發(fā)現(xiàn)促進(jìn)睡眠藥物的可能途徑?

劉艷驕，趙成思

(1. 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心理睡眠科，南區(qū)睡眠中心，北京 100053； 2. 中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院睡眠科，北京 100040)

發(fā)現(xiàn)和使用理想的促進(jìn)睡眠藥物是人們對于睡眠藥物研發(fā)的期望，根據(jù)我們多年的研究，通過我們多年運(yùn)用真實(shí)世界研究、前瞻性隨機(jī)對照、臨床多中心隨機(jī)對照的研究結(jié)果，在經(jīng)過相關(guān)文獻(xiàn)的對比研究以及中醫(yī)師承的臨床驗(yàn)證，我們找到了一些規(guī)律，提出一些想法，以供從事睡眠臨床和睡眠藥物研發(fā)人員參考。

1 從植物中藥的生態(tài)學(xué)特征方面發(fā)現(xiàn)

1.1 從植物的生長特性上發(fā)現(xiàn)

按照中醫(yī)陰陽理論，陰陽盡管包羅萬象，具有普遍性，但在無限的宇宙中，陰陽畢竟是一種有限的具體的矛盾形式，其內(nèi)涵和外延比矛盾范圍小很多，其適用范圍有一定的限度，僅能對宇宙的事物和現(xiàn)象作一定程度的說明和概括，更不能用以說明社會現(xiàn)象，但與某些自然屬性有一定的關(guān)聯(lián)性。凡屬于運(yùn)動的、外向的、上升的、溫?zé)岬摹⒚髁恋?、功能的均屬于陽的范疇；靜止的、內(nèi)在的、下降的、寒涼的、晦暗的物質(zhì)均屬于陰的范疇。由此可見，陰陽的基本特性是劃分事物和現(xiàn)象陰陽屬性的依據(jù)。陰坡植物具有陰的屬性，可能含有更多促進(jìn)睡眠的物質(zhì)，如松樹油脂和果實(shí)中含有更多的促進(jìn)睡眠的物質(zhì)。此外已經(jīng)證明，有促進(jìn)睡眠作用的陰坡植物還有人參、三七、半夏等。

陽坡植物具有陽的屬性，可能含有更多的促進(jìn)覺醒的物質(zhì)，植物的花香更具有使人興奮的作用，而植物中所含的揮發(fā)油更具有美容及睡眠的作用。而陽坡植物的種子則含有更多的睡眠物質(zhì)，如酸棗樹基本是生長在陽坡，白晝可以吸收較多的陽光，夜晚則吸收月光較少。陽坡植物的果實(shí)中可能含有更多的覺醒物質(zhì)，如麻黃，主要生長在海拔數(shù)百米至2000 m的干旱荒漠、沙漠、戈壁、干旱山坡或草地上，生長環(huán)境始終需要充足的陽光。這只是我們根據(jù)已知睡眠中藥臨床特性提出的一種理論設(shè)想，是否具有普遍性還需要進(jìn)一步的研究。

1.2 從植物中藥生物節(jié)律中發(fā)現(xiàn)

天有晝夜，人有睡眠。從廣袤的宇宙到人類社會，節(jié)律是一種必然現(xiàn)象。自然界的植物有晝開夜合的植物，并可能含有調(diào)節(jié)節(jié)律的相關(guān)物質(zhì)。利用植物的這一特性，研究和發(fā)現(xiàn)促進(jìn)節(jié)律恢復(fù)、調(diào)整人體的睡眠藥物也許是一種可能。

自從上海中醫(yī)醫(yī)院王翹楚提出在失眠癥治療中使用晝開夜合中藥的命題后，我們認(rèn)真研究了晝開夜合中藥，發(fā)現(xiàn)具有晝開夜合作用的中藥大多有安眠作用，如百合、合歡花、三七花、落花生葉、三葉草、酢漿草、睡蓮等。進(jìn)而我們將其引入到生物節(jié)律失常導(dǎo)致的睡眠障礙中，如時差綜合征、睡眠時相遷移綜合征、睡眠時相后移綜合征、輪班不適綜合征的治療中，進(jìn)一步提高了臨床療效。但目前這方面的研究者及研究資料甚缺，我們還不能做出準(zhǔn)確的回答。

1.3 從植物光合作用中發(fā)現(xiàn)

