內(nèi)皮細(xì)胞糖代謝在血管發(fā)育中的作用*

王 媛，王鈞左，嚴(yán)溢泉，葛 昕，李 偉，趙星成△

（1第四軍醫(yī)大學(xué)航空航天醫(yī)學(xué)訓(xùn)練教研室，航空航天生理學(xué)教研室，陜西西安710032；2空軍航空大學(xué)初級(jí)飛行訓(xùn)練基地第五訓(xùn)練團(tuán)，山東淄博255300）

內(nèi)皮細(xì)胞代謝在健康維護(hù)和疾病發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，其主要的代謝通路包括糖酵解、脂肪酸氧化和氨基酸代謝，都在血管發(fā)育進(jìn)程和結(jié)構(gòu)的形成中有著重要的作用。在多種血管相關(guān)疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、視網(wǎng)膜新生血管疾病和腫瘤中，都伴隨不同程度的內(nèi)皮細(xì)胞代謝紊亂。深入理解內(nèi)皮細(xì)胞代謝紊亂在這些疾病中的重要作用對(duì)于以代謝為靶點(diǎn)的治療格外重要。在血管發(fā)育過程中，內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的能量供給主要依賴于糖代謝，且內(nèi)皮細(xì)胞糖代謝的異常與血管相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展最為相關(guān)，因此本文就近年來關(guān)于內(nèi)皮細(xì)胞糖代謝在血管發(fā)育和血管相關(guān)疾病中的作用進(jìn)行綜述。

1 生理狀態(tài)下的血管生成

血管發(fā)育主要依賴于血管發(fā)生（vasculogenesis）和血管生成（angiogenesis）2 種形式。在胚胎發(fā)育的早期階段，中胚層細(xì)胞分化為成血管祖細(xì)胞，再向下分化為內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs），組成血島。血島融合形成初級(jí)血管叢，最后逐漸形成血液循環(huán)，這個(gè)過程被稱為“血管發(fā)生”，是血管從無(wú)到有的發(fā)育過程。若是新生毛細(xì)血管從已存在的血管萌芽而出，則被稱為“血管生成”，是血管由少到多的發(fā)育過程，而若是由已經(jīng)存在的血管通過分裂的方式形成一個(gè)“子血管”，則被稱為“套入式（intussusception）血管新生”，這也是血管生成的一種方式［1-2］。目前的研究主要集中在血管生成。

缺氧、炎癥、缺血等因素會(huì)刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）等其他促血管生成物質(zhì)的生成，使靜息內(nèi)皮細(xì)胞的表型變?yōu)榛罨瘧B(tài)。處于最高濃度VEGF 中的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)分化為端細(xì)胞（tip cells），端細(xì)胞有很強(qiáng)的遷移能力，可以利用板狀偽足與絲狀偽足引導(dǎo)新生血管向促血管信號(hào)的來源方向遷移，是新生血管的先鋒；緊隨其后的是柄細(xì)胞（stalk cells），柄細(xì)胞具有增殖能力，可以延長(zhǎng)和穩(wěn)定新生的血管。隨著血管的逐漸發(fā)育，新生的血管通過端細(xì)胞融合而相互連接，并募集周細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，最后血液成功灌注標(biāo)志著新的血管網(wǎng)建立，內(nèi)皮細(xì)胞重新恢復(fù)至靜息態(tài)［2］。

