鎂合金應用于可降解臨時起搏電極中的研究進展

邵鑫，張浩，郎希龍

（海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院 心血管外科，上海 200433）

心臟直視手術中，由于缺血再灌注及術中牽拉易損傷心臟傳導系統(tǒng)和冠狀動脈循環(huán)，或因心肌暫時性缺血缺氧、組織水腫、酸中毒、電解質(zhì)紊亂等原因，患者圍術期易發(fā)生各種緩慢型心律失常，由此引發(fā)的心功能不全常危及患者生命[1]。臨時起搏器主要用于治療嚴重緩慢心律失常。術后放置心外膜臨時起搏導線，有助于患者順利渡過圍術期。大多數(shù)患者起搏時間為6 ～48 h，當自主心律升高到足以維持正常循環(huán)功能時停用起搏導線[2]。心外膜起搏線拔除并發(fā)癥主要是由抗凝和抗血小板治療后的牽拉引起，包括出血、心包或縱隔填塞、心律失常等。剪除導線的殘根并發(fā)癥是移位（最常見，但其機制尚不明確）、繼發(fā)于導線的感染、其他如膈疝、結腸穿孔等。

鎂及其合金作為可降解植入物有近2 個世紀的歷史[3]。目前集中應用于骨固定材料、血管支架、多孔鎂組織工程材料方面，隨著金屬材料學科的發(fā)展，鼓勵更多的研究人員和臨床醫(yī)生進一步在生物醫(yī)學應用中研究鎂及其合金，發(fā)現(xiàn)其在臨床應用中新的可能性。

1 臨時起搏電極在心外科手術中相關并發(fā)癥

植入臨時心外膜起搏導線（temporary epicardial pacing wire, TEPW）是心臟手術治療術后心律失常的常用方法。在心臟手術術中放置心外膜臨時起搏線已經(jīng)常規(guī)用于治療緩慢性心律失常和維持術后早期血流動力學穩(wěn)定。雖然心外膜臨時起搏導線的安全性和有效性已被接受，但其伴有罕見且嚴重的并發(fā)癥。使用臨時心外膜起搏導線的并發(fā)癥大約為0.04%[4]，與TEPW 相關的并發(fā)癥分為早期并發(fā)癥和晚期并發(fā)癥。早期并發(fā)癥包括插入期間或者使用期間以及移除期間，晚期并發(fā)癥主要與保留的TEPW 發(fā)生遷移相關。

1.1 早期并發(fā)癥

與心外膜起搏導線相關的并發(fā)癥大多發(fā)生在去除期間，室性心律失常最為常見[5]。此外，起搏導線插入和移除的并發(fā)癥還包括心臟驟停、心包填塞、失血性休克、腹腔內(nèi)積血等。AKOWUAH 等[6]報道由于插入起搏導線而引起的心外膜外血腫。此類并發(fā)癥需要即時診斷和干預以避免致命性后果。這要求操作者小心插入，并在白天溫和移除導線?；颊咦詈迷诎纬鰧Ь€后在醫(yī)院留觀察看，并使用心電監(jiān)護監(jiān)測心律失常的發(fā)生。

1.2 晚期并發(fā)癥

保留TEPW 的并發(fā)癥主要在長潛伏期之后出現(xiàn)，多篇病例報道其主要與遷移有關，如TEPW 產(chǎn)生膈肌缺損而導致腹腔內(nèi)容物突出，遷移至肺動脈、頸動脈、腹膜、盆腔遠端血管等[1]。眾所周知，術中臨時起搏導線會引起出血或心臟節(jié)律異常，尤其在術后拔除導線時。而出血點通常在起搏導線插入的心外膜位置。然而，有病例報道了拔出導線損傷而產(chǎn)生晚期出血的嚴重醫(yī)源性并發(fā)癥[7]。該報道中患者主動脈根部出血部位與插入位置均不一致，分析其原因可能是由于起搏線的尖端即使在去除起搏線后仍然繼續(xù)撞擊主動脈而導致。

GHAZALI 等[8]報道因保留的TEPW 移位而引起的乳房膿腫，超聲引導下活檢顯示混合的急性和慢性炎癥細胞浸潤。該腫塊經(jīng)診斷是由風濕性心臟病二、三尖瓣修復術后插入并固定到肋骨移到乳房所引起的異物反應。所以心外科醫(yī)生不斷尋求一種可降解臨時心外膜起搏導線，以避免因導線遷移而引起的并發(fā)癥。

