MicroRNA與多囊卵巢綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

張坤，孫秀芹

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院 研究生院，山東 濟(jì)寧 272000；2.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科，山東 濟(jì)寧 272100）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）是育齡婦女最常見的生殖內(nèi)分泌疾病，根據(jù)在中國(guó)10個(gè)省進(jìn)行的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，19～45 歲的中國(guó)漢族婦女中該病的發(fā)病率為5.6%[1]。PCOS 臨床表現(xiàn)呈高度異質(zhì)性，卵巢多囊樣改變、高雄激素血癥、稀發(fā)或無(wú)排卵為其基本特征，并常伴有胰島素抵抗、肥胖及血脂異常等代謝綜合征，同時(shí)易并發(fā)子宮內(nèi)膜癌變、心血管系統(tǒng)疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，給患者社會(huì)、心理及經(jīng)濟(jì)帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[2-3]。近年來(lái)隨著基因測(cè)序技術(shù)的迅速發(fā)展，有研究發(fā)現(xiàn)microRNA（miRNA）在PCOS 患者與正常人群存在差異表達(dá)，因此miRNA 有望成為PCOS 早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物，亦可能成為PCOS 的治療靶點(diǎn)[1]。本文就miRNA 與PCOS 相關(guān)性作一綜述，以期為進(jìn)一步的病因研究及臨床診斷提供參考。

1 miRNA 的定義

miRNA 是經(jīng)過(guò)Dicer 加工之后的一類長(zhǎng)約23 個(gè)核苷酸序列的內(nèi)源性非蛋白質(zhì)編碼單鏈RNA，廣泛存在于真核細(xì)胞中，通過(guò)其位于5，端2～8 個(gè)特定的seed 核苷酸序列與靶mRNA 的3，非編碼區(qū)相結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后水平（降解mRNA 或阻遏翻譯）對(duì)基因進(jìn)行表達(dá)調(diào)控，包括參與炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡及癌變等活動(dòng)，在多種病理過(guò)程中扮演著重要角色[4]。通過(guò)用于miRNA 鑒定及分類的數(shù)據(jù)庫(kù)，已鑒定出1 527 種人類miRNA 并可至少調(diào)節(jié)30%的基因表達(dá)[2，5]。

2 miRNA 與卵泡發(fā)育異常

盡管PCOS 的臨床和生化指標(biāo)存在典型的異質(zhì)性，但卵泡發(fā)育異常被認(rèn)為是其共同特征[2]?？p隙連接介導(dǎo)卵母細(xì)胞與顆粒細(xì)胞相連，顆粒細(xì)胞為排卵前卵母細(xì)胞的發(fā)育、募集、選擇提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，顆粒細(xì)胞異常的增殖、凋亡勢(shì)必會(huì)影響卵母細(xì)胞的發(fā)育障礙，導(dǎo)致卵巢多囊樣改變[5]。

2.1 miRNA 在顆粒細(xì)胞中異常表達(dá)

XU 等[6]通過(guò)miRNA 芯片和實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）技術(shù)鑒定PCOS 患者顆粒細(xì)胞中miRNA 譜與正常女性中的表達(dá)差異。結(jié)果顯示，在59 個(gè)miRNA 譜中，PCOS 患者有21 個(gè)miRNA 表達(dá)上調(diào)，38 個(gè)表達(dá)下調(diào)，這提示異常表達(dá)的miRNA參與了PCOS 的發(fā)生，并通過(guò)差異表達(dá)的miRNA 識(shí)別出主要與Notch 信號(hào)通路、PI3K/Akt 通路、Wnt通路有關(guān)。XUE 等[7]同樣利用基因芯片技術(shù)檢測(cè)到7 種miRNA 在顆粒細(xì)胞中呈差異性表達(dá)，7 個(gè)全部上調(diào)，無(wú)下調(diào)，并通過(guò)qRT-PCR 驗(yàn)證指出miR-3188 和miR-3135b 表達(dá)明顯上調(diào)，并與促卵泡激素（follicle-stimulating hormone,FSH）呈負(fù)相關(guān)，其中miR-3188 更與肥胖程度呈正相關(guān)。以上研究表明，miRNA 的表達(dá)失調(diào)可能與PCOS 的發(fā)生發(fā)展密切 相關(guān)。

