功能MRI評價鼻咽癌放射治療后早期腦損傷研究進展

李蕊蕊，黃薇園，陳 峰*

(1.海南省人民醫(yī)院放射科，海南 ?？?570311；2.南華大學(xué)研究生院，湖南 衡陽 421000)

鼻咽癌是我國南方地區(qū)最常見的惡性腫瘤之一，放射治療是其最主要的治療方法，放射治療后5年生存率約為40%～70%[1]。放射線在殺滅腫瘤細胞的同時，也會導(dǎo)致照射野內(nèi)正常組織不同程度損傷，其中顳葉放射性腦損傷是放射治療后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[2]，發(fā)生率高達5%～24%[3]。目前控制放射性腦損傷病情進展的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早治療，但常規(guī)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)異常時，腦損傷常已發(fā)展至不可逆轉(zhuǎn)的中晚期階段。MR功能成像通過多個參數(shù)定量反映活體組織微觀結(jié)構(gòu)改變，為臨床早期診斷放射性腦損傷提供可靠的影像學(xué)依據(jù)。目前用于評估放射性腦損傷的MR功能成像技術(shù)包括磁共振波譜成像(MR spectroscopy, MRS)、灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging, PWI)、彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)及擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)等。本文對各種功能MRI評價早期放射性腦損傷進展進行綜述。

1 放射性腦損傷概述

放射線照射腦組織后導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病被稱為放射性腦損傷。鼻咽癌放射性腦損傷以顳葉損傷最為常見。根據(jù)放射治療后出現(xiàn)癥狀的時間，將放射性腦損傷分為3期：①急性放射性腦損傷期(放射治療后數(shù)天～3個月)，患者可無任何癥狀或僅出現(xiàn)頭痛等，主要病理改變?yōu)檠軆?nèi)皮細胞腫脹、血管通透性增加等；②早期遲發(fā)性反應(yīng)期(放射治療后3～6個月)，主要臨床癥狀為嗜睡綜合征，主要病理表現(xiàn)是腦白質(zhì)脫髓鞘及軸索水腫等；③晚期遲發(fā)性反應(yīng)期(放射治療后6個月～數(shù)年)，病理特征是腦灰質(zhì)萎縮及膠質(zhì)細胞增生等。前兩期損傷可逆轉(zhuǎn)，經(jīng)過積極治療可顯著改善預(yù)后；第3期已發(fā)展為不可逆的放射性腦病，主要表現(xiàn)為神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重時可危及患者生命。動物實驗[4-5]發(fā)現(xiàn)，放射線照射后，常規(guī)MRI可顯示腦組織發(fā)生的微觀病理損傷，如在潛伏期內(nèi)檢測出放射性腦損傷，對預(yù)防其漸進性發(fā)展具有重要意義。

2 MRS

MRS是無創(chuàng)研究活體組織生物化學(xué)代謝的MRI技術(shù)。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域1H-MRS能檢測到反映腦組織代謝情況的常見化合物包括：評估神經(jīng)元受損程度的N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylasparticacid， NAA)，反映腦組織內(nèi)膽堿(choline， Cho)總含量及細胞膜構(gòu)成的Cho和腦組織能量代謝的重要化合物肌酸(creatine， Cr)。Cr波峰相對穩(wěn)定，常作為比較NAA、Cho的參考標(biāo)準(zhǔn)[6]。XIONG等[7]用MRS預(yù)測放射治療后常規(guī)MRI無法顯示的早期放射性腦損傷，發(fā)現(xiàn)與治療前相比，放射治療后1年，顳葉NAA/Cho和NAA/Cr顯著下降，放射治療后3個月內(nèi)降幅最大，3～12個月內(nèi)略有上升，神經(jīng)元無再生能力導(dǎo)致NAA不能恢復(fù)到正常水平，放射治療后Cho/Cr無明顯變化。CHEN等[8]發(fā)現(xiàn)放射治療后NAA/Cr和NAA/Cho變化與XIONG等[7]的結(jié)果相似，而Cho/Cr降低。一項關(guān)于MRS診斷鼻咽癌放射治療后腦損傷的Meta分析[9]表明，與健康對照者相比，鼻咽癌患者放射治療后NAA/Cho及NAA/Cr顯著降低，而Cho/Cr明顯升高。梁杰等[10]也發(fā)現(xiàn)放射治療后Cho/Cr上升。李國華等[11]分析鼻咽癌放射治療后1H-MRS早期變化及其與認知功能改變的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)放射治療后3個月內(nèi)雙側(cè)顳葉海馬區(qū)NAA/Cho、NAA/Cr較治療前大幅下降，之后3～9個月內(nèi)緩慢回升，但仍低于正常水平；隨著放射治療后時間延長，蒙特利爾認知評分從正常水平到緩慢降低，表明放射治療后NAA/Cho等早期改變預(yù)示認知能力逐漸下降。以上研究表明，早期放射性腦損傷NAA/Cr、NAA/Cho下降，并與認知功能改變相關(guān)；而Cho/Cr改變復(fù)雜，目前尚無定論，仍需進一步研究。