2 鎂合金作為可降解體內(nèi)植入物的相關研究

可降解材料即是在生理環(huán)境中被腐蝕和吸收，有作為臨時醫(yī)療植入物的潛力。鎂已經(jīng)成為永久性植入材料的理想替代品，因為其比聚合物可降解材料具有更好的機械強度和生物相容性[9]。目前一直作為心血管、骨科和整形外科應用中的植入材料的研究熱點。使用鎂作為植入材料，降低植入物與組織長期不相容的相互作用風險，并且消除移植物的二次手術，從而減少并發(fā)癥和手術費用。限制其廣泛應用的原因是其快速降解的特性，降低支撐植入部位的機械強度。

2.1 鎂合金作為生物醫(yī)用材料的優(yōu)勢

鎂在性質(zhì)上是無毒的，成人每日推薦攝入量為240 ～420 mg/d。這個劑量約為鐵、鋅推薦攝入量的50 倍。鎂合金之所以成為生物醫(yī)用可降解金屬植入材料領域的研究熱點，主要原因在于其良好的生物相容性。鎂是人體常量元素之一，能激活多種酶，參與體內(nèi)一系列代謝過程，幾乎是所有酶促反應必不可少的輔助因子。然而眾所周知，過高的鎂離子濃度會對健康造成危害，人體正常血鎂濃度在0.75～1.25 mmol/L，當血鎂濃度過高時，會導致肌肉麻痹、低血糖和呼吸困難。但是腎臟強大的排泄系統(tǒng)和骨骼的儲存緩沖功能足以保持人體血鎂濃度的平衡而不會出現(xiàn)血鎂濃度過高的問題。也就是說，體內(nèi)過量的鎂通過尿液排出體外而不會導致血清鎂含量明顯升高或鎂離子沉積于體內(nèi)引起中毒反應[10]。在體內(nèi)植入實驗中尚未有血鎂顯著變化的報告。2005年ZARTNER 等[11]報道首例將鎂合金支架植入早產(chǎn)嬰兒左肺動脈的手術，術后第2 天，血鎂濃度略高，之后又恢復正常水平。說明鎂基材料降解所釋放的鎂離子可以被人體吸收或排泄，而未引起副作用[11]。

對移植物來說，生物相容性涉及無毒、無致癌性以及植入體內(nèi)不會引起強烈的宿主排斥反應。據(jù)報道，純鎂具有良好的生物相容性，未出現(xiàn)局部或全身毒性跡象[12]。

2.2 鎂合金降解機制及生物效應

Mg 的生物降解使其成為潛在的植入材料。然而其快速降解是其臨床應用中主要限制因素。在體內(nèi)環(huán)境中，根據(jù)腐蝕特性，鎂合金的腐蝕種類主要有電偶腐蝕、應力腐蝕、疲勞腐蝕。其中，由以電偶腐蝕對鎂合金的耐腐蝕性影響最為顯著，涉及金屬的陽極溶解和陰極還原反應。鎂化學性質(zhì)活潑，標準電極電位為-2.37 V。因為絕大部分元素的電極電位均高于鎂，所以鎂作為陰極而發(fā)生電化學反應。在鎂和鎂合金與水的電化學反應中，腐蝕產(chǎn)物為氫氧化鎂和氫氣，并引發(fā)局部pH 環(huán)境升高。氫氧化鎂疏松多孔，不能起到良好的支撐作用。此外，體液中的氯離子濃度高達150 mmol/L，很容易穿透表面膜，發(fā)生點狀腐蝕[2]，為去極化劑和陽離子擴散打開通道，加速腐蝕電流流動。局部環(huán)境中氫離子被消耗，pH 升高，影響細胞增殖、分化，甚至發(fā)生溶血、溶骨現(xiàn)象[13]。溶血現(xiàn)象是植入生物材料和體內(nèi)血液不相容的表現(xiàn)。鎂合金降解后局部pH 值變化，發(fā)生血漿蛋白黏附、血小板黏附聚集、凝血因子激活，最終血栓形成。在長時間的機械應力下，機械負載形成表觀裂縫也會加速金屬植入物破壞。

2.3 鎂及其合金改良技術現(xiàn)狀

合金化是增強不同元素性質(zhì)的常用技術，通過調(diào)節(jié)其中雜質(zhì)的含量來優(yōu)化這些元素的性質(zhì)。鎂的合金化已經(jīng)在實踐中廣泛用于改善機械性能和耐腐蝕性[14]。最常用的合金元素是鋁、鈣、鋅、鍶和鋯。這些合金元素通過優(yōu)化晶粒尺寸、提高耐腐蝕性、形成金屬間狀態(tài)提供機械和物理性能。