2.2 特定miRNA 促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖

死亡相關(guān)蛋白激酶1 是依賴Caspase-3 死亡信號(hào)通路中的一個(gè)調(diào)節(jié)因子，在細(xì)胞增殖、凋亡中發(fā)揮重要作用，還可激活JAK2/STAT3 等多種有絲分裂和抗凋亡信號(hào)通路協(xié)同增強(qiáng)細(xì)胞凋亡[8]。此外，死亡相關(guān)蛋白激酶1 還可觸發(fā)PI3K/Akt 和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK）信號(hào)通路的激活，參與顆粒細(xì)胞的凋亡[9]。PCOS 患者顆粒細(xì)胞中高表達(dá)的miR-141-3p 作用于靶基因死亡相關(guān)蛋白激酶1 的3，-UTR 位點(diǎn)，導(dǎo)致死亡相關(guān)蛋白激酶1 mRNA 及蛋白表達(dá)降低，從而促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖[10]。

轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒O1（factor forkhead box O1,FOXO1）是miR-183-96-182 簇靶基因，其編碼蛋白可降低細(xì)胞增殖速率并促進(jìn)細(xì)胞周期轉(zhuǎn)變，利用siRNA 選擇性敲除該簇可通過(guò)上調(diào)叉頭盒蛋白來(lái)降低顆粒細(xì)胞的增殖，PCOS 患者顆粒細(xì)胞中高表達(dá)的miR-183-96-182 簇明顯抑制FOXO1 mRNA 及蛋白水平，促使顆粒細(xì)胞增殖，并向S 期轉(zhuǎn)換，影響卵泡發(fā)育導(dǎo)致排卵障礙[11]。miR-183-96-182 簇抑制物可降低顆粒細(xì)胞增殖的相對(duì)速率，類似的結(jié)果在乳腺癌細(xì)胞中也有報(bào)道[12]。

Notch 信號(hào)通路因該基因的部分功能缺失會(huì)在果蠅翅膀的邊緣造成缺刻而得名，在進(jìn)化上高度保守，通過(guò)相鄰細(xì)胞之間的相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織、器官的分化和發(fā)育，可與絲裂原激活蛋白激酶（mitogenactivation protein kinase,MAPK）/ERK 信號(hào)通路協(xié)同，是許多細(xì)胞過(guò)程中廣泛使用的信號(hào)途徑，包括細(xì)胞遷移、黏附、增殖與凋亡[13]。Notch 3 和MAPK 3 的mRNA 和蛋白表達(dá)與miR-483-5p 呈負(fù)相關(guān)，顆粒細(xì)胞中高表達(dá)的miR-483-5p 與上述2 種基因3，UTR 相結(jié)合抑制蛋白表達(dá)，進(jìn)而促使顆粒細(xì)胞的增殖[14]。

除了高表達(dá)miRNA 可調(diào)控顆粒細(xì)胞增殖與凋亡外，低表達(dá)的miRNA 亦可激活顆粒細(xì)胞增殖通路。miR-145 可抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡，已被證實(shí)具有抑癌作用，在肝癌、胃癌、乳腺癌及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中被證實(shí)表達(dá)下調(diào)[4，15]。CAI 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在PCOS 患者顆粒細(xì)胞中低表達(dá)的miR-145 最終導(dǎo)致了顆粒細(xì)胞的異常增殖，其潛在機(jī)制與靶向抑制胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1，IRS1）有關(guān)。同時(shí)該研究還指出，高濃度的胰島素可進(jìn)一步降低miR-145 的表達(dá)，上調(diào)IRS1 蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖。此外，ZHONG 等[17]報(bào)道，PCOS 患者中表達(dá)下調(diào)的miR-19b 通過(guò)靶向結(jié)合并促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1,IGF-1）表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白D1和CDK1的表達(dá)來(lái)促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖，同時(shí)，進(jìn)一步驗(yàn)證了胰島素可進(jìn)一步降低miR-19b 的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖。同時(shí)，GENG 等[18]報(bào)道，胰島素可以抑制miR-99a 的表達(dá)，尤其是在濃度超過(guò)80ng/ml 時(shí)，PCOS 患者低表達(dá)的miR-99a 抑制靶基因IGF-1R 蛋白的翻譯過(guò)程而非轉(zhuǎn)錄階段，阻止顆粒細(xì)胞凋亡。由此可見，低表達(dá)的miR-145、miR-19b 和miR-99a 促進(jìn)了顆粒細(xì)胞的增殖，而高胰島素又導(dǎo)致其低表達(dá)，兩者相互關(guān)聯(lián)，形成惡性循環(huán)。此外，JIANG 等[19]研究指出，miR-324-3p 在PCOS 大鼠卵巢中的表達(dá)明顯降低，可通過(guò)靶向激活WNT2B 促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖。

