英夫利西單抗治療中重度銀屑病的療效及安全性研究

齊 婧，解 方，劉卉瑩，宋翠豪，李承新

（中國人民解放軍總醫(yī)院皮膚科，北京 100853）

銀屑病是一種在多基因遺傳缺陷的基礎(chǔ)上，外傷、感染或藥物等誘發(fā)因素促使下所導(dǎo)致的慢性疾病，發(fā)病率為1% ～ 2%[1]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。及時控制癥狀、延緩復(fù)發(fā)周期成為治療銀屑病的重要目標(biāo)，目前治療方法主要包括外用藥物、光療、維甲酸類藥物、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、生物制劑等治療手段[2]。英夫利西單抗（infliximab）是于2006年批準(zhǔn)用于治療銀屑病的一種人鼠嵌合型抗腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的單克隆抗體，可以有效阻斷TNF-α與免疫活性細(xì)胞表面的受體結(jié)合，抑制下游炎癥反應(yīng)，控制病情[3]。現(xiàn)將我科2017年6月至2018年6月期間應(yīng)用英夫利西單抗治療的13例中重度銀屑病患者的療效及安全性評價總結(jié)如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取我院皮膚科于2017年6月至2018年6月收治的中重度銀屑病患者，共計13例。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）銀屑病診斷明確；2）治療前1年內(nèi)未應(yīng)用過生物制劑，3個月內(nèi)未進(jìn)行其他系統(tǒng)性治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）孕婦及哺乳期婦女；2）存在肝炎、結(jié)核等其他感染性疾病的患者；3）惡性腫瘤患者；4）嚴(yán)重的心、肝、腎等器官及系統(tǒng)性疾病的患者。

1.2 方法

1.2.1 評價方法 根據(jù)英夫利西單抗藥品使用說明，研究對象分別于第0、2、6、14、22、30、38、46、54周給予英夫利西單抗5 mg·kg-1靜脈滴注一次，觀察并記錄患者在第0、2、6、14、22、30、38、46、54周時的療效及安全性。記錄患者每次輸注英夫利西單抗過程中的情況，觀察患者有無輸液反應(yīng)的發(fā)生；記錄患者在第0、2、6、14、22、30、38、46、54周時銀屑病嚴(yán)重指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）評分，并于每次患者治療前空腹采取靜脈血，檢測患者血常規(guī)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素、肌酐、血沉、CRP、抗核抗體等指標(biāo)；記錄患者第一次應(yīng)用英夫利西單抗后自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)時間；記錄患者治療間期發(fā)生的不良事件，評價藥物的有效性及安全性。

1.2.2 統(tǒng)計學(xué)處理 本文數(shù)據(jù)采用SPSS22錄入并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。本文中納入數(shù)據(jù)指標(biāo)均為配對計量資料，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，采取配對t檢驗(yàn)統(tǒng)計分析；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用標(biāo)準(zhǔn)差M（Q）表示，采取Wilcoxon檢驗(yàn)，以P ＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

13例中重度銀屑病患者中，男性11例，女性2例，年齡18 ～ 56歲，平均年齡（38.05±11.37）歲，病程3 ～ 32年，平均病程（13.52±9.03）年。其中紅皮病型銀屑病6例、尋常型銀屑病7例?；颊呋A(chǔ)平均PASI評分（27.36±14.56）分。

2.2 療效評價

13例患者在第一次應(yīng)用英夫利西單抗治療后，自覺瘙癢明顯，緩解時間為2 ～ 5 d，平均（3.75±1.04）d?；颊咴诘?、2、6、14、22、30、38、46、54周時的PASI評分及療效評價結(jié)果。詳見表1。

2.3 安全性評價

英夫利西單抗在使用過程中最常見的不良反應(yīng)為輸液反應(yīng)[4]。在我科進(jìn)行的104次英夫利西單抗輸注過程中均未出現(xiàn)輸液反應(yīng)。我科在患者輸注英夫利西單抗前10 min，給予患者肌注鹽酸苯海拉明注射液1 mL、鹽酸異丙嗪注射液25 mg；應(yīng)用精密輸液器，輸液裝置上配有內(nèi)置的、無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合率的濾膜（孔徑≤1.2 μm），開始時以10 mL·h-1速度靜脈輸注，30 min后改為20 mL·h-1，然后每15 min速度翻倍，直至達(dá)到150 ～ 160 mL·h-1，維持150 ～ 160 mL·h-1速度完成輸注，同時于輸液前、中、末監(jiān)測患者血壓、脈搏、呼吸等生命體征。在治療期間1例患者出現(xiàn)面部潮熱，輕微感冒樣癥狀，未經(jīng)處理自行緩解；2例患者銀屑病皮疹消退處遺留明顯色素減退斑。1例患者在14周時較0周時體質(zhì)量下降5 kg，余未見明顯異常。

