白頭翁湯保留灌腸聯(lián)合rhGM-CSF治療Ⅱ～Ⅲ期宮頸癌盆腔放療所致急性放射性直腸炎療效及對患者炎癥反應的影響*

陳十昔,趙 彥,韓寧寧,韓旭華,王思童,劉婷婷,王 璐

1.石家莊市中醫(yī)院(石家莊 050000)；2.河北港口集團有限公司港口醫(yī)院 (秦皇島 066000)；3.河北省安平縣中醫(yī)院(安平 053600)；4.華北理工大學中醫(yī)學院 (唐山 063210)；5.河北省唐山市婦幼保健院 (唐山 063000)；6.河北北方學院 (張家口 075000)

隨著宮頸癌在女性人群中發(fā)病率的不斷提高，接受盆腔放療的患者數(shù)量亦出現(xiàn)了大幅增加，盆腔放療在殺滅癌細胞，控制局部癌灶擴散和轉(zhuǎn)移、延長患者生存期方面發(fā)揮了至關重要的作用。然而盆腔放療過程中照射范圍較廣，約有50%的患者可發(fā)生急性放射性直腸炎，屬于急性放射性腸道損傷的最常見類型之一，主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛腹脹、血便、里急后重等，不僅影響患者放療依從性，還嚴重影響患者生活質(zhì)量[1-2]。目前針對放射性腸炎的主要采用蒙脫石散、短鏈脂肪酸、消炎止痛藥等西醫(yī)對癥治療，但綜合療效不甚滿意[3]。近些年在西藥基礎上，加用中醫(yī)藥干預在惡性腫瘤患者放化療期間的增效減毒方面獲得了良好的療效，采用中醫(yī)藥進行辨證施治能夠保護腸道黏膜細胞，改善腸道整體功能，顯著提高患者生活質(zhì)量。本研究觀察了rhGM-CSF聯(lián)合白頭翁湯保留灌腸對Ⅱ～Ⅲ期宮頸癌盆腔放療所致急性放射性直腸炎的療效及對炎癥反應的影響，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年1月至2019年1月我院收治的宮頸癌盆腔放療所致急性放射性直腸炎患者83例，納入的患者均經(jīng)過病理組織學確診，且屬于NCCN分期標準中的Ⅱ～Ⅲ期，在接受盆腔放療中，放療劑量在40～50 Gy，單次放射劑量為2 Gy，5周完成外照射。放射性直腸炎均發(fā)生在放療期間或放療后的3個月內(nèi)，診斷診斷符合《中國放射性直腸炎診治專家共識(2018版)》[4]相關標準，病情嚴重程度屬于Ⅰ～Ⅲ度。預計生存期≥6個月；中醫(yī)辨證診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[5]相關標準屬于“濕熱蘊結(jié)證”，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、腹脹、便血、里急后重、食少、身體困重、身熱不揚，苔黃滑，舌紅胖，脈弦。排除直腸腫瘤、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆恩氏病等腸道器質(zhì)性疾病，本有嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙者，嚴重感染性疾病、認知功能不全、精神障礙者，過敏體質(zhì)者。將83例患者隨機分為兩組：其中觀察組41例，年齡34～73歲，平均(49.21±8.25)歲；病程26～34 d，平均(29.10±2.21)d；病理類型：腺癌11例、鱗癌30例；病理分期：Ⅱ期19例、Ⅲ期22例；病情嚴重程度；Ⅰ度13例、Ⅱ度18例、Ⅲ度10例。對照組42例，年齡36～74歲，平均(49.74±9.71)歲；病程27～36 d，平均(30.29±3.52)d；病理類型：腺癌13例、鱗癌29例；病理分期：Ⅱ期18例、Ⅲ期24例；病情嚴重程度；Ⅰ度12例、Ⅱ度19例、Ⅲ度11例。兩組年齡、病程、病理類型、病理分期、病情嚴重程度比較差異均無統(tǒng)計學意義 (P均>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 兩組均接受常規(guī)基礎治療，采用生理鹽水50 ml、慶大霉素16萬U、地塞米松10 mg、蒙脫石散3 g進行保留灌腸，灌腸前囑患者排便，之后采用膝胸位，一次性尿管插入肛門的長度約為15 cm，滴注藥液時臀部抬高10 cm，滴注速度不宜過快并注意保暖，應當維持在50～60滴/min，拔管后應安排病人平臥，將藥液保留至少30 min以上，每次1次；對照組在以上常規(guī)治療基礎上加用注射用重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(rhGM-CSF)(深圳藍安琪生物工程股份有限公司，國藥準字S20020104)進行保留灌腸，每次1支(100 μg)加入到常規(guī)藥液中灌腸。觀察組在對照組基礎上加用白頭翁湯保留灌腸，處方為白頭翁、黃柏、黃連各12 g，秦皮、地榆各15 g，防風9 g。將上述藥材水煎過濾，并濃縮至100 ml，每次使用50 ml，待藥液溫度為38℃左右時保留灌腸，每次1次。療程兩周。

