時(shí)認(rèn)定Her-2為陰性；若免疫組織化學(xué)結(jié)果表達(dá)陽性（++）時(shí)建議聯(lián)合FISH 確定Her-2的表達(dá)水平。根據(jù)FREDERICK 等[26]研究顯示，IHC和FISH的一致性為96%～99%，陽性一致率為90%～99%，陰性一致率為95%～99%。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示均勻、強(qiáng)烈的膜染色＞30%的侵襲性腫瘤細(xì)胞被認(rèn)定為Her-2陽性[27]。SLAMON 等[28]研究表明Her-2陽性乳腺癌患者較Her-2 陰性患者死亡率高、復(fù)發(fā)率高。同時(shí)其是臨床上是否應(yīng)用單克隆抗體曲妥珠單抗的標(biāo)志物，故而Her-2的表達(dá)水平對(duì)乳腺癌患者的治療及預(yù)后有極其重要的作用[29]。

對(duì)于新輔助化療前后Her-2的表達(dá)水平，在許多臨床研究上仍存在爭(zhēng)議。XU 等[30]研究表明，588例乳腺癌新輔助化療患者中有489例患者Her-2表達(dá)陰性，99例患者Her-2表達(dá)陽性，經(jīng)新輔助化療后，11例患者的表達(dá)由陰性轉(zhuǎn)為陽性，33例患者的表達(dá)由陽性轉(zhuǎn)為陰性，提示新輔助化療后Her-2表達(dá)下降明顯。PIPER 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，接受新輔助化療治療的55例乳腺癌患者中，9例患者Her-2表達(dá)由陰性轉(zhuǎn)為陽性，3例患者Her-2表達(dá)由陽性轉(zhuǎn)為陰性，結(jié)果提示新輔助化療后Her-2表達(dá)上升。ZAHRAA 等[32]總結(jié)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，新輔助化療前后Her-2表達(dá)水平未見明顯變化。

另外一些臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于Her-2陽性乳腺癌患者在新輔助化療中合用靶向藥物可能導(dǎo)致Her-2表達(dá)下降。WESOLA 等[33]研究表明，25例術(shù)前FISH 確定基因擴(kuò)增狀態(tài)的乳腺癌患者經(jīng)曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇、蒽環(huán)類新輔助化療，術(shù)后行免疫組織化學(xué)染色及FISH后發(fā)現(xiàn)8例患者Her-2表達(dá)轉(zhuǎn)為陰性，轉(zhuǎn)化率為32%。MCANENA 等[34]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，122例乳腺癌患者在采取曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療治療后，經(jīng)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)，12%患者Her-2表達(dá)水平降低。

國內(nèi)對(duì)新輔助化療前后Her-2表達(dá)水平同樣進(jìn)行了研究，王光輝等[35]研究表明，進(jìn)行新輔助化療的58例患者中有8例患者手術(shù)前后的病理標(biāo)本發(fā)生了Her-2表達(dá)改變，變化率為8.6%，103例未進(jìn)行新輔助化療的患者中有23例患者Her-2表達(dá)改變，變化率為22.3%，兩者比較有差異。王敬華等[12]臨床研究發(fā)現(xiàn)，168例進(jìn)行新輔助化療的乳腺癌患者Her-2表達(dá)由陽性轉(zhuǎn)為陰性的發(fā)生率為2.4%，由陰性轉(zhuǎn)為陽性的發(fā)生率為0.6%。

2.4 新輔助化療前后ER、PR及Her-2表達(dá)差異的原因

在臨床工作中，造成新輔助化療前后生物因子表達(dá)不一致的原因很多，一般認(rèn)為是化療藥物直接或間接影響到乳腺癌組織生物學(xué)特性，亦可能是因?yàn)閷?shí)際工作中的誤差所致，同時(shí)也可能是如下的因素所造成的：①乳腺腫瘤是一種成分混雜的異質(zhì)性腫瘤；②新輔助化療引起一系列受體及生物學(xué)特性改變；③新輔助化療僅能夠針對(duì)特定敏感腫瘤細(xì)胞；④新輔助化療前進(jìn)行核心穿刺聯(lián)合免疫組織化學(xué)法、手術(shù)后殘余癌組織免疫組織化學(xué)法及相對(duì)應(yīng)的標(biāo)本處理過程中受體表達(dá)受到外界不定因素的影響；⑤在實(shí)際臨床工作中不同病理科醫(yī)生之間的主觀差異性判斷所造成的影響。

3 結(jié)語

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，因此相關(guān)的分子標(biāo)志物種類眾多，其中最重要也是最常見的是ER、PR及Her-2，其對(duì)乳腺癌分子分型的確定以及制訂后續(xù)治療方案起到重要作用。新輔助化療作為中晚期乳腺癌承接手術(shù)的重要治療手段，同時(shí)也對(duì)手術(shù)方式及術(shù)后治療產(chǎn)生重要影響。但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)患者存在新輔助化療后ER、PR及Her-2表達(dá)狀態(tài)的變化，這種改變可以影響后續(xù)的治療，特別是術(shù)后內(nèi)分泌治療及曲妥珠單抗靶向治療，因此對(duì)新輔助化療患者來說，不論術(shù)前還是術(shù)后免疫組織化學(xué)法及FISH檢測(cè)都是至關(guān)重要的。與此同時(shí)，對(duì)乳腺癌患者制訂精準(zhǔn)化、個(gè)體化的治療策略，并根據(jù)療效進(jìn)行及時(shí)合理的調(diào)整，可以使患者在治療中最大化獲益。