2 糖代謝在血管發(fā)育中的作用

2.1 內(nèi)皮細(xì)胞糖代謝以糖酵解為主 盡管內(nèi)皮細(xì)胞接觸富含氧的血液，但相比于能夠產(chǎn)生更多ATP的氧化磷酸化，內(nèi)皮細(xì)胞更傾向于利用糖酵解來生產(chǎn)ATP［3］。內(nèi)皮細(xì)胞的增殖依賴糖酵解，且85%的能量供應(yīng)來自糖酵解［4］。內(nèi)皮細(xì)胞的這一特點(diǎn)與其線粒體數(shù)量較少相一致［5］。但除此以外，還有以下原因：（1）高糖酵解率可以維持乳酸的穩(wěn)定產(chǎn)生，而乳酸是一種促血管生成的信號(hào)分子［6-7］；（2）較低的氧化磷酸化不僅使內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的活性氧簇（reactive ox?ygen species，ROS）含量維持在低水平，還可以確保內(nèi)皮細(xì)胞周圍的組織和細(xì)胞最大程度地利用氧；（3）在葡萄糖充足的情況下，糖酵解產(chǎn)生ATP 速率比氧化磷酸化更快，且依賴糖酵解的先決條件，在低氧環(huán)境中，血管形成的速度可以不受氧氣限制，故糖酵解可以更快地產(chǎn)生能量從而促進(jìn)無(wú)氧環(huán)境中血管的發(fā)育及形成［8-9］；（4）較高的糖酵解速率通過糖酵解分支來合成大分子和維持氧化還原穩(wěn)態(tài)［9］；（5）體外研究表明，通過阻斷線粒體呼吸功能來提高糖酵解程度會(huì)刺激端細(xì)胞分化，更有利于新生血管的形成［10］。正是由于以上原因，內(nèi)皮細(xì)胞才會(huì)首選糖酵解作為能量供應(yīng)。

2.2 糖酵解與血管發(fā)育 糖酵解在內(nèi)皮細(xì)胞的代謝中占主導(dǎo)地位，有研究認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞的分化和增殖由糖酵解引起。血管發(fā)育時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)變?yōu)榛钴S狀態(tài)，其糖酵解量大大提高，從而為血管發(fā)育提供能量。因此，在血管發(fā)育的過程中有許多因素可以驅(qū)動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞的糖酵解，如VEGF、FGF、缺氧等。端細(xì)胞利用糖酵解產(chǎn)生的ATP 來形成板狀偽足和絲狀偽足，雖然糖酵解的缺失對(duì)柄細(xì)胞所支持的細(xì)胞增殖能力有一定影響，但主要會(huì)降低端細(xì)胞的遷移能力［4］。內(nèi)皮細(xì)胞利用葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（glucose transporter 1，GLUT1）來吸收葡萄糖。首先，VEGFA 可以增加 GLUT1 和 6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶 3（6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2，6-bisphosphatase 3，PFKFB3）的數(shù)量來促進(jìn)葡萄糖的吸收與分解［11］。PFKFB3 是糖酵解的重要活化劑，具有很強(qiáng)的磷酸化作用，且在內(nèi)皮細(xì)胞中含量很高，它促進(jìn)果糖-2，6-二磷酸的合成，果糖-2，6-二磷酸會(huì)激活磷酸果糖激酶1（糖酵解的限速酶之一），因而可以促進(jìn)糖酵解［3］。其次，F(xiàn)GF 通過促進(jìn)己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）的表達(dá)來促進(jìn)糖酵解，而HK2 是糖酵解中的第一個(gè)關(guān)鍵酶，催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸（glucose-6-phosphate，G6P）。此外，缺氧會(huì)促進(jìn)PFKFB3 的表達(dá)，從而誘導(dǎo)GLUT1 表達(dá)和激活HK，啟動(dòng)糖酵解。丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）是糖酵解最后的關(guān)鍵酶，催化磷酸烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸。PKM2 是PK的一種亞型，在成人正常細(xì)胞中有表達(dá)［2，4］。研究表明，敲減內(nèi)皮細(xì)胞中PKM2的表達(dá)會(huì)抑制血管的形成。糖酵解的終產(chǎn)物乳酸會(huì)增加VEGF 的表達(dá)，從而促進(jìn)血管生成［12］。一般來說，靜息內(nèi)皮細(xì)胞的糖酵解發(fā)生在核周基質(zhì)中，而一旦內(nèi)皮細(xì)胞開始遷移，在板狀偽足與絲狀偽足中也可發(fā)生糖酵解，這樣可以為肌動(dòng)蛋白骨架重塑提供局部所需的大量ATP 從而促進(jìn)血管發(fā)育［4］。

血管生成中需要活躍的內(nèi)皮細(xì)胞，大量的糖酵解不僅可以為血管生成提供能量，其產(chǎn)物也具有促血管生成的作用，因此，干擾或過表達(dá)糖酵解過程中的重要酶類，如PFKFB3，對(duì)血管生成會(huì)造成一定的影響。

2.3 糖酵解分支與血管發(fā)育 糖酵解的部分中間產(chǎn)物會(huì)進(jìn)入糖酵解分支途徑，包括己糖胺合成途徑（hexosamine biosynthesis pathway，HBP）和磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway，PPP），這些途徑在血管生成中也發(fā)揮著重要的作用。