具有較強(qiáng)光合作用的植物，可能含有促進(jìn)睡眠的物質(zhì)，如深綠色植物的中藥，可能含有較多的睡眠物質(zhì)。如考拉喜歡的桉樹葉，熊貓喜歡吃的竹子葉等。

1.4 從古代文獻(xiàn)記述中發(fā)現(xiàn)

植物中藥的生長環(huán)境與生態(tài)有很大的關(guān)系。中國古代文獻(xiàn)中有睡草和卻睡草，中藥文獻(xiàn)也有少許的記述，但藥理學(xué)及臨床應(yīng)用很少。睡草，《筆記雜著醫(yī)事別錄》：“睡菜，一名暝菜，葉類茨菰，根如藕。采根為鹽菹，食之使人好睡，與五味草食之不睡名卻睡草相背。[1]”卻睡草是傳說中的草，又名五味草，食之使人不眠。 漢·郭憲 《洞冥記》卷三：“有五味草，初生味甘，花時味酸，食之使人不眠，名曰卻睡草。 末多國獻(xiàn)此草?！碧啤堨?《南宮嘆亦述玄宗追恨太真妃事》詩：“何勞卻睡草，不驗(yàn)返魂香。[1]”云南騰沖人將當(dāng)?shù)厝嬉够ǚQ為睡草。

我們發(fā)現(xiàn)，有人居住的地方必然有一方常見的疾病，有這種常見病的地方必然出產(chǎn)特定的藥物。移居者帶來的疾病，必然有從原地生產(chǎn)的草藥，與當(dāng)?shù)夭菟幣浜袭a(chǎn)生的新的處方，這就為解決高原睡眠障礙提供了新的思路。

2 從藥物化學(xué)成分中發(fā)現(xiàn)

藥物化學(xué)成分包括生物堿、揮發(fā)油、多糖、特異性物質(zhì)、微量元素、維生素等，是哪些睡眠中藥化學(xué)成分在維持覺醒或者在促進(jìn)睡眠過程中發(fā)揮作用，還需要通過大數(shù)據(jù)分析得到相關(guān)的答案。從已經(jīng)知道的研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，不同藥物的化學(xué)成分對睡眠-覺醒會產(chǎn)生一定的影響。

2.1 生物堿

生物堿一般是指來源于植物體內(nèi)的一類含氮的有機(jī)化合物，大多具有堿性和復(fù)雜的結(jié)構(gòu)氮環(huán)結(jié)構(gòu)，并具有生理活性。除在植物中藥中廣泛存在外，還可以在海洋藥物、微生物以及昆蟲的代謝反應(yīng)物中存在。藥物成分中含有生物堿，對睡眠-覺醒產(chǎn)生作用的中藥如麻黃中含有的黃麻黃堿，興奮中樞神經(jīng)；秦烏頭中的中烏頭堿和烏頭堿，對中樞神經(jīng)有麻醉作用并可以促進(jìn)睡眠；黃連、黃柏中含有小檗堿，不僅止痢，配伍以后還可以促進(jìn)睡眠等，不同的生物堿有不同的功效，要使生物堿得到正常的吸收，我們參考酵母“發(fā)面”的啟示，通過配合含有淀粉的中藥，這樣臨床用量小、人體吸收快、毒副作用少，是一個很好的辦法。

2.2 皂苷

皂苷是黃酮類化合物的組成形式之一，很多植物中的皂苷成分對睡眠與覺醒有一定的影響。如辛夷“對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 d-烏頭堿對中樞多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，也有抑制多巴胺的效果”[2]。柴胡“有鎮(zhèn)靜，延長睡眠時間的作用。實(shí)驗(yàn)證明，柴胡皂甙可以延長貓的睡眠時間，特別是慢波睡眠Ⅱ期(SWS)和快動眼睡眠(REM)的增加與給藥前比較均有顯著的差異”[2]。但究竟是哪些皂苷對睡眠作用明顯，尚缺少比較的文獻(xiàn)。

