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    配伍對川芎特征圖譜的影響及指標(biāo)成分含量變化研究

    2020-01-14 02:11:28何新榮
    關(guān)鍵詞:藁本赤芍連翹

    李 外,何新榮

    (中國人民解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部藥品供應(yīng)保障中心,北京 100853)

    川芎為傘形科植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.)的干燥根莖,功能活血行氣,祛風(fēng)止痛[1],為治療頭痛要藥。川芎所含生物有效成分主要包括四大類:酚類和有機酸類(如阿魏酸)、苯酞類化合物(如藁本內(nèi)酯)、生物堿類(如川芎嗪)、多糖類[2]。臨床上常與天麻、細辛、丹參、連翹、赤芍、黨參等配伍用于治療各種心腦血管疾病[3-5],如川芎配伍天麻治療偏、正頭痛,配伍細辛等用于治療諸頭痛癥,配伍丹參等治療心脈瘀阻,配伍連翹治療熱滯血瘀證,配伍赤芍等治療血瘀頭痛,配伍黨參等治療心絞痛[6-8]。因此,川芎的配伍極具研究價值,尤其是配伍理論與藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的關(guān)系。本實驗基于物質(zhì)基礎(chǔ)角度考察川芎及配伍用藥特點,為探討和優(yōu)化川芎中醫(yī)臨床上配伍及進一步揭示其藥效機制提供研究基礎(chǔ)。

    1 儀器與材料

    1.1 儀器

    Agilent 1200高效液相色譜儀,配有G1311A四元泵、G1322A脫氣機、G1329A進樣器、G1316A柱溫箱、G1315B DAD檢測器(美國安捷倫公司);FW135中藥粉碎機(天津泰斯特儀器有限公司);DK-98-IIA電熱恒溫水浴鍋(天津泰斯特儀器有限公司);TP432自動電位滴定儀(北京時代新維測控設(shè)備有限公司);FA-1004電子天平(上海精科儀器有限公司);YP601N電子秤(上海菁海儀器有限公司);KQ-250DE數(shù)控超聲波清洗器(昆山超聲儀器有限公司)。

    1.2 材料

    川芎飲片(批號:16070201、16090301、17020401、17030301、18080501、18100301)、天麻飲片(批號:18033101)、細辛飲片(批號:17031102)、丹參飲片(批號:18030901)、連翹飲片(批號:17111001)、黨參飲片(批號:18052801)和赤芍飲片(批號:18081101)均購自北京綠野藥業(yè)有限公司。中藥飲片鑒定人為我院藥學(xué)部李外副主任藥師。所有飲片分析前于40 ℃烘干至恒重,粉碎成粗粉。阿魏酸對照品(批號:110773-201614)、藁本內(nèi)酯對照品(批號:110664-201623)均購自中國藥品生物制品檢定所。磷酸(分析純)、乙腈(色譜純)購自國藥集團化學(xué)試劑有限公司;水為蒸餾水和三蒸水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 對照品溶液的制備

    精密稱取阿魏酸、藁本內(nèi)酯對照品適量,用甲醇溶解并定溶至10 mL容量瓶中,配制得阿魏酸384 μg·mL-1、藁本內(nèi)酯22 μg·mL-1的對照品母液,精密量取各對照品母液,甲醇制成每1 mL含阿魏酸380 μg、藁本內(nèi)酯0.242 μg的混合對照品溶液。

    2.2 供試品溶液制備

    稱取川芎、天麻、細辛、丹參、連翹、赤芍、黨參飲片若干份,每份各5 g,分成川芎、天麻、細辛、丹參、連翹、赤芍、黨參單煎組和川芎-天麻、川芎-細辛、川芎-丹參、川芎-連翹、川芎-赤芍、川芎-黨參藥對組,每組各3份。置于250 mL的燒瓶中,加入100 mL蒸餾水,浸泡2 h,水浴加熱,水沸后計時,1 h取出稱重,補足減失的重量,趁熱抽濾,濾液用0.45 μm微孔濾膜濾過,得川芎、天麻、細辛、丹參、連翹、赤芍、黨參單煎供試液,以及川芎-天麻、川芎-細辛、川芎-丹參、川芎-連翹、川芎-赤芍、川芎-黨參藥對配伍合煎供試液,各3份,備用。

    2.3 色譜條件

    色譜柱:InertSustainBio C18柱(250 mm × 4.6 mm,5 μm);檢測器:DAD,檢測波長為321 nm。流速:1 mL·min-1;柱溫:30 ℃。流動相:乙腈(A)- 0.1%磷酸水溶液(B),梯度洗脫,溶劑比例:0 ~ 5 min,A:5% ~10%;5 ~ 15 min,A:10% ~ 30%;15 ~ 20 min,A:30% ~40%;20 ~ 30 min,A:40% ~ 55%;30 ~ 40 min,A:55%~ 80%;40 ~ 45 min,A:80% ~ 5%。進樣量:10 μL。