2.3.1 HBP HBP 是糖酵解的另一種途徑，在葡萄糖代謝中所占的比例非常小，它通過糖基化和糖基磷脂酰肌醇的錨定合成來修飾翻譯后的蛋白［13］。G6P 代謝為果糖-6-磷酸（fructose-6-phosphate，F(xiàn)6P）進(jìn)入HBP，谷氨酰胺果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)氨酶（glutamine fructose-6-phosphate aminotransferase，GFAT）是HBP中的一個(gè)限速酶，催化谷氨酰胺和F6P 合成葡萄糖胺-6-磷酸。高濃度的葡萄糖胺會(huì)促進(jìn)蛋白質(zhì)的糖基化并抑制血管發(fā)育；除此以外，在主動(dòng)脈環(huán)生成模型中，高水平O-連接的N-乙酰葡糖胺糖基化修飾（OGlcNAcylation）會(huì)抑制血管發(fā)育，過表達(dá)O-連接的N-乙酰葡糖胺水解酶（O-GlcNAcase，OGA）則會(huì)因?yàn)橐种频鞍踪|(zhì)的糖基化而促進(jìn)血管發(fā)育［14-15］。但HBP 對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的精確調(diào)控及機(jī)制仍有待研究。

2.3.2 PPP PPP 分為氧化階段和非氧化階段：糖酵解的第一個(gè)中間產(chǎn)物 G6P 可以進(jìn)入 PPP［16］，在G6P 脫氫酶（G6P dehydrogenase，G6PD）的作用下轉(zhuǎn)化為5-磷酸核酮糖（ribulose-5-phosphate，Ru5P）并產(chǎn)生NADPH，這一過程是不可逆的，也稱氧化階段；在非氧化階段，Ru5P 異構(gòu)為5-磷酸木糖（xylu?lose-5-phosphate，Xu5P）和 5-磷酸核糖（ribose-5-phosphate，R5P），R5P 為核酸合成提供原料，也可經(jīng)轉(zhuǎn)化重新進(jìn)入PPP［17］。其中在氧化階段生成的NADPH 是脂類物質(zhì)、核酸及一氧化氮（nitric oxide，NO）的生物合成所必需的，NADPH 可以維持還原型谷胱甘肽的數(shù)量進(jìn)而維持細(xì)胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)，而 NO 會(huì)促進(jìn)血管生成［18-19］。PPP 的阻斷會(huì)抑制血管發(fā)育，而G6PD的沉默會(huì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的分化、遷移及血管形成［3］。

2.4 線粒體的呼吸作用與血管發(fā)育 雖然內(nèi)皮細(xì)胞更傾向于利用糖酵解來產(chǎn)生能量，但它仍然具有相當(dāng)大的備用的線粒體呼吸能力［20］。端細(xì)胞依靠糖酵解維持其表型，但在高能量的需求下則需要線粒體的呼吸作用來提供能量；非端細(xì)胞依靠糖酵解獲取能量，而依賴氧化磷酸化增殖。線粒體的呼吸功能有以下作用：（1）氧化磷酸化產(chǎn)生ATP；（2）三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循環(huán)代謝產(chǎn)物用于大分子生物合成；（3）釋放ROS 和代謝物來調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能。在內(nèi)皮細(xì)胞中線粒體可能是促進(jìn)血管增殖的信號(hào)細(xì)胞器。Yetkin-Arik 等［10］發(fā)現(xiàn)抑制線粒體復(fù)合酶Ⅲ會(huì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，但內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力不會(huì)發(fā)生變化，這意味著線粒體呼吸是內(nèi)皮細(xì)胞增殖所必需的，也從側(cè)面證明糖酵解在血管生成過程中為內(nèi)皮細(xì)胞的遷移提供能量。

3 內(nèi)皮細(xì)胞糖代謝紊亂與疾病

靜息態(tài)的血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠很好的維持血管屏障的完整性從而維持血管穩(wěn)態(tài)。然而，在多種血管相關(guān)疾病（如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、視網(wǎng)膜新生血管疾病和腫瘤）中都會(huì)發(fā)生靜息態(tài)內(nèi)皮細(xì)胞的功能失調(diào)，而內(nèi)皮細(xì)胞的功能失調(diào)與其糖代謝的紊亂密切相關(guān)。

