丹梔逍遙散治療焦慮癥研究概況

陸登成 石安華 陳 帥 韋姍姍

云南中醫(yī)藥大學，云南 昆明 650500

焦慮癥又稱為焦慮性神經(jīng)癥，是臨床最常見的一種神經(jīng)癥，以焦慮情緒體驗為主要臨床特征[1]。隨著生活環(huán)境的改變及生活節(jié)奏的加快，焦慮癥的發(fā)病呈逐年上升的趨勢，不僅影響人們的生活水平，也對學習、社交等帶來嚴重的困擾。關于焦慮癥的發(fā)病機制，現(xiàn)代醫(yī)學主要從神經(jīng)遞質(zhì)紊亂學說、內(nèi)分泌紊亂學說以及免疫紊亂學說等進行解釋[2]。藥物治療上以苯二氮卓類(硝西泮、地西泮、阿普唑侖等)、氨甲酸酯類(甲丙氨酯、卡立普多等)、二苯甲烷類(定泰樂等)等藥物為主，臨床療效不完全滿意，且服藥時間長、副作用明顯[3]。而中醫(yī)學并無“焦慮癥”之名，從其臨床表現(xiàn)來看該病的發(fā)病與中醫(yī)學的“郁證”“驚悸”“不寐”“心悸”“奔豚”“臟躁”“百合病”等病證相似[4-5]。中醫(yī)研究認為，焦慮癥基本病機為情志失調(diào)，肝失疏泄，氣郁化火。因此，研究者們將目光轉(zhuǎn)向傳統(tǒng)醫(yī)藥，期待能夠?qū)ふ业蒋熜Т_切且副作用較小的藥物。其中，丹梔逍遙散被廣泛應用于焦慮癥的治療，且取得了良好的臨床效果[6-9]。

丹梔逍遙散載于薛新甫的《內(nèi)科摘要》，是基于《太平惠民和劑局方》中的名方“逍遙散”加梔子、牡丹皮而成(當歸，白芍，茯苓，炒白術，北柴胡，牡丹皮，炒山梔，炙甘草)，又稱為加味逍遙散、八味逍遙散，具有疏肝解郁，健脾和營，兼清郁熱之功效。一直被歷代醫(yī)家遵循為治療肝郁化火證之經(jīng)典驗方，且方中諸藥合用正針對治療肝郁化火型焦慮患者的病機特點，受到臨床眾多醫(yī)家的親賴。筆者以中國知網(wǎng)/萬方文獻檢索數(shù)據(jù)庫為主, 以“焦慮/焦慮癥”“丹梔逍遙散”“作用機制”為檢索關鍵詞, 以近年來丹梔逍遙散治療焦慮癥的實驗研究、臨床療效觀察的參考文獻和書籍記載為基礎, 對丹梔逍遙散治療焦慮癥的研究概況綜述如下。

1 丹梔逍遙散治療焦慮癥的實驗研究

1.1 丹梔逍遙散改善實驗動物的焦慮樣行為 目前，焦慮癥的模型復制尚無統(tǒng)一的標準。在實驗研究中采用較多的方法有社會互助模型、天敵暴露、社會隔離、母愛剝奪、飲水沖突、不確定性空瓶應激、束縛應激等方法。研究表明，上述方法均可引起實驗動物探究行為抑制、恐懼反應增加、社交行為減少等焦慮樣行為，如在高架十字迷宮的開臂的探究次數(shù)、停留的時間減少；礦場實驗中表現(xiàn)為中央格的探究格數(shù)減少，趨向于邊緣格，測試過程中排尿、排便次數(shù)明顯增加，頻繁修飾；在社會接觸上互嗅、互追的行為明顯減少，對其他動物產(chǎn)生逃避或攻擊的行為[10-12]。

