機器學(xué)習(xí)在頜面部囊腫及腫瘤中應(yīng)用的研究進展

梅宏翔 程俊豪 李一洲 馬凰稅 張愷文 壽宇珂 李楊

1.口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院，成都 610041；2.四川大學(xué)計算機學(xué)院，成都 610041

人工智能是指任何感知環(huán)境并采取行動以最大程度實現(xiàn)既定目標的設(shè)備。作為人工智能的核心，機器學(xué)習(xí)能評估給定數(shù)據(jù)集中的未知依賴關(guān)系，并用這種關(guān)系來預(yù)測新的結(jié)果。其主要包括兩種類型：1）監(jiān)督學(xué)習(xí)，使用標記過的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集學(xué)習(xí)來建立模型；2）無監(jiān)督學(xué)習(xí)，使用未標記的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的共同特征來建立模型。機器學(xué)習(xí)解決了如何自動改進計算機系統(tǒng)模型的問題，逐漸成為應(yīng)用系統(tǒng)的首選開發(fā)方法[1]。醫(yī)學(xué)作為數(shù)據(jù)密集型領(lǐng)域，機器學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中具有極大的應(yīng)用前景。研究[2]已經(jīng)證明，與傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)方法相比，機器學(xué)習(xí)方法能夠做出更為準確的腫瘤診斷及預(yù)后判定。口腔醫(yī)學(xué)作為醫(yī)學(xué)的分支學(xué)科，具備了醫(yī)學(xué)臨床思維的理念和方法。目前，研究者已經(jīng)使用機器學(xué)習(xí)對臨床檢查圖像、生化檢測、基因組信息以及生活習(xí)慣等信息進行學(xué)習(xí)，以期能夠?qū)谇活M面部疾病實現(xiàn)早期診斷、鑒別診斷以及預(yù)后預(yù)測。本文就機器學(xué)習(xí)在口腔頜面部囊腫及腫瘤中的應(yīng)用進行綜述。

1 圖像識別

目前，組織病理及影像學(xué)圖片是診斷口腔頜面部囊腫和腫瘤的重要指標，而圖像識別技術(shù)在計算機領(lǐng)域逐漸成熟。圖像需要經(jīng)過預(yù)處理、圖像分割、特征提取等處理后才能被納入分類器中構(gòu)建模型，不同的圖像、處理方式及分類器將會決定模型的性能差異。

1.1 囊腫診斷

1.1.1 組織病理學(xué)圖像 囊腫的診斷主要依賴于組織學(xué)染色的圖像，目前已經(jīng)有許多研究對這一領(lǐng)域進行了探索。Landini等[3]早在2003年就開始研究口腔囊腫的上皮細胞分割方法。其對蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin staining，HE）染色圖像使用顏色反卷積算法進行基于光密度的細胞核定位，去卷積提取核酸位置，直方圖均衡化后通過設(shè)立光密度閾值分離出上皮區(qū)室，并通過分水嶺變換將上皮圖像分割為細胞輪廓。這樣分割所得的不規(guī)則圖像進行層距離變換以確定任意點的層級，循環(huán)進行，并引入局部向量以得到層的相對參考位置。這一研究首次提供了描述牙源性角化囊腫細胞的“柵欄狀”和“極化”特征的定量測量方法。與Landini不同的是，Eramian等[4]主要著眼于口腔囊腫上皮的整體分割。其對HE染色圖像進行亮度和色度的標準化處理后，根據(jù)色度標準進行閾值處理，初步將圖像分割為組織和非組織區(qū)域。然后根據(jù)最大流算法獲取最小切割并提取分割的二值圖像，使用無向加權(quán)圖的圖形切割上皮細胞。但測試集檢驗發(fā)現(xiàn)該方法最優(yōu)參數(shù)集的平均分割特異度僅為85%。這可能與較薄部位的過度分割有關(guān)。這些研究為構(gòu)建口腔頜面部組織學(xué)圖像的機器學(xué)習(xí)模型奠定了堅實的圖像處理基礎(chǔ)。