3.1 內(nèi)皮細(xì)胞糖代謝紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是一種與脂質(zhì)有關(guān)的累及大、中型動(dòng)脈的慢性炎癥性疾?。?1］。在該病發(fā)展過程中最早可檢測(cè)到的變化是內(nèi)皮細(xì)胞激活和功能紊亂［22］。內(nèi)皮細(xì)胞受刺激后一方面會(huì)分泌促平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)因子，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜［23］；另一方面，會(huì)增加黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)血管壁內(nèi)單核細(xì)胞的募集，這些單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞吞噬修飾過的脂蛋白，變?yōu)榕菽?xì)胞［24］。這便是動(dòng)脈粥樣硬化形成的基礎(chǔ)。高層流剪切應(yīng)力（laminar shear stress，LSS）會(huì)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Krüppel 樣因子2（Krüppel-like factor 2，KLF2）的表達(dá)，而KLF2 的過表達(dá)會(huì)抑制PFKFB3啟動(dòng)子活性，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的沉默［3］。相反，粥樣硬化區(qū)的內(nèi)皮細(xì)胞受低LSS 干擾，表現(xiàn)為促炎通路的激活和糖酵解酶的增強(qiáng)表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞激活［25］。內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂會(huì)使活性氧產(chǎn)量增高和具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的NO 和H2S 降低，進(jìn)一步加劇內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成。促炎癥信號(hào)增強(qiáng)糖酵解，反過來糖酵解可以驅(qū)動(dòng)促炎信號(hào)從而形成惡性循環(huán)，最終可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成［3］。

此外，內(nèi)皮細(xì)胞維持單層屏障完整性的能力被認(rèn)為是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵［26］。低LSS 和其他動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的結(jié)合促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞死亡，從而損害內(nèi)皮屏障的完整性。此外，AMP 活化蛋白激酶催化亞基α1（protein kinase AMP-activated cata?lytic subunit alpha 1，PRKAA1）會(huì)誘導(dǎo)糖酵解增強(qiáng)，使內(nèi)皮細(xì)胞增殖來保持單層狀態(tài)及血管屏障的完整性，從而保護(hù)小鼠免受動(dòng)脈粥樣硬化；相反小鼠內(nèi)皮細(xì)胞Prkaa1的選擇性丟失降低了內(nèi)皮細(xì)胞糖酵解，并破壞內(nèi)皮細(xì)胞的單層結(jié)構(gòu)，加速了動(dòng)脈粥樣硬化的形成［27］。由此看來，內(nèi)皮細(xì)胞糖酵解紊亂確實(shí)會(huì)引起動(dòng)脈粥樣硬化，這與糖酵解驅(qū)動(dòng)促炎信號(hào)從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的研究結(jié)論相反［3］，故內(nèi)皮細(xì)胞糖酵解紊亂在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的具體作用仍有待研究，且以糖酵解為靶點(diǎn)治療動(dòng)脈粥樣硬化是否真的有效也需要進(jìn)一步研究。

3.2 內(nèi)皮細(xì)胞糖代謝紊亂與腫瘤 無(wú)論是否有氧氣存在，糖酵解始終是腫瘤生長(zhǎng)代謝的中心，這種現(xiàn)象被稱為Warburg 效應(yīng)［28］。腫瘤生長(zhǎng)的特征之一是血管過度增生，新生血管為腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)散提供營(yíng)養(yǎng)；而缺氧是腫瘤生長(zhǎng)的另一個(gè)顯著特征，腫瘤微環(huán)境內(nèi)的血管經(jīng)常處于低氧狀態(tài)，且缺氧會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管形成［25］。因此，腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞（tu?mor endothelial cells，TECs）以高于正常內(nèi)皮細(xì)胞的糖酵解量來滿足血管生成所需的能量［29］。不僅如此，腫瘤微環(huán)境中還存在許多促血管生長(zhǎng)物質(zhì)（如VEGF 等），這些物質(zhì)可以過度激活內(nèi)皮細(xì)胞糖酵解從而導(dǎo)致腫瘤血管的過度生長(zhǎng)。由于TECs 形狀和大小不規(guī)則并與周細(xì)胞連接松散，導(dǎo)致腫瘤血管壁間隙較大，直接后果是血液灌流減少，腫瘤細(xì)胞無(wú)法及時(shí)得到營(yíng)養(yǎng)并很容易入侵滲漏的血管以及從中擴(kuò)散出去，而化學(xué)藥物也因此無(wú)法到達(dá)腫瘤組織［3］。以往的治療都是聚焦于阻止腫瘤血管的生長(zhǎng)，以期來阻斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，一個(gè)關(guān)鍵的靶點(diǎn)為VEGF，但由于這種方法效力低下，并且存在抗藥性，所以效果也不盡如人意。但使腫瘤血管正常化來促進(jìn)化療藥物的吸收及減少腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散未嘗不是一個(gè)好方法。基于TECs 的高糖酵解特點(diǎn)，降低TECs 糖酵解量來減少腫瘤血管的病理性增殖是一個(gè)不錯(cuò)的方案。Cantelmo 等［29］在黑色素瘤內(nèi)皮細(xì)胞中用藥物阻斷PFKFB3 后，降低了糖酵解量，使周細(xì)胞更易于粘附，減少了內(nèi)皮細(xì)胞間的縫隙，腫瘤血管開始正?；L(zhǎng)，同時(shí)也會(huì)提高化學(xué)藥物的療效，而這種降低糖酵解量來使腫瘤血管正?；姆椒▽?duì)腫瘤有一定的療效也在不斷被證實(shí)［30］。