2.3 揮發(fā)油

揮發(fā)油是植物中藥中的芳香成分，經(jīng)過水蒸氣蒸餾時在餾出液中獲得的油狀物質(zhì)，屬于中藥化學(xué)中萜類物質(zhì)。

從460種常用中藥中，有辛味藥183種，辛味藥主要含有揮發(fā)油，其次為苷類、生物堿等。常用芳香化濕藥均是辛味，其共同特點(diǎn)是含有芳香性的揮發(fā)油[3]。大多數(shù)具有香味的促進(jìn)睡眠中藥均含有揮發(fā)油、遠(yuǎn)志油、薄荷油、黃花敗醬草油等，杜衡揮發(fā)油中的甲基丁香酚具有明顯的中樞抑制作用。如薄荷“有興奮和抑制中樞神經(jīng)的雙重作用，圓葉薄荷和歐薄荷精油均能明顯延長戊巴比妥鈉小鼠的睡眠時間，減少小鼠的自發(fā)活動”[4]。當(dāng)然含有揮發(fā)油的中藥需要進(jìn)行特殊工藝處理，方能達(dá)到治療效果。

2.4 多糖

三萜類化合物多與糖結(jié)合成苷或脂類的形式廣泛存在于自然界中，特別是在五加科、豆科、遠(yuǎn)志科、玄參科、石竹科中廣泛存在。糖類是綠色植物光合作用的產(chǎn)物，包括單糖、低聚糖和多糖。睡眠中藥中所含的糖類多以結(jié)合的方式存在。如人參中含有很多的蔗糖、麥芽糖和多聚糖，而這些科屬中對睡眠有用的物質(zhì)主要是植物多糖，如人參多糖、五加皮多糖等都具有較好的促進(jìn)睡眠作用，但這類藥物往往需要配伍其他藥物，我們認(rèn)為這些糖類對促進(jìn)睡眠物質(zhì)的吸收有一定的幫助。

2.5 酚類物質(zhì)

酚類物質(zhì)是具有一定芳香氣味的有機(jī)物質(zhì)，酚類物質(zhì)對睡眠的作用研究極少。我們在閱讀有關(guān)文獻(xiàn)時，提到牡丹酚有鎮(zhèn)靜、降溫、解熱、鎮(zhèn)痛、解痙等中樞抑制作用，同時可以有效地維持因?yàn)閮?nèi)熱而引起的睡眠不安。而臨床應(yīng)用時，當(dāng)牡丹皮與地骨皮聯(lián)合成對藥時則產(chǎn)生明顯的促眠作用，其作用機(jī)理不詳。

2.6 醛類物質(zhì)

分子中含有醛基(-CHO)的化合物稱為醛，通式為RCHO。脂肪醛類一般具有麻醉、催眠作用，如水合氯醛是早期的合成催眠藥。中藥中也存在醛類物質(zhì)，如桂枝，“鎮(zhèn)靜作用 桂皮醛口服后使小鼠自主和被動活動減少，與中樞系統(tǒng)興奮與抑制藥物有協(xié)同作用”[2]687。

2.7 營養(yǎng)元素

常用甘味藥有172種，化學(xué)成分以糖類、蛋白質(zhì)、氨基酸、苷類等機(jī)體代謝所需要的營養(yǎng)成分為主。甘味藥中的無機(jī)元素總平均值列5味藥的前兩位，鎂含量較高，大多是消食藥、補(bǔ)益藥和養(yǎng)心安神藥[2]。咸味中藥大多含有較多的營養(yǎng)元素，但這類藥物多數(shù)是礦物藥和動物藥，需要與植物藥合并使用才便于吸收。

2.8 黃酮類物質(zhì)

黃酮類物質(zhì)往往對人的記憶產(chǎn)生一定的影響，而記憶又與睡眠有著密切的關(guān)系。如“葛根水煎劑、醇提取物、葛根總黃酮均有對抗東莨菪堿、亞硝酸鈉、乙醇、氮?dú)馕牖螂p側(cè)頸動脈阻塞再灌注引起的實(shí)驗(yàn)動物記憶獲得或記憶再現(xiàn)障礙[4]。

3 從已知的其他藥物中發(fā)現(xiàn)

依靠互聯(lián)網(wǎng)+大數(shù)據(jù)的睡眠藥物研究，我們已經(jīng)有了初步的結(jié)果，今后將在傳統(tǒng)用藥與現(xiàn)代研究中相互參考。在劉保延研究員多項(xiàng)自然科學(xué)基金的支持下，通過基于真實(shí)世界研究系統(tǒng)總結(jié)名老中醫(yī)治療失眠癥的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合劉艷驕所承擔(dān)的國家 973 課題分課題中關(guān)于醫(yī)案方面的思維研究，站在睡眠醫(yī)學(xué)的角度，對中醫(yī)治療睡眠障礙的藥物進(jìn)行重新梳理，總結(jié)出促覺醒中藥和促睡眠中藥，以及某些經(jīng)典醫(yī)案中對情緒的調(diào)節(jié)作用，創(chuàng)造性運(yùn)用香花類藥物診治抑郁癥所伴隨的失眠，從而提高了臨床療效[5]。