綜上所述，特定miRNA 在顆粒細(xì)胞中的異常表達(dá)，可導(dǎo)致顆粒細(xì)胞的異常增殖最終導(dǎo)致異常卵泡發(fā)育和卵泡過(guò)度形成，將為病因研究提供新的基礎(chǔ)。

3 miRNAs 與胰島素抵抗

機(jī)體在生理水平的胰島素下對(duì)葡萄糖的吸收和利用效能的下降稱之為胰島素抵抗，為維持相對(duì)正常的血糖水平機(jī)體代償性增加胰島素含量繼而形成高胰島素血癥[1]。高胰島素血癥除可能導(dǎo)致糖尿病、肥胖等并發(fā)癥外，還可作用于卵巢性激素合成通路的P450系統(tǒng)，影響雄激素合成的有關(guān)限速酶，使雄激素/雌激素比例失調(diào)，干擾卵泡發(fā)育[20-21]。

3.1 miRNA 影響GLUT4 的表達(dá)

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter 4,GLUT4）是胰島素敏感性蛋白，介導(dǎo)脂肪細(xì)胞葡萄糖的易化擴(kuò)散，維持脂肪組織糖代謝穩(wěn)態(tài)，當(dāng)血糖水平較低時(shí)，GLUT4 被儲(chǔ)存在脂肪細(xì)胞內(nèi)，阻止GLUT4 到達(dá)細(xì)胞表面并將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，反之當(dāng)血糖水平較高時(shí)GLUT4 在接收到胰島素產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)后被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜表面，導(dǎo)致葡萄糖的攝取，因此需要有足夠細(xì)胞內(nèi)保留和對(duì)胰島素刺激的快速反應(yīng)才能發(fā)揮其維持血糖穩(wěn)態(tài)的功能，與2 型糖尿病或PCOS 胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)[22]。YANG 等[23]利用定量PCR 技術(shù)顯示，在伴有胰島素抵抗的PCOS 小鼠模型中，miR-33b-5p 水平與健康對(duì)照組相比顯著高表達(dá)，且與通過(guò)免疫印跡技術(shù)得到的GLUT4 蛋白量呈負(fù)相關(guān)。高遷移非組蛋白2 基因可直接與GLUT4 的5'啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合促進(jìn)其表達(dá)，也可通過(guò)結(jié)合基因間接促進(jìn)GLUT4 表達(dá)。高表達(dá)的miR-33b-5p 通過(guò)靶向沉默高遷移非組蛋白2 進(jìn)而減少GLUT4 表達(dá)，影響胰島素敏感性，導(dǎo)致血糖升高。相反，隨著miR-33b-5p 抑制劑濃度的增加，其表達(dá)水平逐漸下降，而高遷移非組蛋白2、甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1 及GLUT4 mRNA和蛋白水平呈濃度依賴性升高。同樣，XIAO 等[24]在RNA 雜交鼠脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的miR-93 與GLUT4 3，UTR 末端結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合明顯抑制GLUT4基因轉(zhuǎn)錄從而阻遏GLUT4 蛋白表達(dá)。