    2.4 方法學(xué)考察

    2.4.1 精密度試驗 取“2.2”項下川芎單煎供試品溶液,按“2.3”項下色譜條件各連續(xù)進樣6次,進樣量10 μL。分別記錄阿魏酸和藁本內(nèi)酯色譜峰保留時間和峰面積,計算該兩種有效成分色譜峰保留時間RSD分別為0.37%和0.45%,峰面積RSD分別為0.98%和0.92%,表明儀器精密度良好。

    2.4.2 穩(wěn)定性試驗 取“2.2”項下川芎單煎供試品溶液,分別于0、1、2、4、8、12、24 h進樣,進樣量10 μL,記錄阿魏酸和藁本內(nèi)酯色譜峰峰面積,計算該兩種有效成分色譜峰峰面積的RSD分別為1.34%和1.76%。表明川芎供試品溶液中阿魏酸、藁本內(nèi)酯在24 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

    2.4.3 重復(fù)性試驗 取同一批川芎和丹參飲片,按“2.2”項下方法平行制備川芎-丹參配伍合煎供試品溶液6份,分別按“2.3”項下色譜條件進行測定,進樣量10 μL,記錄每份樣品中阿魏酸、藁本內(nèi)酯色譜峰峰面積,計算阿魏酸、藁本內(nèi)酯的相對峰面積的RSD分別為1.66%和1.45%,表明該方法重復(fù)性良好。

    2.5 川芎單味、配伍藥對特征圖譜的研究

    2.5.1 川芎及配伍組HPLC特征圖譜的建立 按“2.3”項下色譜條件,將6批川芎水煎煮供試品溶液進行測定,根據(jù)HPLC指紋圖譜檢測結(jié)果,按中國藥典委員會“中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)(2004A)”進行計算,分別對各批次樣品指紋圖譜進行匹配,相似度的計算采用多點校正、色譜峰自動匹配,得出相應(yīng)的對照圖譜,選擇吸收信號較強、穩(wěn)定性好、峰形明顯的12個色譜峰標(biāo)定為共有峰,見圖1。對川芎單煎液指紋圖譜進行相似度評價,可知在45 min內(nèi)全部出峰完畢,其指紋圖譜相似度均>0.974,指紋圖譜相似度高。

    圖1 川芎水煎液HPLC特征指紋圖譜注:S1 ~ S6 - 1 ~ 6批川芎樣品;R - 對照圖譜Fig 1 Characteristic fingerprint of chuanxiong decoction by HPLCNote:S1 ~ S6 - 1 ~ 6 batches of Chuanxiong Rhizoma samples;R -contrast chromatography

    2.5.2 色譜峰的歸屬分析 在“2.3”項下色譜條件下,將川芎、天麻、細辛、丹參、連翹、赤芍、黨參水煎煮供試品溶液以及川芎-天麻、川芎-細辛、川芎-丹參、川芎-連翹、川芎-赤芍、川芎-黨參配伍合煎煮供試品溶液以阿魏酸和藁本內(nèi)酯混合對照品溶液進行檢測,根據(jù)HPLC檢測結(jié)果對各供試品溶液中各色譜峰進行歸屬,可以確定共有特征峰均來自各個單煎組,色譜峰的個數(shù)沒有新增加或是減少,其中8號峰為阿魏酸,12號峰為藁本內(nèi)酯,表明川芎與諸藥配伍沒有新的化合物產(chǎn)生或是消失。將川芎和川芎-天麻、川芎-細辛、川芎-丹參、川芎-連翹、川芎-赤芍、川芎-黨參藥對組的對照圖譜疊加,見圖2。

    圖2 川芎及配伍組HPLC指紋圖譜的對照圖譜A - 川芎單煎組,B - 川芎-天麻組,C - 川芎-細辛組,D - 川芎-丹參組,E - 川芎-連翹組,F(xiàn) - 川芎-赤芍組,G - 川芎-黨參組;1- 阿魏酸;2 - 藁本內(nèi)酯Fig 2 Contrast chromatogram of HPLC fingerprint of Chuanxiong and compatibility groupsA - Chuanxiong Rhizoma group, B - compatibility group with Gastrodiae Rhizoma, C - compatibility group with Asari Radix et Rhizoma, D - compatibility group with Salvia miltiorrhiza Radix et Rhizoma, E - compatibility group with Forsythiae Fructus, F -compatibility group with Paeoniae Radix rubra, G - compatibility group with Codonopsis Radix; 1 - ferulic acid, 2 - ligustilide

    2.6 有效成分含量變化研究

    2.6.1 線性關(guān)系考察 按“2.3”項下色譜條件,取“2.1”項下對照品混合液0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0 μL,進樣,分別記錄阿魏酸和藁本內(nèi)酯峰面積,以進樣量為橫坐標(biāo)x,峰面積為積分值y,繪制回歸曲線,并計算阿魏酸和藁本內(nèi)酯的線性范圍。計算得阿魏酸的回歸曲線:y1= 5 193.98 x1+ 22.17,R1= 0.999 9;藁本內(nèi)酯的回歸曲線:y2= 1 773.46 x2-0.51,R2= 0.999 9。結(jié)果表明,阿魏酸和藁本內(nèi)酯分別在0.038 ~ 1.900 mg、0.242 ~ 12.100 μg濃度范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系。