此外，抑制線粒體復(fù)合酶Ⅲ會(huì)抑制TECs 增殖及腫瘤細(xì)胞（tumor cells，TCs）的增殖［31］。乳酸是促進(jìn)血管生成的一個(gè)重要因素，其含量在腫瘤組織中也較高。TECs 通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）來吸收乳酸［3］，抑制MCT1 的表達(dá)也可有望靶向降低腫瘤血管生成。以往利用VEGF抗體拮抗血管生成使腫瘤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)減少［32］，但現(xiàn)在可以在這種療法的基礎(chǔ)上再加入以內(nèi)皮細(xì)胞代謝為靶點(diǎn)的方法。

3.3 內(nèi)皮細(xì)胞糖代謝紊亂與糖尿病及糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病是一種代謝性疾病，其特征主要為血糖升高。在這種情況下，內(nèi)皮細(xì)胞除了表現(xiàn)為壞死性凋亡外［33］，糖代謝也會(huì)發(fā)生異常：首先，與以往GULT 不受血糖影響相反，最近有研究表明，高血糖時(shí)GULT1 減少；其次，糖酵解相關(guān)酶活性下降，使糖酵解中間產(chǎn)物蓄積，上述兩種現(xiàn)象會(huì)導(dǎo)致ROS 的過度產(chǎn)生和晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）的蓄積，ROS 和AGEs 不僅會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，還參與糖尿病的病理進(jìn)程［4，34］。

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為眼內(nèi)新生血管紊亂［35］并且以周細(xì)胞覆蓋減少和神經(jīng)元數(shù)量下降為特征［17］。在DR 中，早期血管細(xì)胞死亡是由糖代謝異常引起的。高血糖導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的GAPDH 失活，故過量的葡萄糖經(jīng)多元醇途徑代謝，該途徑不僅會(huì)消耗NADPH，增加氧化應(yīng)激，還會(huì)導(dǎo)致糖酵解中間產(chǎn)物的積累，從而導(dǎo)致 ROS 的產(chǎn)生［36］。ROS 的過度生成會(huì)導(dǎo)致炎癥、線粒體功能障礙、細(xì)胞死亡和微血管缺陷，在許多動(dòng)物模型中加入抗氧化劑可以緩解DR。與以往的認(rèn)識(shí)不同，最近研究發(fā)現(xiàn)VEGFB有抗氧化的功能，在DR 小鼠模型中，玻璃體腔注射VEGFB可明顯抑制視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡［37］。

高血糖和缺氧會(huì)使血管的完整性受到破壞，而成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)損傷的潛力有限，骨髓來源的EPCs 具有修復(fù)血管和血管新生的能力。研究表明，在高糖條件下，EPCs 的線粒體膜電位會(huì)增高，進(jìn)而釋放大量ROS，此外EPCs 線粒體通透性也遭到破壞，這兩個(gè)原因?qū)е翬PCs 功能受損，無(wú)法對(duì)DR 中損傷的血管進(jìn)行修復(fù)。由于DR 中EPCs 線粒體功能變化的機(jī)制仍在研究中，目前沒有針對(duì)性的治療，但可以通過抑制ROS 對(duì)EPCs 的損傷作用或者增加EPCs 的數(shù)量和增強(qiáng)EPCs 的功能來治療DR［38］。