實驗研究表明，丹梔逍遙散可以改善多種應激所導致的實驗動物焦慮樣行為。趙振武等[13]將實驗大鼠隨機分為正常組、模型組、丹梔逍遙散組，用不確定空瓶飲水應激的方法復制肝郁化火證焦慮大鼠，其中丹梔逍遙散組在造模同時給予丹梔逍遙散水煎液按每天14g/kg的劑量灌胃給藥，經(jīng)治療14d后丹梔逍遙散組大鼠焦慮樣行為明顯改善。李寧等[14]通過比較丹桅逍遙散和丁螺環(huán)酮對不確定空瓶飲水應激焦慮大鼠行為學的影響發(fā)現(xiàn)，丹桅逍遙散療效明顯優(yōu)于丁螺環(huán)酮。在另一項研究中，董寧等[15]也證實了丹梔逍遙散可以改善空瓶飲水應激誘導的實驗動物焦慮樣行為。丹梔逍遙散除了能緩解單一因素誘導的實驗動物焦慮樣行為外，在多種方法聯(lián)合應激誘導的焦慮模型上也表現(xiàn)出了良好的治療效果。王雯龍等[16]、馬向鋒等[17]將32只雄性Wistar大鼠隨機分為正常組、模型組(蒸餾水)、中藥組(丹梔逍遙散)、西藥組(鹽酸丁螺環(huán)酮)，采用天敵暴露聯(lián)合飲水沖突的方法成功復制焦慮模型，結(jié)果顯示丹梔逍遙散治療組的焦慮樣行為較模型組明顯緩解，且療效優(yōu)于鹽酸丁螺環(huán)酮治療組。不僅如此，丹梔逍遙散還能改善束縛、電擊、4℃冰水游泳、禁食、禁水等5種方式交替使用所致的實驗動物焦慮樣行為[18]。因此，丹梔逍遙散可以明顯改善各種應激誘導的焦慮動物模型的焦慮樣行為。

此外，曠場實驗和群居接觸實驗是行為藥理實驗中常用的篩選和觀察抗焦慮藥物的可靠實驗方法[19]。徐志偉等[20]比較逍遙散和丹梔逍遙散對實驗大鼠行為學的影響發(fā)現(xiàn)，兩個中藥復方均能增加大鼠曠場實驗和群居接觸實驗的群居接觸時間、跨越格子數(shù)、豎起次數(shù)，但以丹梔逍遙散作用更佳。因此，丹梔逍遙散在預防實驗動物焦慮樣行為上也具有一定的優(yōu)勢。

臨床上引發(fā)焦慮的病因錯綜復雜，多種模型復制方法的聯(lián)合應激更好的模擬臨床發(fā)病情況，丹梔逍遙散能明顯改善多種應激誘導的實驗動物焦慮樣行為，其治療效果在實驗中得到了進一步證實。因此，丹梔逍遙散具有防治焦慮癥的作用，但由于中藥方劑具有多靶點共同作用的特點，對其治療機制的探討將有助于更全面的認識本方。

1.2 丹梔逍遙散治療焦慮癥動物模型的機制 Papez是一種與情感關系密切的由海馬、乳頭體、丘腦前核、杏仁核復合體、扣帶回、馬旁回、海馬構(gòu)成的閉合環(huán)路[21]。研究表明，Papez電路內(nèi)的結(jié)構(gòu)參與不同焦慮的實驗模型，當Papez環(huán)路受損時實驗動物表現(xiàn)出焦慮樣行為[22]。董寧等[15]發(fā)現(xiàn)經(jīng)丹梔逍遙散治療的Wistar大鼠較模型組腦內(nèi)Papez環(huán)路相關區(qū)域細胞凋亡率明顯減少，結(jié)果表明，丹梔逍遙散在一定程度上干預和防止神經(jīng)細胞凋亡，保護神經(jīng)組織。因此，丹梔逍遙散可通過抑制Papez環(huán)路神經(jīng)細胞凋亡，調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路的信號傳導來達到治療減輕焦慮的作用。

海馬是應激損傷的敏感區(qū)，一系列應激均可導致海馬神經(jīng)細胞丟失，神經(jīng)樹突萎縮，突觸點減少，最終誘導實驗動物的焦慮樣行為的產(chǎn)生。研究表明，丹梔逍遙散可通過有效調(diào)控蛋白磷酸酶2A ( protein phosphatase 2A，PP2A) 活性，引起α-突觸核蛋白 ( α-synuclein，α-syn )C端129位的絲氨酸磷酸化/去磷酸化，從而調(diào)控糖皮質(zhì)激素受體( glucocorticoid receptor，GR)活性，抗海馬神經(jīng)元凋亡，達到修復受損的海馬神經(jīng)元，抗焦慮的作用[23-24]。董寧等[25]的研究顯示，丹梔逍遙散可以增強焦慮大鼠海馬齒狀回神經(jīng)干細胞(NSCs)的增殖及向神經(jīng)元的定向分化，促進細神經(jīng)細胞的修復和機體恢復。此外，馬向鋒等[17]研究發(fā)現(xiàn)丹梔逍遙散可以明顯抑制焦慮模型大鼠海馬CA2、CA3區(qū)細胞凋亡、促進受損神經(jīng)元細胞的恢復。因此，丹梔逍遙散可以通過修復受損的海馬神經(jīng)元發(fā)揮抗焦慮的作用。