    2.6.2 加樣回收試驗 取已知含量的同一批川芎飲片6份,每份5 g,精密稱定,分別加入阿魏酸和藁本內(nèi)酯混合對照品適量,按“2.2”項下方法制備川芎供試品溶液,按“2.3”項下色譜條件進行測定,進樣量10 μL,計算加樣回收率。計算阿魏酸和藁本內(nèi)酯平均回收率分別為98.21%和98.50%,RSD分別為0.42%和0.37%。

    2.6.3 樣品含量的測定 取“2.2”項下川芎的單煎液,及與天麻、細辛、丹參、連翹、赤芍、黨參配伍合煎液,各3份,按“2.3”項下色譜條件,分別進樣10 μL。記錄各供試品中阿魏酸、藁本內(nèi)酯的峰面積,按“2.6.1”項下曲線方程計算各樣品中阿魏酸、藁本內(nèi)酯的含量,各供試品煎出含量結(jié)果見表1。與川芎單煎液組比較,有效成分含量變化結(jié)果顯示,藥對配伍組中藁本內(nèi)酯含量均升高;細辛、丹參、赤芍、黨參與川芎藥對配伍阿魏酸的含量均升高,天麻-川芎組阿魏酸的含量降低,連翹-川芎組無顯著變化。

    3 討論

    3.1 川芎藥對配伍特點及研究思路

    “藥對”配伍用藥本是中醫(yī)用藥的特色,在中醫(yī)臨床上,川芎為中藥處方中常用藥味,且在組方中常配伍丹參、細辛、天麻、連翹、赤芍和黨參等組成藥對用藥來治療各種腦血管疾病,配伍用藥的臨床案例[9-11]較多,但其配伍的基礎(chǔ)研究較少,相關(guān)研究的關(guān)注點多在單味藥炮制前后的成分變化,缺乏配伍后成分及有效成分煎出率的影響數(shù)據(jù),且臨床實踐中,中藥飲片多是水煎入藥,進入人體內(nèi)的均是能用水煎煮出來的化學(xué)物質(zhì)[12-13]。因此,本研究采用傳統(tǒng)的水煎煮方法結(jié)合現(xiàn)代精密的檢測方法,擬從有效成分煎出含量方面考察中醫(yī)配伍用藥的特點,能更真實挖掘川芎配伍規(guī)律與臨床藥效的關(guān)系。

    表1 川芎單煎及與羌活等藥合煎樣品中有效成分含量.mg·g-1,n = 3Tab 1 The content of effective components in single and combined decoction samples. mg·g-1, n = 3

    3.2 川芎配伍研究實驗結(jié)果思考

    川芎的主要化學(xué)成分為川芎嗪、阿魏酸和藁本內(nèi)酯,也是研究主要考察點。本研究檢測阿魏酸和藁本內(nèi)酯的含量變化,同時考察了川芎飲片水煎煮液中川芎嗪的含量,結(jié)果發(fā)現(xiàn),川芎嗪的含量極低。在考察其他不同的提取方法,進行驗證試驗后發(fā)現(xiàn)不同批次原藥材中川芎嗪含量均較低。因此,本研究主要考察川芎中阿魏酸和藁本內(nèi)酯兩個藥效成分。天麻、細辛、丹參、連翹、赤芍、黨參均會影響川芎中有效成分阿魏酸和藁本內(nèi)酯的煎出量,尤其對藁本內(nèi)酯的影響顯著,配伍后藁本內(nèi)酯含量增加,勢必會增加藁本內(nèi)酯的抗動脈粥樣硬化、神經(jīng)保護、抗癌、抑制心肌肥大、抗炎、鎮(zhèn)痛等藥理活性,因此,在臨床上表現(xiàn)出配伍增效的作用。

    綜上,研究川芎與諸藥配伍,是基于真實世界研究人體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與臨床配伍的關(guān)系,以期望能為中醫(yī)臨床上組方配伍劑量比提供數(shù)據(jù)依據(jù)。有研究[14]報道,輔助用藥分類中,以活血化瘀類品種最多,尤其是中藥復(fù)方制劑,其不合理的配伍使用時常發(fā)現(xiàn)?;趯Ρ緦嶒灲Y(jié)果的深入討論和分析,從藥物經(jīng)濟學(xué)和安全用藥角度出發(fā),建議臨床中醫(yī)師在開具川芎飲片時,了解其配伍后有效成分的變化規(guī)律,恰當(dāng)配伍以增強臨床療效。另外,本研究為進一步揭示川芎的藥效機理提供了物質(zhì)基礎(chǔ)方面的數(shù)據(jù)支持。

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