3.2 miRNA 直接促進(jìn)胰島素生成

miRNA 除可通過(guò)影響GLUT4 在脂肪細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)升高血糖外，還可通過(guò)增加胰島素的釋放，來(lái)參與高胰島素血癥的發(fā)生。P85 蛋白是磷脂酰肌醇-3-激酶的調(diào)節(jié)亞基，在胰島素信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。LIU 等[25]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PCOS 患者中miR-29 家族表達(dá)量下調(diào)與胰島素抵抗相關(guān)，AICAR 是一種可通透細(xì)胞膜AMP-activated protein kinase 的激活劑，通過(guò)下調(diào)miR-29 表達(dá)從而增加其靶基因P85的表達(dá)，增強(qiáng)卵巢組織中胰島素信號(hào)通路途徑，促進(jìn)胰島素的釋放。IGF-1 是一種分子結(jié)構(gòu)類似于胰島素的多肽蛋白激素，通過(guò)與IGF-1 受體（跨膜受體）的結(jié)合可以發(fā)揮與胰島素類似的生物效應(yīng)，已被證明可以增加肝臟和肌肉對(duì)胰島素的敏感性。DONG 等[26]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)miR-122 模擬物放大miR-122 表達(dá)可通過(guò)直接靶向IGF-1 mRNA 的3'UTR 顯著下調(diào)IGF-1，當(dāng)miR-122靶向的IGF-1 3'UTR 位點(diǎn)發(fā)生突變時(shí)，這種效應(yīng)基本消除。提示miR-122 通過(guò)與IGF-1 的結(jié)合并抑制其表達(dá)，沉默了IGF1 的生理作用，降低了胰島素敏感性。同時(shí)，IGF-1 除可通過(guò)增加胰島素敏感性外，還可通過(guò)抑制糖異生過(guò)程來(lái)抑制高血糖[27]。表明miR-122 可通過(guò)不同維度造成胰島素抵抗及血糖升高。此外，與健康對(duì)照組及PCOS 非胰島素抵抗組患者相比，胰島素抵抗PCOS 患者血清中miR-320 表達(dá)水平下降，miR-320 可使IRS 表達(dá)降低進(jìn)而抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases,ERK1/2）通路的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)胰島素抵抗[28]。而與之相矛盾的是，EL-SHAL 等[29]研究顯示miR-320 在PCOS 胰島素抵抗性脂肪細(xì)胞中的表達(dá)水平呈上調(diào)趨勢(shì)，這可能與PCOS 的異型性、對(duì)照組差異性等有關(guān)。因此，miR-320 在PCOS 患者中的表達(dá)差異以及參與胰島素抵抗和糖代謝的機(jī)制還需進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，miRNA 可通過(guò)影響GLUT4 在脂肪細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)和增加胰島素釋放等不同方式途徑參與PCOS 患者胰島素抵抗高胰島素血癥的發(fā)生。

4 miRNA 與高雄激素血癥

在女性中，雄激素的生物合成主要發(fā)生在卵巢和腎上腺皮質(zhì)中，雄激素水平的增高和/或雄激素受體活性增強(qiáng)均可引起高雄激素血癥，進(jìn)而抑制卵泡的生長(zhǎng)和成熟，導(dǎo)致排卵不暢、多毛、痤瘡等臨床 癥狀[30]。

4.1 miRNA 可抑制芳香化酶表達(dá)

黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體屬于G 蛋白偶聯(lián)受體超家族，表達(dá)于卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞，在卵巢組織中，顆粒細(xì)胞與卵泡膜細(xì)胞各司其職，當(dāng)受到黃體生成素（luteinizing hormone,LH）刺激時(shí)，LH 通過(guò)黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體發(fā)揮作用[4]。卵泡膜細(xì)胞可生成關(guān)鍵酶來(lái)參與雄激素的生物合成，包括細(xì)胞色素P450-17α 酶（cytochrome P450 17α-hydroxylase,CYP17）、3β-羥基類固醇脫氫酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase,3β-HSD）等，膽固醇在CYP11A 和CYP17 的催化下生成孕烯醇酮并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為脫氫表雄酮，繼而在3β-HSD 的催化下生成雄烯二酮，成為雙氫睪酮及睪酮的前體，也可游離至顆粒細(xì)胞經(jīng)CYP19 轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫迹枷慊福╝romatase,CYP19）是細(xì)胞色素P450 酶系中的一種，可以催化雄烯二酮、睪酮脫去19 位碳并使A 環(huán)芳構(gòu)化，分別形成雌二醇和雌酮，它是雌激素生物合成的限速酶，其表達(dá)受到Creb1 的調(diào)控[1]。WANG 等[31]發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者高雄激素誘導(dǎo)miR-27a-3p 的表達(dá)，進(jìn)而靶向抑制Creb1及其下游Cyp19a1基因的表達(dá)，抑制雌二醇的產(chǎn)生，造成雌激素和雄激素失衡。

此外，IGF1 還可通過(guò)促進(jìn)促性腺激素釋放激素的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)Gn 的釋放，并可協(xié)同LH 作用于卵泡膜細(xì)胞受體增加雄激素的表達(dá)，而IGF2 可協(xié)同F(xiàn)SH提高顆粒細(xì)胞芳香化酶的表達(dá)使雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌二醇，為卵泡的最終成熟提供支持[32]。PCOS 小鼠模型過(guò)表達(dá)的miR-186 可靶向促進(jìn)IGF1 的表達(dá)而抑制IGF2 表達(dá)[33]。推測(cè)IGF1 的增殖通過(guò)促進(jìn)雄激素生成、IGF2 的減少通過(guò)影響雌激素生成（卵泡晚期正反饋被削弱），共同作用于PCOS 的發(fā)生發(fā)展。