3 觀察指標 ①中醫(yī)癥狀積分：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中關于“中醫(yī)癥狀的量化”標準對患者“濕熱蘊結(jié)證”相關癥狀(舌脈除外)進行評分，評分方法：0分=無，1分=輕度，2分=中度，3分=重度。②記錄兩組治療前后直腸黏膜評分、KPS評分(Karnofsky performance status，KPS)。患者治療前后均接受直腸鏡檢查，采用日本奧林巴斯CV-260型電子腸鏡實施，依據(jù)Mayo腸鏡分級法進行評定[7]，分為4個等級。Ⅰ級屬于正常；Ⅱ級屬于輕度病變，腸道黏膜表現(xiàn)出血管紋理減少，輕度易脆，有紅斑；Ⅲ級屬于中度病變，腸道黏膜血管紋理明顯減少，易脆，出現(xiàn)糜爛和明顯的紅斑；Ⅳ級屬于重度病變，有潰瘍和自發(fā)性出血。直腸黏膜評分為將上述分級分別賦值為0，2，4，6分。KPS評分滿分為100分，分值越高表示腫瘤患者功能狀態(tài)及生活質(zhì)量越高[8]。③記錄兩組血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)和白細胞介素-1(IL-1)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)實施檢測(試劑盒購自武漢華美生物技術有限公司)。④臨床療效評定。兩組治療3個月后參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[5]相關標準進行療效評定。臨床治愈：臨床癥狀緩解，直腸鏡檢查顯示腸道黏膜水腫、充血、潰瘍或糜爛等消失，且中醫(yī)癥狀總積分降低>90%。顯效：臨床癥狀明顯緩解，直腸鏡檢查顯示腸道黏膜上述病理表現(xiàn)明顯減輕，中醫(yī)癥狀總積分降低70%～90%；有效：臨床癥狀有所緩解，直腸鏡檢查顯示腸道黏膜上述病理表現(xiàn)有所減輕，中醫(yī)癥狀總積分降低30%～69%；無效：未達到以上標準。臨床痊愈+顯效+有效為總有效。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率為92.68%(38/41)，對照組為71.43%(30/42)，觀察組顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，#P<0.05

2 兩組中醫(yī)癥候評分比較 與治療前比較，兩組治療后腹痛、腹瀉、腹脹、便血、里急后重、食少、身體困重、身熱不揚積分和中醫(yī)癥候總積分均明顯降低(P<0.05)，治療后以上積分觀察組較對照組改善更明顯(P<0.05)，見表2。

表2 兩組中醫(yī)癥候評分比較(分)

注：與治療前比較，#P<0.05； 與對照組比較，*P<0.05

3 兩組直腸黏膜評分、KPS評分比較 與治療前比較，觀察組直腸黏膜評分明顯降低，KPS評分則有明顯增加(P<0.05)，治療后觀察組直腸黏膜評分低于對照組(P<0.05)，KPS評分高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清IL-1、IL-6和TNF-α的比較(分)

注：與治療前比較，#P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

4 兩組血清炎性細胞因子水平比較 與治療前比較，兩組治療后血清TNF-α、IL-6和IL-1水平明顯降低(P<0.05)；治療后觀察組以上指標均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清IL-1、IL-6和TNF-α的比較(ng/L)