表面處理是控制鎂及其合金快速生物降解的另一種經(jīng)濟有效的方法。表面處理的目的是通過涂覆生物相容的保護層來增加鎂及其合金的耐腐蝕性。表面涂層包括：溶膠-凝膠涂料、合成脂肪族聚酯涂料（聚乳酸、聚乳酸共乙醇酸、聚己內(nèi)脂、聚乙烯亞胺）、天然聚合物涂料等。另外，在鎂合金表面形成保護性氧化物涂層或化學鍍層，可與細菌細胞膜相互作用，改變細胞膜通透性，具有殺菌效果[15-17]。針對可降解鎂合金產(chǎn)生的溶血問題，有表面植酸涂層、左旋乳酸復合微弧氧化涂層等[18-19]處理顯著縮短凝血活酶時間，改善鎂合金溶血性能。

3 鎂合金作為可降解臨時起搏電極材料的展望

可降解材料旨在為患者或受損組織的愈合過程提供臨時支持，并在此后逐漸降解[20]。鐵、鎂、鋅及其合金是目前3 種可吸收的金屬家族而鎂基合金在基礎研究和轉化研究中發(fā)展最快、試驗數(shù)據(jù)量最多。鎂合金醫(yī)用產(chǎn)品研發(fā)目前集中于骨固定材料、血管支架、多孔鎂組織工程材料以及整形修復材料。本研究設想將新型可降解生物醫(yī)用鎂合金材料用做心臟外科手術中臨時起搏電極，避免去處或留置臨時起搏導線的并發(fā)癥和二次手術的風險，降低醫(yī)療費用[21]。

3.1 研究進展

可降解醫(yī)用鎂合金自進入新世紀以來就被譽為“革命性的金屬生物材料”，得到醫(yī)學界的材料工作者關注，已成為工業(yè)發(fā)展國家生物材料領域競相發(fā)展的研究項目。新型涂覆鎂合金已經(jīng)顯示出作為有效的生物可降解材料的重要前景。傳統(tǒng)的心血管支架具有顯著的缺點：包括刺激和血管內(nèi)皮損傷，導致狹窄和堵塞。而研究已經(jīng)證明，鎂合金支架可以維持內(nèi)皮細胞功能完整性，減少炎癥和造血細胞增殖[22]。此外，所有合金元素均未顯示主要器官的持續(xù)富集[23]。研究還表明，鎂合金降解過程中可以促進骨小梁的形成和再吸收[24]，而對其周圍組織無任何顯著傷害，從而說明其在肌肉骨骼手術中的潛在作用。

上海交通大學研發(fā)出一種新型生物醫(yī)用鎂合金JDBM 是全球首個公開報道具有可控腐蝕的生物鎂合金系列。其研發(fā)團隊對JDBM 的生物降解性能、合金表面改性、細胞毒性、溶血率、血小板黏附實驗、抗菌性做全面研究和報道，表明該合金系列的均勻腐蝕調(diào)控和良好的生物相容性[25]，該合金的強韌性和腐蝕降解性能以及生物相容性全面超越目前歐洲正在臨床實驗的WE43 合金，達到國際先進水平。

3.2 研究展望

可降解鎂合金起搏導線的發(fā)展方向是制備力學相容、降解行為可控、降解產(chǎn)物無毒以及生物相容性優(yōu)越的新型鎂合金。目前，仍存在阻礙可生物降解的鎂和鎂合金的臨床應用的若干技術挑戰(zhàn)。首先，純鎂和一些鎂合金在生理條件下會腐蝕得太快，導致植入物在目標時間之前提前松動或消失，以及在短時間內(nèi)快速釋放氫氣。其次，鎂和鎂合金非常容易發(fā)生局部和不均勻退化，導致局部應力集中和機械強度降低，從而使植入物在預期壽命之前受到意外的斷裂。最后，對特定應用，仍然需要改進鎂和鎂合金的強度和延展性，以實現(xiàn)最佳的體內(nèi)性能[26]。因為目前尚無關于鎂合金作為可降解臨時起搏電極材料的報道，認為需做如下工作：①生物相容性：鎂合金與心肌細胞的體內(nèi)、體外相容性，包括細胞毒性試驗、排斥反應等；②降解過程局部環(huán)境變化對心肌活動的影響；③合金設計和冶金工藝提高金屬的機械性能；④通過涂層和其他表面處理控制金屬的腐蝕行為。

3.3 臨床意義

如果心臟臨時起搏電極實現(xiàn)可降解，既可以避免去除時發(fā)生的出血、心臟壓塞等并發(fā)癥，又可以防止長期留置導線出現(xiàn)的移位、異物炎癥等。理想狀態(tài)下，鎂合金的良好生物相容性避免移植物與心肌細胞的排出反應和毒性反應，局部降解產(chǎn)物可被人體吸收代謝，而無不良反應。