Landini等[5]于2006年使用上述算法[3]將HE染色的口腔囊腫病理圖像分割成理論細胞區(qū)域并區(qū)分層級，提取出單個細胞的27種形態(tài)學(xué)計量參數(shù)（包括最大軸長等11種基礎(chǔ)幾何測量值和16種計算組合），并使用系統(tǒng)聚類法計算，成功地區(qū)分出牙源性角化囊腫和根尖囊腫，達到了96.7%的正確率，但對于角化囊腫亞型（單發(fā)型和痣樣基底細胞癌綜合征型）的區(qū)分度只達到了60%。而使用同樣的方式處理圖像后，Haar級聯(lián)分類器對于上述2種囊腫的區(qū)分度能夠達到100%，但對亞型的區(qū)分度也僅為60%。Frydenlund等[6]借鑒了Eramian的整體處理方法[4]以及Landini的分層處理技術(shù)[3]，并使用不同的色調(diào)表征不同的原始細胞成分，使得上皮層厚度、細胞形狀、腺樣結(jié)構(gòu)以及角蛋白等差異均被納入識別指征中，全方位描述了口腔囊腫的組織學(xué)圖像特征。其選用了支持向量機（support vector machine，SVM）和基礎(chǔ)學(xué)習(xí)者（base learner，BLR）2種分類器來構(gòu)建數(shù)據(jù)模型，用于診斷4種牙源性囊腫（含牙囊腫、牙源性角化囊腫、側(cè)牙周囊腫、腺牙源性囊腫），結(jié)果表明，SVM模型中驗證集正確率為92.3%，BLR模型中驗證集正確率為95.4%，二者訓(xùn)練前后標準一致性均接近1.0，而在去除含牙囊腫之后，準確率可以提升到96.2%。這些研究提供了口腔囊腫的一種定量測量方法，協(xié)助特征的提取和比較，可用于組織病理學(xué)的智能診斷，但其不能僅基于囊腫上皮結(jié)構(gòu)區(qū)分角化囊腫上皮亞型。

1.1.2 錐形束計算機斷層掃描（cone beam computed tomography，CBCT）圖像 Okada等[7]首先采用隨機游走分割（random walks segmentation）在CBCT中半自動區(qū)分出病變部位，并從分割區(qū)域自動提取8種圖像特征，基于這些特征構(gòu)建的LDA-AdaBoost分類器模型可以達到94.1%的準確度。Abdolali等[8]則在使用對稱分析和活動輪廓分割出頜面部囊腫之后，分別使用輪廓波和球諧函數(shù)（spherical harmonics，SPHARM）進行外形和質(zhì)地特征提取，并使用SVM和稀疏判別2種分類器對根尖囊腫、牙周囊腫和牙源性角化囊腫進行鑒別。當同時使用稀疏判別分析和正交化的SPHARM系數(shù)時，其可以實現(xiàn)96.48%的準確率。這些研究為臨床椅旁鑒別診斷囊腫奠定了基礎(chǔ)。

1.2 癌前病變診斷

1.2.1 臨床數(shù)字圖像 早期實驗僅對于臨床采集的口腔黏膜白斑（oral leukoplakia，OLK）和口腔苔蘚樣病變的彩色圖像進行了研究。由臨床醫(yī)生在口腔黏膜數(shù)字圖像上描繪出病變區(qū)域、炎癥區(qū)域和正常組織，再提取出基于形狀的色度特征，最后將其納入SVM分類器中構(gòu)建自動診斷模型，成功地將89%的圖像正確地區(qū)分為癌前病變和非癌前病變[9]。

1.2.2 組織病理學(xué)圖像 口腔黏膜下纖維化（oral submucous fibrosis，OSF）作為一種重要的癌前病變，其診斷及分級卻尚無客觀定量標準[10]。Krishnan等[11]通過多重閾值化處理技術(shù)來分割上皮下結(jié)締組織，并用橢圓近似來獲得偏心率以及用計算周長/面積來獲得緊湊性，用SVM分類器根據(jù)這2種特征對上皮下結(jié)締組織中的細胞按圓形和紡錘形進行分類。模型在OSF的診斷中已經(jīng)達到了90.47%的靈敏度和88.69%的分類準確性。而該課題組另一研究[12]設(shè)計了基于紋理的分水嶺技術(shù)，針對灰度、顏色及紋理的不連續(xù)性和局部相似性等元素對OSF組織學(xué)染色圖像進行分割，采用小波、分形維數(shù)、布朗運動曲線、局部二值模式（local binary pattern，LBP）和Gabor小波變換提取出69種紋理特征，并以此設(shè)計SVM分類器。當bior3.1小波系數(shù)、LBP和Gabor小波變換相結(jié)合時，分類器能夠達到88.38%的準確率。這些研究可能為OSF這一癌前病變的診斷和治療方案制定提供參考。

1.2.3 脫落細胞圖像 OLK作為另一種重要癌前病變，其臨床評估在口腔鱗狀細胞癌的早期診斷中具有極為重要的地位[10]。Liu等[13]開發(fā)了一種基于脫落細胞數(shù)據(jù)的OLK風(fēng)險定量評估模型。該模型選取了脫落細胞的DNA指數(shù)，并通過對細胞群DNA的峰識別、二倍體/四倍體的提取和非整倍體的分離、信號放大和數(shù)據(jù)重建4個步驟完成數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換和重建。在6種分類器構(gòu)建的模型中，基于SVM的模型具有良好的靈敏度（0.939）和特異性（0.9444）。該模型能夠?qū)LK患者進行風(fēng)險評估并分級，以設(shè)立針對于高危人群的預(yù)防措施，提高臨床隨訪的成本效益。

