尋常痤瘡發(fā)病機制相關(guān)信號通路的研究進展

湯紅燕，肖 斌，劉 鑫，楊桂蘭

1蘭州大學第二醫(yī)院皮膚科，蘭州 730000 2南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院皮膚科，廣東深圳 518000

尋常痤瘡是一種毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性疾病，好發(fā)年齡為10～20歲，皮損主要發(fā)生于面部(99%)、背部(60%)和胸部(15%)，表現(xiàn)為粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫等多形性炎癥性皮損，預后遺留多種多樣的瘢痕，對患者情緒、日?；顒印⑸缃换顒?、學習/工作和人際關(guān)系有顯著影響[1]。發(fā)病涉及遺傳、皮脂分泌過多、毛囊皮脂腺導管異常角化、皮脂腺濾泡中痤瘡丙酸桿菌定植、炎癥反應等多種因素[2]，其中皮脂生成、炎癥反應是主要環(huán)節(jié)。近年研究顯示W(wǎng)nt/β-連環(huán)蛋白信號通路、磷酸肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路、腺苷酸活化蛋白激酶途徑和核轉(zhuǎn)錄因子-кB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)途徑參與了痤瘡的發(fā)病機制[3]。本文主要綜述尋常痤瘡與相關(guān)信號通路的關(guān)系。

炎癥介導信號通路

皮脂腺產(chǎn)生炎癥因子和抗菌肽，在痤瘡皮損的形成和加重中發(fā)揮重要作用[4]。胰島素樣生長因子1(insulin growth factor 1，IGF1)已被證明可以上調(diào)包括皮脂細胞在內(nèi)的各種細胞的炎癥細胞因子。痤瘡丙酸桿菌(propionibacterium acnes，P.acnes)是一種革蘭陽性厭氧菌，通過與Toll樣受體(Toll like receptors，TLR)結(jié)合激活炎癥通路，刺激角質(zhì)形成細胞、皮脂細胞和巨噬細胞產(chǎn)生促炎細胞因子，從而參與炎癥性痤瘡的發(fā)病機制。P.acnes也可刺激人外周血單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生促炎細胞因子、白細胞介素(interleukin，IL)- 1、IL- 8和腫瘤壞死因子-α，進而上述細胞因子與表皮、毛囊和皮脂腺內(nèi)相應受體結(jié)合，參與炎癥反應。NF-κB通路和MAPK/細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular-signal-regulated kinase，ERK)級聯(lián)被認為是調(diào)節(jié)促炎分子產(chǎn)生的兩種主要機制，它們是慢性炎癥反應的重要因素。NF-κB和MAPK途徑都與P.acnes誘導的炎性細胞因子合成有關(guān)。P.acnes結(jié)合角質(zhì)形成細胞、皮脂腺細胞和樹突細胞上的TLR，激活轉(zhuǎn)錄因子和磷酸激酶如NF-κB和MAPK的信號級聯(lián)反應。煙酰胺通過抑制MAPK和NF-κB通路的磷酸化下調(diào)IL- 8(對中性粒細胞有趨化作用)基因的表達和IL- 8蛋白的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎癥作用。TLR2識別P.acnes后激活p38 MAPKs和ERK/MAPKs[5]，促進痤瘡炎性病變中IL- 1α、IL- 6和IL- 8等炎性細胞因子的產(chǎn)生，可導致免疫細胞如中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞的活化。正常成年人的皮膚含有大約200億個T細胞，這些細胞在皮膚炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O亞家族蛋白(forkhead box O，F(xiàn)oxO)是PI3K通路的靶點，在T細胞增殖和凋亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用[6]。在痤瘡患者的皮脂腺活檢中，在正常的毛囊漏斗周圍檢測到規(guī)律的T細胞轉(zhuǎn)運，在炎性毛囊周圍轉(zhuǎn)運的T細胞顯著增加。因此T細胞可導致痤瘡炎癥反應[7]。包括T細胞在內(nèi)的多種細胞類型上均表達IGF1受體和胰島素受體。IGF1和胰島素刺激后皮脂腺細胞可分泌因子誘導T細胞PI3K通路，減少T細胞增殖，反映了皮脂腺基底細胞的自我保護機制[8]。有報道神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)和二氫睪酮等因素在皮脂腺細胞炎癥因子的調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[9]。

皮脂分泌信號通路

皮脂腺是人體皮膚類固醇合成的主要部位。雄激素受體(androgen receptor，AR)是類固醇受體家族相對分子質(zhì)量為110 000的成員，刺激皮脂腺細胞增殖和分化。痤瘡是雄激素介導的皮膚疾病中最典型的例子，皮脂腺包含了雄激素合成和代謝的所有必需酶[10]。有人認為血糖負荷值較高的飲食會導致高胰島素血癥，從而引起內(nèi)分泌反應，促進雄激素合成，當雄激素與定位于細胞核AR結(jié)合后，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的磷酸化增加。mTOR形成雷帕霉素靶蛋白復合物1的催化核心，通過激活甾醇應答元件結(jié)合蛋白1(sterol response element binding protein- 1，SREBP- 1)促進脂肪生成。IGF1對皮膚中的雄激素調(diào)節(jié)具有直接影響，并通過激活5α-還原酶和AR增強雄激素信號傳導。Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路是脂肪形成的負調(diào)控信號通路，雄激素負調(diào)控內(nèi)源性Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，促進脂肪細胞的增殖、分化后表達高水平的核AR，從而使皮脂分泌過多[11]。Kucharska等[12]報道進食牛奶與血漿IGF1水平升高呈正相關(guān)。IGF1可增加腎上腺對促腎上腺皮質(zhì)激素的敏感性，誘導參與腎上腺雄激素生物合成的關(guān)鍵酶的表達和活性，還可刺激卵巢和睪丸組織中雄激素的合成，抑制肝臟中性激素結(jié)合球蛋白的合成，從而提高雄激素的生物利用度。牛奶中富含二氫睪酮的前體，這些化合物在皮脂腺細胞內(nèi)經(jīng)5-α還原酶催化后轉(zhuǎn)化為生物活性更高的二氫睪酮，二氫睪酮與皮脂腺細胞內(nèi)的特異性AR結(jié)合，它們通過刺激皮脂的產(chǎn)生使其分泌增多，造成皮脂腺及毛囊周圍炎性反應，誘導痤瘡發(fā)病[13]。有研究提示NF-κB信號通路轉(zhuǎn)導IGF1信號，導致培養(yǎng)的皮脂腺細胞中炎癥生物標志物增加，IGF1通過PI3K/蛋白激酶 B信號通路上調(diào)SREBP- 1的表達，增加皮脂腺細胞的脂肪生成[14]。Mirdamadi等[15]報道，血清中的IGF1和胰島素通過激活皮脂腺SZ95脂肪細胞PI3K/蛋白激酶 B通路導致FoxO1向細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移，從而降低FoxO1轉(zhuǎn)錄活性，誘導皮脂腺SZ95細胞的脂質(zhì)積累，參與痤瘡的發(fā)病。

綜上，尋常痤瘡病因復雜，雖然確切的發(fā)病機制尚不清楚，但近年研究相關(guān)信號通路為痤瘡的治療提供了新的機遇，而且信號通路作用錯綜復雜，目前研究處于基礎實驗階段，需進一步通過大量實驗結(jié)果探索臨床治療成效。