3 PWI

PWI是反映活體組織血流灌注和微血管分布的MRI技術(shù)。目前用于臨床的PWI包括動態(tài)對比增強(dynamic contrast-enhanced， DCE)、動態(tài)磁敏感對比增強(dynamic susceptibility contrast， DSC)及動態(tài)自旋標(biāo)記(arterial spin labeling， ASL)。通過注射對比劑，DCE獲得容積轉(zhuǎn)運參數(shù)(Ktrans)等參數(shù)，DSC獲得腦血容量(cerebral blood volume， CBV)、腦血流量(cerebral blood flow， CBF)等參數(shù)。ASL以水質(zhì)子作為內(nèi)源性對比劑，獲得腫瘤血流量(tumor blood flow， TBF)等參數(shù)。放射治療照射野內(nèi)白質(zhì)區(qū)出現(xiàn)不同程度微血管擴張、血管內(nèi)皮細胞缺失及炎性細胞浸潤，導(dǎo)致血腦屏障破壞及血管通透性增高，繼而影響血流動力學(xué)。 鼻咽癌放射治療后顳葉放射性腦損傷急性期CBV和CBF無明顯變化，放射治療后第3個月CBV和CBF下降，放射治療后4～12個月CBV和CBF緩慢回升，但低于放射治療前水平[12]，說明該區(qū)域微血管結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化[13]。李俊晨[14]發(fā)現(xiàn)放射治療后0～3個月顳葉海馬區(qū)腦白質(zhì)相對腦血流量(relative CBF， rCBF)和相對腦血容量(relative CBV， rCBV)下降最顯著，rCBF比rCBV下降幅度更大，放射治療后3～9個月rCBF和rCBV逐漸升高，但仍低于放射治療前水平。研究[15]發(fā)現(xiàn)鼻咽癌放射治療結(jié)束時顳葉白質(zhì)ASL-CBF明顯下降，放射治療后3～6個月ASL-CBF逐漸回升，但仍略低于正常顳葉白質(zhì)。DSC與ASL在急性期腦損傷中的水平變化不一致，需進一步研究。

4 DWI

DWI無創(chuàng)性反映水分子擴散運動，其參數(shù)ADC可用于定量水分子擴散程度。ADC值越小，水分子擴散受限越明顯。血管損傷是放射性腦損傷的主要表現(xiàn)，繼而引起血管源性水腫及細胞毒性水腫等，導(dǎo)致水分子擴散方向及范圍發(fā)生變化[16]。梁杰等[17-18]發(fā)現(xiàn)，放射治療后血管內(nèi)皮細胞損傷降低了水分子擴散能力，導(dǎo)致首次放射治療后3天、放射治療結(jié)束時及放射治療后第3個月顳葉白質(zhì)ADC值均低于放射治療前，放射治療后3個月ADC值呈現(xiàn)緩慢升高趨勢，可能原因為血管內(nèi)皮損傷等在放射治療結(jié)束后逐漸修復(fù)。以上研究表明ADC值可反映早期放射性腦損傷，但樣本量均較小，需進一步證實。

與普通DWI相比，高分辨率DWI具有更高的圖像質(zhì)量及分辨率，同時掃描速度更快[19]，有望為早期診斷放射性腦損傷提供幫助[20-21]。體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion, IVIM)是DWI的延伸，通過多個b值擬合獲得灌注分數(shù)(f)和反映微循環(huán)灌注的假擴散系數(shù)(D*)等參數(shù)。動物研究[22]發(fā)現(xiàn)，早期急性放射性腦損傷大鼠放射治療后5天時，f、D*及Ktrans與輻射劑量均呈正相關(guān)，但該研究中高劑量定為30 Gy，仍需建立更接近臨床輻射劑量的動物模型加以證實。