1.3 腫瘤診斷

1.3.1 組織病理學(xué)圖像 Das等[14]首先用奇異值分解（singular value decomposition，SVD）的方法對組織學(xué)染色樣本進行標準化處理，再用Otsu閾值處理與形態(tài)學(xué)算子提取出候選細胞，使用熵度量、分形維數(shù)和基于Hu’s矩描述符提取出12個描述特征，最終這些數(shù)據(jù)納入隨機森林（random forests，RF）模型以檢測口腔鱗狀細胞癌病理圖像中的有絲分裂細胞，使其達到了89%的精確度、95%的靈敏度、97.35%的特異性和96.45%的受試者曲線下面積（receiver operating characteristic curve，AUC）。Rahman等[15]則使用MATLAB軟件中的imadjust函數(shù)對組織病理圖像標準化處理，采用直方圖和灰度共生矩陣（gray level co-occurrence matrix，GLCM）提取出18種紋理特征（包括一階和二階），納入線性SVM分類器以自動診斷口腔鱗狀細胞癌，并達到了100%的準確率。

1.3.2 計算機斷層掃描（computed tomography，CT）圖像 CT是口腔惡性腫瘤診斷的重要依據(jù)。Pragna等[16]使用自適應(yīng)中值濾波器對頜面部CT圖像進行預(yù)處理，并選用Gabor濾波器來提取特征。其采用SVM分類器構(gòu)建口腔腫瘤診斷模型，展現(xiàn)出97%的準確度和95%的靈敏度。Hu等[17]提出采用結(jié)合各向異性濾波器預(yù)處理CT圖像，并選用模糊C均值聚類算法分割，隨后又通過3種不同的算法[GLCM、一階統(tǒng)計紋理（ first order statistical texture，F(xiàn)O）和灰度運行長度矩陣（gray run length matrix，GLRLM）]提取特征，最后使用基于SVM的機器學(xué)習(xí)方法對于口腔腫瘤進行分類，使其最高精確度達到90.11%。

1.3.3 共聚焦內(nèi)窺鏡（confocal endoscope，CLE）圖像 由于CLE具有無創(chuàng)性、極高放大倍數(shù)以及深度穿透等優(yōu)勢，在口腔黏膜疾病診治中有著越來越大的應(yīng)用前景[18]。Jaremenko等[19]率先使用基于組織特征的經(jīng)典模式識別（局部二值模式、GLCM或局部直方圖統(tǒng)計等）作為分類依據(jù)，并用RF和SVM兩種機器學(xué)習(xí)算法來自動識別口腔癌患者和健康人黏膜的CLE圖像，在診斷口腔腫瘤方面分別達到了98.0%和99.2%的準確率。Ditt berner等[20]參考上述圖像處理方法來提取頭頸部CLE圖像特征向量，并使用非線性SVM分類器來學(xué)習(xí)腫瘤和非腫瘤的差異，得到0.776 0的AUC值和74.60%的平均交叉驗證準確度。作為重要的無監(jiān)督學(xué)習(xí)方式，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks，CNNs）是一種不以特征提取為基礎(chǔ)的深度學(xué)習(xí)方法。一項研究[21]對來自于4個區(qū)域的口腔鱗狀細胞癌進行診斷，平均準確率為88.3%（靈敏度86.6%，特異性90%）。然而，由于深度學(xué)習(xí)未知數(shù)較多，所需計算的參數(shù)更多，因此需要納入更大量的數(shù)據(jù)。

1.3.4 生化檢測圖像 Zlotogorski-Hurvitz等[22]測量口腔癌患者和健康人群唾液外泌體的傅里葉變換紅外吸收光譜，并通過Savitsky-Golay平滑算法減少噪聲和標準化，最后通過主成分分析—線性判別分析（principal component analysis-linear discriminant analysis，PCA-LDA）和SVM分類算法分別建立診斷模型，發(fā)現(xiàn)這2種模型的準確率分別達到95%和89%，這一研究人群較少，降低了該研究結(jié)果的可靠性，但為基于核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)結(jié)構(gòu)/數(shù)量變化的口腔癌早期診斷提供了新的研究方向。

2 臨床決策支持系統(tǒng)

研究[23]根據(jù)臨床診斷流程，綜合患者基本信息、臨床表現(xiàn)、臨床檢查結(jié)果、病理報告結(jié)果甚至基于大數(shù)據(jù)等構(gòu)建自動診斷專家模型，利用多種信息模擬臨床診斷過程得出準確的診斷及預(yù)后預(yù)測結(jié)果，輔助醫(yī)生臨床決策。