下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸是體內(nèi)主要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)情感障礙中起到關鍵作用。在應激原的影響下丘腦室旁核(PVN)釋放腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)激活HPA軸，刺激腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)酮 (CORT)[26-27]。因CORT是HPA軸的終末產(chǎn)物，故而常作為研究應激的最經(jīng)典、最重要的指標之一。吳麗麗等[18]發(fā)現(xiàn)經(jīng)丹梔逍遙散治療的Wistar焦慮大鼠下丘腦釋放CRH 、CORT水平較模型組明顯降低，抑制了HPA軸的活性。因此，丹梔逍遙散對HPA軸的調(diào)節(jié)可能是其臨床治療焦慮癥的重要機制之一。

γ-氨基丁酸(GABA)是已知能夠抵消興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸作用的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。研究表明，GABA水平的急劇增加與焦慮情緒和焦慮量表的改善呈正相關[28]。Mizowaki M等[29]的研究表明，丹梔逍遙散提取物(TJ-24)通過神經(jīng)甾體合成刺激GABA A / BDZ受體增加GABA含量來緩解抗焦慮。此外Guo QY等[30]的研究也證實丹梔逍遙散可以刺激GABAA受體增加神經(jīng)系統(tǒng)中GABA的含量，從而緩解實驗動物的焦慮樣行為。

中醫(yī)藥治療疾病是多靶點多途徑共同作用的結(jié)果，丹梔逍遙散對中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損神經(jīng)元的修復及HPA軸、GABAA受體的調(diào)節(jié)，可能是其治療焦慮癥的潛在機制，但各個機制之間存在的聯(lián)系尚待研究?？上驳氖堑d逍遙散在臨床上得到了廣泛的應用，且療效肯定。

2 丹梔逍遙散治療焦慮的臨床研究

近年來，丹梔逍遙散被廣泛的運用于焦慮癥的治療，療效確切。研究證實，經(jīng)丹梔逍遙散治療的肝郁化火型廣泛性焦慮患者，其漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分及焦慮自我評定量表 (SAS)明顯降低[6, 31-32]。其中，鄧源等[33]將80例焦慮癥患者隨機分為治療組和對照組，分別給予丹梔逍遙散及黛力新口服治療6 周后結(jié)果顯示，治療組較對照組HAMA及匹茲堡睡眠質(zhì)數(shù)( PSQI) 量表評分、副作用均明顯降低。在另一項研究中，熊飛等[34]將200例焦慮患者隨機分為兩組，即對照組(對照組輕中度焦慮癥患者口服黛力新片，嚴重焦慮患者口服枸櫞酸坦度螺酮片)和觀察組(對照組相同的基礎治療+丹梔逍遙散)，經(jīng)治療8周后發(fā)現(xiàn)觀察組HAMA評分、副作用顯著低；總有效率及生活質(zhì)量顯著高于對照組。因此丹梔逍遙散對輕、中、重度焦慮癥的治療上均可收到較好的療效，且有研究證實，其與黛力新合用時，還能減輕黛力新的毒副作用[35-36]。此外，研究者將丹梔逍遙散聯(lián)合西藥艾司唑侖[37]、米氮平[38-39]及中藥制劑合酸棗仁湯[40]、醒腦解郁膠囊[41]、心腦靜片[42]等治療焦慮性失眠患者，療效及副作用均優(yōu)于單獨應用西藥和中藥制劑。因此，丹梔逍遙散的臨床療效確切、副作用小，且在聯(lián)合用藥上還能取到增效減毒的作用，為患者減輕焦慮情緒所帶來的痛苦，提高生活質(zhì)量。

3 小結(jié)

綜上所述，丹梔逍遙散作為臨床治療肝郁化火型焦慮癥的基礎方，在臨床上療效確切，相對西藥治療副作用小。因此，得到了廣泛的應用。在焦慮癥動物模型上，丹梔逍遙散也能明顯改善實驗模型的焦慮樣行為。其機制主要是調(diào)節(jié)Papez環(huán)路、海馬神經(jīng)元、HPA軸、GABAA受體促進受損神經(jīng)元的修復、調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)及內(nèi)分泌紊亂，最終緩解焦慮。但中醫(yī)藥治療疾病具有多靶點治療的特點，其作用機制尚待進一步完善。此外，基于焦慮癥的發(fā)病規(guī)律及丹梔逍遙散的組方特點和應用研究，可以將其應用于肝郁化火型焦慮癥的動物模型評價，嘗試從現(xiàn)代醫(yī)學的角度揭示中醫(yī)肝郁化火型焦慮癥的疾病本質(zhì)。