4.2 miRNA 可并聯(lián)高胰島素血癥及高雄激素血癥

盡管高胰島素血癥和高雄激素血癥是PCOS 的兩個(gè)主要特征，但兩者之間的因果關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。在XUE 等[7]的實(shí)驗(yàn)中，PCOS 患者中低表達(dá)的miR-92a可同時(shí)促進(jìn)雄激素生成相關(guān)的CYP17基因以及胰島素生成相關(guān)的IRS-2基因的表達(dá)，造成雄激素以及胰島素分泌增加，這提示兩通路之間存在交叉，但具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，miRNA 可直接或間接影響雄激素合成限速酶導(dǎo)致激素失調(diào)，并與胰島素抵抗之間存在關(guān)聯(lián)，這將有助于進(jìn)一步闡明高雄激素血癥與胰島素抵抗之間的關(guān)系。

5 miRNA 可作為PCOS 的生物標(biāo)志物

外周血miRNA 具有數(shù)量多、在血清中穩(wěn)定、具備抗核酸酶活性及易檢測(cè)等生理特性，可成為PCOS的無(wú)創(chuàng)性生物診斷標(biāo)志物，但因血清是由多種組織器官釋放的化學(xué)物質(zhì)所組成，確定其特異性細(xì)胞來(lái)源是相對(duì)較為困難的，且miRNA 進(jìn)入血液循環(huán)的特定機(jī)制仍未明了[17]。

最近一項(xiàng)PCOS 患者和12 例健康女性、11 例健康男性（每組有6 名受試者肥胖）的病例對(duì)照研究顯示，血清中有6 個(gè)miRNA 在PCOS 患者中表達(dá)增加而對(duì)照組中降低。對(duì)激素水平進(jìn)一步分析表明，睪酮水平僅與miR-153、miR-140-5p 呈正相關(guān)，提示miRNA 受肥胖與雄激素的影響，且表達(dá)水平隨肥胖及雄激素嚴(yán)重程度而增加[33]。SONG 等[34]選擇21 例PCOS 患者并挑選同數(shù)量與研究組年齡、體重指數(shù)相匹配的健康群眾進(jìn)行橫斷面研究，微陣列分析PCOS血清表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)miR-4522、miR-324-3p 及miR-6767-5p 表達(dá)下調(diào)＜0.67 倍，然后采用qRT-PCR 技術(shù)揭示只有miR-6767-5p 及miR-4522 在PCOS 中是顯著降低的，且與性激素結(jié)合球蛋白、月經(jīng)次數(shù)呈正相關(guān)，與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)，GO 功能分析系統(tǒng)表明細(xì)胞周期、免疫系統(tǒng)與其相關(guān)。此外，借助于受試者工作特征曲線及曲線下面積進(jìn)行敏感性分析表明，兩者的結(jié)合可區(qū)分PCOS 患者和健康對(duì)照組。

綜上所述，通過(guò)檢測(cè)血清中明顯改變的miRNA將成為PCOS 的一種新的診斷方式，或?qū)⒖商娲F(xiàn)行的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)或2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)婦科內(nèi)分泌學(xué)所指定的最新診斷指南，無(wú)需依靠多項(xiàng)診斷指標(biāo)的疊加[35]。然而其缺點(diǎn)在于無(wú)法反應(yīng)卵巢基礎(chǔ)狀態(tài)，仍需進(jìn)一步研究其作用及重要性。

6 總結(jié)

基于上述研究結(jié)果，miRNA 的異常表達(dá)確實(shí)與PCOS 的顆粒細(xì)胞異常增殖凋亡、胰島素抵抗、高雄激素血癥的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。然而，目前的研究還無(wú)法區(qū)分miRNA 表達(dá)的改變是PCOS 的原因還是結(jié)果，1 個(gè)miRNA 可能針對(duì)多個(gè)mRNA，而1 個(gè)mRNA 3'UTR 可能由不同的miRNA 調(diào)控，從而進(jìn)一步復(fù)雜化了問(wèn)題，并且，大多數(shù)的研究規(guī)模較小，多停留在生物信息學(xué)分析層面，甚至存在矛盾的研究結(jié)果。因此，隨著miRNA 分子生物學(xué)機(jī)制研究的逐漸深入，表觀遺傳機(jī)制以及PCOS 變異的miRNA 譜的闡明可深入了解這種高度異質(zhì)性疾病。因此，miRNA 作為一種新的PCOS 調(diào)控因子，是重要的候選基因，可在PCOS 的發(fā)病機(jī)制、病理生理學(xué)診斷和治療中提供新的思路。