2.1 腫瘤診斷

Mohd等[24]選取了14個臨床病理特征（包括人口統(tǒng)計學(xué)特征、臨床體征和癥狀、組織病理學(xué)特征和腫瘤早期特征）構(gòu)建早期口腔癌診斷模型，結(jié)果顯示SVM在預(yù)處理階段將特征子集選擇與合成少數(shù)類過采樣技術(shù)（synthetic minority oversampling technique，SMOTE）相結(jié)合后，其對口腔癌初期診斷的準確度優(yōu)于其他機器算法（包括可更新樸素貝葉斯、多層感知器和K最近鄰等）。結(jié)合之前的研究提示，基于SVM的圖像識別技術(shù)可能成為口腔腫瘤的識別診斷、臨床分期模型構(gòu)建的首選方法。

2.2 腫瘤預(yù)后預(yù)測

Turki等[25]基于現(xiàn)有的基因高通量測序數(shù)據(jù)來預(yù)測口腔癌的發(fā)展，并對SVM分類器進行了改進，使準確度、AUC等性能均優(yōu)于SVM和Xgboost這2個傳統(tǒng)的分類器模型。Exarchos等[26-27]選取了臨床、影像、組織和血液基因組數(shù)據(jù)并構(gòu)建貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型。雖然他們聲稱該模型對口腔惡性腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測準確度已達到了100%，但超過70個標記物的數(shù)據(jù)需要極大地限制了臨床應(yīng)用。Chang等[28]僅選取15項臨床病理數(shù)據(jù)和2項基因型（p53和p63）數(shù)據(jù)進行隨機組合，并選用自適應(yīng)神經(jīng)模糊推理系統(tǒng)（adaptive neuro-fuzzy inference system，ANFIS）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN）、SVM、邏輯回歸（logistic regression，LR）4種分類器進行學(xué)習(xí)和構(gòu)建口腔惡性腫瘤預(yù)后預(yù)測模型。該研究發(fā)現(xiàn)，飲酒史、侵襲性和p63這3種輸入特征結(jié)合ANFIS分類器能實現(xiàn)最佳的準確度（準確度=93.81%；AUC=0.90）。Carnielli等[29]針對唾液樣本構(gòu)建了基于蛋白組學(xué)的口腔鱗狀細胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型。首先，其發(fā)現(xiàn)在腫瘤侵襲前沿中有7種蛋白質(zhì)存在差異性表達，采用RF對唾液中的這7種蛋白質(zhì)構(gòu)建模型發(fā)現(xiàn)，白三烯水解酶A4（leukotriene A-4 hydrolase，LTA4H）、膠原蛋白α-1 [collagen alpha-1（Ⅵ）chain，COL6A1]和胱抑素-B（cystatin-B，CSTB）組合對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測性能最高。這些研究將為臨床預(yù)測口腔惡性腫瘤預(yù)后情況提供新的方法，并為臨床醫(yī)生進行醫(yī)療決策提供參考。

3 展望

醫(yī)學(xué)作為一個成熟領(lǐng)域，擁有著精密的診斷思維模式、海量醫(yī)學(xué)圖像。而這些則可以轉(zhuǎn)換為機器學(xué)習(xí)領(lǐng)域所必需的算法和數(shù)據(jù)。本文提到的許多研究均認為，基于SVM的機器學(xué)習(xí)方法相比于其他分類器而言，是醫(yī)學(xué)圖像識別、智能診斷以及臨床信息分析的較佳算法，在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的臨床應(yīng)用中具有極大的潛能。隨著組織病理圖像處理技術(shù)的發(fā)展，更多的圖像特點能夠被納入到機器學(xué)習(xí)中，這也使得基于圖像特征的頜面部囊腫及腫瘤輔助診斷水平逐漸提高。而臨床決策支持系統(tǒng)由于要求的信息量大且質(zhì)量高，尚不便于在臨床中推廣。

同時，由于機器學(xué)習(xí)仍然是一個年輕的領(lǐng)域，大多數(shù)機器學(xué)習(xí)算法的目標是從單一的數(shù)據(jù)源中學(xué)習(xí)一個特定的功能或數(shù)據(jù)模型。但是人類的知識和技能是從多年不同的訓(xùn)練經(jīng)驗中獲得，這些經(jīng)驗包括了多種學(xué)習(xí)方式，如監(jiān)督性、無監(jiān)督性以及序列學(xué)習(xí)等。所以即使擴大了臨床樣本的類型，機器學(xué)習(xí)在模擬臨床診斷思維上仍可能較為局限。

綜上所述，今后仍需要在計算機領(lǐng)域和口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域開展進一步的合作，將臨床問題、臨床思路、臨床方案通過計算機算法模式展現(xiàn)出來，并將數(shù)據(jù)合作共享，共同合作，開發(fā)出能達到臨床應(yīng)用級別的軟件，優(yōu)化資源配置，促進優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源下沉，解決醫(yī)療資源分布不均等問題。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。