在第54周隨訪時，患者白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐、血沉與0周時相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05）；CRP數(shù)值較0周時明顯下降；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素較0周時明顯上升，詳見表2。0周時1人抗核抗體1∶320（顆粒型），54周時復(fù)查為陰性，54周時1例患者表現(xiàn)為抗核抗體1∶100，余患者均未檢測出陽性結(jié)果。

3 討論

銀屑病病因尚不完全明確，現(xiàn)研究顯示TNF-α在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用[5]，TNF-α驅(qū)動皮膚炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致表皮角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生及異常分化、抵抗細(xì)胞正常凋亡信號、促使特征性真皮血管增生[6]，目前抗TNF-α相關(guān)的生物制劑主要包括依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗的生物類似物CT-P13[7]等。英夫利西單抗是一種人鼠嵌合型抗TNF-α單克隆抗體，可以結(jié)合并清除可溶性TNF-α，同時可結(jié)合膜結(jié)合形式TNF-α激活補(bǔ)體系統(tǒng)消除TNF-α產(chǎn)生細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療銀屑病的目的[3]，且對各種類型中重度銀屑病具有良好的療效[8-15]，適合對常規(guī)治療反應(yīng)差、依從性差、孕期、哺乳期、代謝綜合征或合并其他自身免疫性疾病的患者[16]。

表1 13例銀屑病患者在第0、2、6、14、22、30、38、46、54周時PASI評分及療效評價Tab l PASI and ef fi cacy evaluation of 13 patients with psoriasis at 0, 2, 6, 14, 22, 30, 38, 46, 54 weeks

表2 英夫利西單抗治療13例中重度銀屑病前后血液指標(biāo)、肝腎功能及炎癥指標(biāo)變化情況Tab 2 Changes of blood index, liver and kidney function and in fl ammatory index in 13 cases of moderate to severe psoriasis treated with in fl iximab

在本次13例英夫利西單抗治療的中重度銀屑病患者中，患者應(yīng)用后自覺瘙癢或關(guān)節(jié)疼痛緩解迅速，平均（3.75±1.04） d，表明英夫利西單抗可以快速緩解患者瘙癢癥狀，多篇報道顯示英夫利西單抗較其他生物制劑起效迅速，起效時間短于一周[17-18]，且隨著誘導(dǎo)期的完成患者PASI改善情況逐漸提高[12]。

英夫利西單抗在使用過程中的主要不良反應(yīng)為輸液反應(yīng)，有研究表示輸液反應(yīng)的發(fā)生率為0 ～23.5%[4,11,19-21]，于我院進(jìn)行輸注英夫利西單抗的患者未見明顯輸液反應(yīng)，考慮與我院在給予患者輸注英夫利西單抗前給予患者肌注鹽酸苯海拉明注射液、鹽酸異丙嗪注射液可有效抑制輕微輸液反應(yīng)，且應(yīng)用精密輸液器，輸注速度緩慢，維持150 ～ 160 mL·h-1，大大減少患者在輸注過程中不適的發(fā)生，此操作雖增加患者輸液過程的繁瑣性、延長患者單次液體輸注時間，但可減少輸液反應(yīng)的發(fā)生。

另有個案報道英夫利西單抗治療過程中偶見誘發(fā)膿皰型銀屑病，但繼續(xù)使用英夫利西單抗治療并增加外用糖皮質(zhì)激素，膿皰型銀屑病皮疹消失，隨訪3個月未見復(fù)發(fā)[22]。在治療期間1例患者出現(xiàn)面部潮熱，輕微感冒樣癥狀；2例患者銀屑病皮疹消退處遺留明顯色素減退斑，且該色素減退斑均在銀屑病皮損范圍之內(nèi)，考慮為炎癥后色素減退斑，需進(jìn)一步觀察；1例患者14周時較0周時體重下降5 kg，后該患者未見明顯體重變化，考慮為偶然現(xiàn)象。患者在應(yīng)用英夫利西單抗治療54周時白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐及血沉與0周時相比無明顯上升及下降；CRP數(shù)值較0周時明顯下降；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素較0周時明顯上升，但54周時指標(biāo)平均值均未超出正常范圍，因此英夫利西單抗對該兩項指標(biāo)的影響需進(jìn)一步隨訪觀察。考慮英夫利西單抗短期內(nèi)對患者血象、肝腎功能無明顯影響，已有類似研究報道[20]。

綜上，英夫利西單抗在治療中重度銀屑病具有起效迅速、療效肯定、短期內(nèi)安全性良好的特點(diǎn)，但仍需擴(kuò)大觀察例數(shù)及長期隨訪跟蹤，進(jìn)一步評價英夫利西單抗的遠(yuǎn)期療效及安全性。