4 糖代謝為靶點(diǎn)的治療研究

內(nèi)皮細(xì)胞代謝是血管生成中的重要環(huán)節(jié)，由上文可知內(nèi)皮細(xì)胞代謝狀態(tài)的改變會(huì)促進(jìn)病理性血管的生成，故以內(nèi)皮細(xì)胞代謝為靶點(diǎn)治療相關(guān)疾病越來越受到關(guān)注。糖酵解為血管生成提供了大量的能量，通過降低糖酵解來減緩腫瘤的生長(zhǎng)逐漸成為一種共識(shí)［3］。過去的抗糖酵解治療面臨著靶外效應(yīng)、膜滲透性差等，例如用2-脫氧-D-葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2DG）抑制糖酵解不僅沒有達(dá)到預(yù)期效果，反而加速了腫瘤病人病情的惡化。這種方法對(duì)糖酵解的抑制是完全的，不可逆的，還會(huì)影響葡萄糖的其它代謝途徑［5］。PFKFB3 的 mRNA 水平升高與人表皮生長(zhǎng)因子陽(yáng)性的乳腺癌患者生存數(shù)據(jù)的下降顯著相關(guān)［39］。目前更多的采用PFKFB3 抑制劑來降低糖酵解。

3-（3-吡啶基）-1-（4-吡啶基）-2-丙烯-1-酮［3-（3-pyridinyl）-1-（4-pyridinyl）-2-propen-1-one，3PO］是PFKFB3 的抑制劑之一，可通過占據(jù)PFKFB3 的作用和連接位點(diǎn)而抑制糖酵解。3PO 抑制糖酵解的作用有許多優(yōu)點(diǎn)：（1）3PO 不會(huì)改變血漿中葡萄糖和其他蛋白的濃度；（2）3PO 不會(huì)抑制葡萄糖代謝；（3）3PO 可特異性地降低糖酵解而不影響糖酵解分支的代謝；（4）3PO 不會(huì)造成內(nèi)皮細(xì)胞的死亡；（5）3PO對(duì)于糖酵解的抑制是暫時(shí)的［5，40］；（6）3PO 的耐受量很高。以3PO 抑制PFKFB3 的方法使腫瘤血管正?；?，不但使化療藥物順利到達(dá)腫瘤內(nèi)部，還減少了腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，目前該方法處于臨床前實(shí)驗(yàn)階段［3］。內(nèi)皮細(xì)胞可以適應(yīng)較低水平的糖酵解，然而有研究表明濃度為70 mg/kg 的3PO 會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞死亡，使腫瘤血管的完整性受到破壞，從而加速腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散［41］，所以確定3PO 的最大耐受量尤為重要。與3PO 同源的PFK15，也可以抑制糖酵解，但它更多的是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。PFK158也是PFKFB3的一種抑制劑，具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用，Ⅰ期臨床試驗(yàn)在2016年圓滿完成［40］。雖然迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多PFKFB3 的抑制劑，但是由于其對(duì)糖酵解的關(guān)鍵作用，各種小分子抑制劑的內(nèi)在機(jī)制仍然需要我們不斷地深入了解，進(jìn)而為以糖酵解為靶點(diǎn)的治療提供更好的思路。

5 總結(jié)與展望

越來越多的證據(jù)表明內(nèi)皮細(xì)胞糖代謝在生理和病理血管生成中有著重要的作用，靶向作用內(nèi)皮細(xì)胞糖代謝可以為治療以血管生成紊亂為特點(diǎn)的疾病如癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化等提供一種新的治療策略。這也提示我們深入研究?jī)?nèi)皮細(xì)胞糖代謝及其關(guān)鍵酶，將會(huì)為開發(fā)新的抗代謝藥物奠定基礎(chǔ)。此外，內(nèi)皮細(xì)胞糖代謝與其它代謝途徑及相鄰細(xì)胞的相互影響是否對(duì)于某些疾病的發(fā)展有著影響仍有待研究。而將細(xì)胞代謝作為治療手段可能會(huì)成為一種治療趨勢(shì)。