注：與治療前比較，#P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

討 論

隨著臨床放射治療技術的不斷完善和發(fā)展，三維適形調(diào)強放射憑借著其劑量分布更為合理與照射野定位更為精準等顯著優(yōu)勢受到了臨床青睞，并廣泛應用在了腹腔、盆腔的惡性腫瘤患者治療當中[9]。然而放療時不僅殺滅癌細胞，還能夠損傷機體正常組織細胞。急性放射性直腸炎是盆腔放療最常見的腸道并發(fā)癥之一，其發(fā)生機制與放射線造成的腸道物理屏障、化學屏障和免疫屏障損害密切相關[10]。腸黏膜上皮細胞對放射線極為敏感，在放療后的一至兩周，由于照射劑量的逐漸增加，腸道上皮細胞便可發(fā)生壞死和脫落，腸道黏膜出現(xiàn)充血水腫，糜爛或潰瘍。由于腸道血管通透性增加，吸收功能降低，可表現(xiàn)為腹瀉、腹痛腹痛、便血、里急后重等消化道癥狀[10]。有研究表明，放射性腸炎的發(fā)生與機體免疫-炎癥失衡密切相關[11]。放療過程中能夠損害機體T淋巴細胞、單核細胞等免疫細胞功能，導致免疫失衡，此類免疫細胞分泌大量促炎細胞因子，如IL-6，TNF-α和IL-1等，啟動了機體炎癥反應，參與了組織急性損傷過程[11-12]。此類促炎細胞因子不僅能夠抑制腸道上皮細胞增殖，還能損傷腸道黏膜屏障，增加腸道血管通透性和腸道菌群失調(diào)，誘發(fā)胃腸道癥狀[12]。

rhGM-CSF目前主要用于預防和治療惡性腫瘤患者放化療后所致的白細胞減少癥當中，并降低感染并發(fā)癥風險。近些年的研究證實，rhGM-CSF還具有一定的加速創(chuàng)面損傷修復，促進傷口愈合的功能。該藥屬于一種多潛能的造血生長因子，能夠誘導造血前體細胞成熟，分化與增殖，還能刺激血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞以及黏膜上皮細胞的增殖和再生，加速創(chuàng)面或潰瘍周圍組織的愈合[13]。包興等[14]研究結(jié)果顯示，rhGM-CSF能夠提高機體白細胞數(shù)量，并誘導巨噬細胞和中性粒細胞遷移至創(chuàng)面潰瘍部位，不僅降低黏膜感染風險，還能加速創(chuàng)面微血管形成，在預防和治療鼻咽癌同步放化療所致口腔黏膜炎中具有良好的療效。

中醫(yī)學認為放射性腸炎屬于“泄瀉”、“腸風”、“下痢”的范疇。其發(fā)病病機為放射線具有耗氣傷津、傳變快等特點，屬于“熱毒之邪”。放療后氣血津液損耗，還能損傷脾臟，導致脾氣虛弱，以致脾主運化失常，其運化水濕乏力，以致水飲化為濕邪，水濕內(nèi)停，聚濕生熱、濕邪與熱毒蘊結(jié)于腸腑，以致腸道氣機痹阻、傳導失司而發(fā)病[15]。因此，臨床中其中醫(yī)辨證分型中以濕熱蘊結(jié)證最為多見。針對以上病機，本研究采用白頭翁湯保留灌腸治療，取得了良好的療效。該方劑最早出自經(jīng)典論著《傷寒論》，其中白頭翁苦寒降泄，具有涼血止痢、清熱解毒之功效。黃連大苦大寒，黃柏苦寒，歸屬大腸經(jīng)、膀胱經(jīng)，兩者均具有具有瀉火解毒、清熱燥濕之效，前者擅長于清中焦之濕熱，后者則著重清下焦之濕熱。秦皮收澀止痢、清熱燥濕；防風鼓舞脾陽、祛風勝濕；地榆解毒斂瘡、涼血止血。全方諸藥合用共奏清熱燥濕解毒之效，濕熱蘊結(jié)阻滯得以祛除，則瀉痢得以自愈。現(xiàn)代藥理學研究表明，白頭翁湯能調(diào)節(jié)腸道菌群平衡和局部免疫功能，還能通過上調(diào)超氧化物岐化酶(SOD)含量，下調(diào)丙二醛(MDA)含量，提高抗氧化能力；下調(diào)TNF-a、IL-8等炎性細胞因子表達，發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道免疫炎癥反應的功效，從而促進腸黏膜損傷修復[16]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率高于對照組。與治療前比較，兩組治療后中醫(yī)癥候單項積分與總積分、直腸黏膜評分、TNF-α、IL-1和IL-6均明顯降低，KPS評分有明顯增加，治療后觀察組以上指標均優(yōu)于對照組。提示了rhGM-CSF聯(lián)合白頭翁湯保留灌腸治療Ⅱ～Ⅲ期宮頸癌盆腔放療所致急性放射性直腸炎的療效確定，可顯著改善患者臨床癥狀及生活質(zhì)量，抑制腸道黏膜損傷，抑制炎癥反應，值得臨床應用。