從鎮(zhèn)痛藥中發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)睡眠的藥物是一種比較可靠的途徑。研究表明，絕大多數(shù)具有鎮(zhèn)痛作用的中藥都具有一定的鎮(zhèn)靜作用，同時對維持睡眠有益。如乳香配棗仁治療膽虛不眠并可鎮(zhèn)痛；元胡行氣活血、止痛可助睡眠；烏頭祛風(fēng)濕、散寒止痛，有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用；白芷有鎮(zhèn)痛作用，在古代醫(yī)籍中還有消夢、美容作用，對促進(jìn)睡眠也有一定的幫助。

研究表明，具有鎮(zhèn)靜作用的中藥一般都能協(xié)同巴比妥類藥物調(diào)節(jié)中樞抑制，表現(xiàn)為能延長接受戊巴比妥鈉催眠劑量小鼠的睡眠時間，使接受戊巴比妥鈉閾下催眠劑量的小鼠進(jìn)入睡眠(翻正反射消失)和使戊巴比妥鈉睡眠醒來(翻正反射恢復(fù))的動物重新入睡。

4 中藥特性方面發(fā)現(xiàn)

4.1 從藥物氣味中發(fā)現(xiàn)

香藥改善情緒,香藥外用一般可以使人興奮，如薄荷精油涂太陽穴可以使人保持清醒，薄荷與其他中藥一起可以調(diào)節(jié)情緒并加速睡眠。

4.2 從道地藥材中發(fā)現(xiàn)

酸棗，雙子葉植物綱薔薇亞綱的一科。喬木、灌木、稀藤本有一致的花部結(jié)構(gòu)，其花小，兩性，稀雜性或單性異株，多為聚傘花序，枳椇屬的花序軸在果期肉質(zhì)膨大，花萼筒狀，4～6淺裂，鑷合狀排列，花瓣5～4，或缺；雄蕊5，稀4，與花瓣對生，且常為花瓣所包藏。花盤明顯發(fā)育，子房上位或一部分埋藏于花盤內(nèi)，3或2室稀4室各有一胚珠，核果、翅果、堅果少數(shù)屬為蒴果，共58屬約900種，廣布全球，主要分布在北溫帶。在中國有14屬130余種，主要分布于西南和華南， 其中以陜西、山西生產(chǎn)的品質(zhì)較高，促眠作用優(yōu)于其他地區(qū)。

鼠李科含有許多經(jīng)濟(jì)樹種，如棗和酸棗，后者是一種重要的蜜源植物，果實(shí)含糖6%，水分40%，還含有維生素C、棗酸、脂肪油、揮發(fā)油等，可提取維生素C或釀酒，具有健脾作用，棗仁則有鎮(zhèn)靜安神的功效。這些屬性為進(jìn)一步深入研究提供了資源信息。

4.3 從中藥的品種中找

根據(jù)《中華本草》記述我們統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，睡眠-覺醒的中藥主要分布在種屬中尋找，筆者在《睡眠中藥學(xué)》中已經(jīng)進(jìn)行了總結(jié)，現(xiàn)僅舉例加以說明。

燈芯草植物中藥有9種，其中對睡眠有促進(jìn)作用的有栗花燈心草、燈芯草、石龍芻根；木犀科植物中藥有60種，其中對睡眠有促進(jìn)作用的有茉莉花、茉莉花根、白花丁香、女貞子葉；杜鵑花科植物中藥有54 種，其中對睡眠產(chǎn)生影響的中藥有草靈芝、小葉枇杷、南燭子、烏飯子；禾本科植物中藥有169種，其中對睡眠產(chǎn)生影響的中藥有天竺黃、生麥芽、淡竹葉、竹茹、竹瀝、苦竹葉、苦竹筍、糯米和黍米。

5 從臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)

5.1 從組方形式中發(fā)現(xiàn)