5 DTI

DTI是目前唯一可無創(chuàng)觀察活體腦白質(zhì)纖維束宏觀及微觀解剖結(jié)構(gòu)的MRI技術(shù)，通常以各向異性(fractional anisotropy, FA)及平均擴散率等指標(biāo)來量化水分子各個方向擴散的差異性。腦白質(zhì)髓鞘化是水分子擴散FA的生理基礎(chǔ)。放射線引起腦組織血管內(nèi)皮細胞水腫以及脫髓鞘等，進而改變腦白質(zhì)纖維束中水分子擴散的FA程度，使其擴散能力下降。WANG等[23]發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者放射治療后6個月內(nèi)顳葉白質(zhì)FA值明顯降低，在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)FA值有回升趨勢但仍略低于正常對照者，提示放射治療后早期顳葉白質(zhì)纖維束損傷在較長時間內(nèi)未能完全恢復(fù)。CHEN等[24]發(fā)現(xiàn)，與放射治療前相比，放射治療后3個月內(nèi)顳葉白質(zhì)FA值呈逐漸下降趨勢，F(xiàn)A值下降較大者有間歇性頭痛、頭暈等癥狀。放射治療鼻咽癌后，除顳葉外，小腦及頂葉FA值也會下降[25]。LENG等[26]發(fā)現(xiàn)放射治療后雙側(cè)顳葉及小腦損傷為著且FA值下降，隨著放射治療時間延長，損傷逐漸加重而非逐漸恢復(fù)；基于FA值的支持向量機對診斷放射治療后0～6、6～12、>12個月腦損傷的準(zhǔn)確率分別為84.5%、83.9%和74.5%。既往研究[23-24]大部分是組間對比，而機械學(xué)習(xí)可從影像圖像中提取更多的信息和建立穩(wěn)定的模式，并能在個體水平區(qū)分鼻咽癌患者與正常人以及放射治療后不同月份患者，但LENG等[26]所為仍系橫向研究，需更大樣本量縱向研究進一步完善。

6 DKI

DKI是描述生物組織內(nèi)非高斯分布水分子擴散的新興MRI技術(shù)，是DTI和DWI的擴展，可敏感地反映組織超微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度。DKI可獲得本身參數(shù)，如平均擴散峰度(mean kurtosis, MK)及徑向峰度(radial kurtosis, RK)等，同時可獲得DTI參數(shù)，如平均擴散率(mean diffusion, MD)和徑向擴散率(radial diffusion, RD)等。MK是DKI最具代表性的參數(shù)，其大小與組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度呈正比。近年來DKI用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究[27-28]越來越多，如預(yù)測高級別膠質(zhì)瘤預(yù)后，鑒別阿爾茲海默病與遺忘性輕度認知障礙等；DKI也初步用于探索鼻咽癌放射治療后顳葉微觀結(jié)構(gòu)變化。文獻[29-30]報道鼻咽癌放射治療后1周顳葉灰白質(zhì)MK值升高，MD值降低，可能是放射治療后早期細胞器腫脹，導(dǎo)致細胞內(nèi)不同擴散方向上的水分子運動增加，MK值升高，電離輻射后早期腦組織輕度水腫，水分子擴散受限，MD值降低；與放射治療后1周相比，放射治療后6個月MK值降低，可能是此時損傷的腦組織神經(jīng)元減少，膠質(zhì)細胞增生，而神經(jīng)元結(jié)構(gòu)較膠質(zhì)細胞復(fù)雜。 LIYAN等[31]發(fā)現(xiàn)在放射治療第4周顳葉白質(zhì)MK值顯著降低。以上研究表明，鼻咽癌放射治療后6個月內(nèi)顳葉MK值的下降趨勢便會呈現(xiàn)出來。

7 小結(jié)與展望

放射性腦損傷是漸進性發(fā)展的過程，防治的關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)、及時治療。雖然上述功能MRI能較早檢測出常規(guī)MRI及CT檢查未能發(fā)現(xiàn)的早期放射性腦損傷，但也存在檢查費用高、耗時長、結(jié)果不一致等問題，難于實現(xiàn)個體化診斷。影像組學(xué)通過深度學(xué)習(xí)可建立預(yù)測鼻咽癌早期放射性腦損傷的模型，未來有望通過深度學(xué)習(xí)等人工智能方法早期識別放射性腦損傷。