干姜合大棗可以加速睡眠，單用大棗則作用不明顯。而黃連與肉桂配合組成的交泰丸，因配伍比列恰當(dāng)而彰顯其促進(jìn)睡眠作用。

王紅丹、全世建的研究結(jié)果表明，交泰丸“交通心腎”，治療失眠的機(jī)理可能與其對軸的調(diào)節(jié)功能有關(guān)。黃連苦寒能夠抑制軸功能,而肉桂則辛溫能夠興奮軸功能,但由于其用量只有黃連用量的1/10,從而保持正常比例,二者在調(diào)節(jié)以軸反饋和負(fù)反饋的過程中達(dá)到動態(tài)平衡,而發(fā)揮其“交通心腎”的功效；黃連與肉桂寒熱并用、攻補(bǔ)兼施,可能與其選擇性地激活和拮抗不同神經(jīng)元細(xì)胞及細(xì)胞因子有關(guān)[6]。

很多礦物藥可以促進(jìn)睡眠或覺醒，但礦物藥難以吸收，通過植物藥和動物藥的有機(jī)配合，可以達(dá)到減毒增效的目的。很多治療中風(fēng)昏迷的處方，也可以作為促覺醒中藥加以使用。很多名家都創(chuàng)造了治療睡眠障礙的經(jīng)典處方，可以依照中醫(yī)傳承的方法進(jìn)行統(tǒng)計分析，然后通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)找出最佳組合，進(jìn)而研發(fā)新的藥物。

5.2 煎煮方法中發(fā)現(xiàn)

5.2.1 水煎劑 水煎煮后就可以產(chǎn)生促進(jìn)睡眠作用成分的中藥，如一般水煮后就可以產(chǎn)生睡眠作用的中藥有側(cè)柏葉：“側(cè)柏葉煎劑醇提取物能顯著減少小白鼠自發(fā)活動和延長戊巴比妥鈉的睡眠時間，但咖啡因所致的驚厥無拮抗作用”[4]。其他可以通過水煎直接產(chǎn)生促進(jìn)睡眠物質(zhì)的中藥還有福壽草、天麻、茯神、蘇木、生地黃、熟地黃、僵蠶，說明這類中藥只能用水煎煮的方法。

5.2.2 酒制 通過酒制后產(chǎn)生促進(jìn)睡眠作用成分的中藥有側(cè)柏葉，側(cè)柏葉是 一種止血藥，本無促進(jìn)睡眠作用，但經(jīng)過酒制后則可以延長睡眠時間。

蟬蛻醇提取液“有鎮(zhèn)靜，抗驚厥作用。蟬蛻醇提取物能使小鼠自發(fā)活動減少，延長戊巴比妥鈉睡眠時間，有顯著的鎮(zhèn)靜作用。蟬蛻水提取液灌胃給藥，能降解硝酸士的寧引起的動物驚厥死亡率，因而有一定的抗驚厥作用”[4]。此外，九節(jié)菖蒲水煎醇沉液、雪里開醇提取液，也有促進(jìn)睡眠作用。

6 從動物與人類生活行為中發(fā)現(xiàn)

有文獻(xiàn)介紹說，坦桑尼亞人發(fā)現(xiàn)那些患病而表現(xiàn)為嗜睡、食欲不振、大便不暢的黑猩猩會嚼吃一種苦扁樹枝葉，吸取苦汁后把渣子吐掉，大約1 d后黑猩猩就恢復(fù)正常了，而在平時黑猩猩是不吃這種植物的。當(dāng)?shù)靥股Ｄ醽喨苏抢眠@種植物治療胃腸不適和食欲不振的[7]， 但這種植物的藥理學(xué)研究資料我們并沒有發(fā)現(xiàn)。

樹懶是一種睡眠時間較長的動物，經(jīng)常食用桉樹葉，但現(xiàn)在藥理學(xué)并沒有發(fā)現(xiàn)桉樹葉對睡眠有多大的作用，那么樹懶可能通過食物與動物本身消化物質(zhì)的作用而發(fā)揮作用。這些都是人們在長期勞動實(shí)踐中的發(fā)現(xiàn)和積累，觀察性的研究描述有時比藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)更方便、更實(shí)用。

總之，通過我們長期對睡眠中藥的研究初步發(fā)現(xiàn)上述規(guī)律，這些規(guī)律還需要進(jìn)一步經(jīng)過系統(tǒng)的整理，為發(fā)現(xiàn)促進(jìn)睡眠的藥物提供可能的途徑。