食物過敏與腸道屏障功能障礙的研究概況

趙晨勛 童 英 羅 苑 張光云 段小花 徐文立 陳 普

云南中醫(yī)藥大學/云南省傣醫(yī)藥與彝醫(yī)藥重點實驗室，云南 昆明 650500

近年來，受環(huán)境惡化、飲食結構改變、轉基因食品、食品添加劑等多種因素的影響，食品過敏率不斷攀升，食品安全問題已受到廣泛關注。據流行病學調查顯示，食物過敏在人群中的發(fā)生率為2%～4%，在嬰幼兒中為5%～8%，且呈明顯上升趨勢[1]。由此可見，食物過敏已不是個人的健康問題，而是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。目前我國臨床上還沒有徹底的脫敏治療方法，大多采用避免接觸病原體的方法來預防食物過敏，國外采用食物脫敏療法來對癥支持治療，但這種治療方法也存在著誘發(fā)嚴重過敏癥狀的可能[2]。有報道稱，食物過敏引發(fā)的疾病與腸道屏障功能障礙有著密切關系[3]。因此，筆者通過中國知網數(shù)據庫、萬方數(shù)據庫，以食物過敏，腸道屏障功能為檢索關鍵詞，檢索時間范圍為1998年至2019年。以“食物與腸道屏障功能之間的相互作用”為導向，分析食物過敏的機制，論述食物過敏與腸道屏障功能障礙的關系，以期通過保護和修繕腸道屏障來治療食物過敏，為相關研究和臨床治療食物過敏患者提供參考。

1 食物過敏的病因及機制

食物過敏作為過敏性疾病的一種，是指人們在進食某種食物之后，機體對其產生異常免疫反應，進而對人體正常生理機能產生不良影響的現(xiàn)象。過敏后的癥狀主要集中在皮膚、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，輕者出現(xiàn)蕁麻疹、特應性皮炎、嘔吐、腹瀉、胃食管反流、喘息等，并且當再次接觸變應原時，過敏癥狀可再次出現(xiàn)，嚴重者可能引發(fā)一系列的并發(fā)癥，出現(xiàn)虛脫、過敏性休克等，威脅到生命。

1.1 病因 據調查顯示，引起過敏的食物比較多見的有海鮮、牛奶、雞蛋、酒類、肉類、蘑菇等[4]，同時，食品添加劑、色素、轉基因食品等也可能致敏，當然，排除可食入的過敏原之外，推測食物過敏還與遺傳、體質、種族、地域環(huán)境等因素有關[5]。

1.2 機制 根據食物過敏的免疫反應特點，將其進一步分為：IgE介導型食物過敏，非IgE介導型食物過敏以及二者混合介導型食物過敏[6]。

1.2.1 IgE介導型食物過敏 IgE介導型食物過敏反應(屬I型變態(tài)反應)作為主要機制，目前對其研究最為廣泛：食物變應原通過呼吸道吸入或者消化道進入易感者體內之后，變應原會誘導產生特異性IgE，與存在于肥大細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞等細胞上具有親和力的受體相結合，此時機體處于致敏階段。當再次接觸變應原后,變態(tài)反應就會被激發(fā)，隨之與致敏肥大細胞、嗜堿粒細胞表面的IgE抗體特異性結合，使其脫顆粒，釋放出組胺、5-羥色胺等大量生物活性介質，并作用于效應組織和器官[7-8]， 引發(fā)的癥狀會在數(shù)分鐘至1 h之內出現(xiàn)，因此，也稱之為速發(fā)型超敏反應[9]。目前臨床診斷IgE型食物過敏可以采用皮膚試驗、血常規(guī)、血清過敏原特異性IgE(sIgE)測定、斑貼試驗、分泌物嗜酸性粒細胞檢查等，還有被稱為“金標準”的雙盲安慰劑對照激發(fā)試驗[10]，但這些方法尚有需要改進、完善的地方，比如雙盲安慰劑對照激發(fā)試驗，雖然是食物過敏診斷的金標準，但因該方法具有嚴重過敏反應的風險，且程序復雜，故而該方法一般只能在少數(shù)條件完備的過敏診斷中心使用。同理，臨床上治療IgE型食物過敏的方法也有很多，藥物治療主要包括：抗組胺藥物、酮替芬、皮質激素、腎上腺素等[11]，但大多數(shù)食物過敏是無法根治的，且部分病人也存在著藥敏反應，會加重自身的過敏癥狀。除了藥物治療之外，回避致敏食物可能是預防和治療食物過敏的最佳方法。由此可見，治療食物過敏的方法雖多，但徹底根治的方法仍需進一步研究。

1.2.2 非IgE介導型食物過敏 非IgE介導型食物過敏因在Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型變態(tài)反應中均可涉及其反應機制，且食物變應原可以是一種，也可以是多種，故具有病因復雜、臨床表現(xiàn)各異的特點，而且非IgE介導型食物過敏所要求的食物量比IgE介導型的大，因此，雖然消化系統(tǒng)的過敏反應往往是以非IgE介導型為主，但過敏癥狀發(fā)生、發(fā)展緩慢，一般在機體再次受抗原刺激后的24～72 h，甚至1～2周內出現(xiàn)炎癥反應，故而不能及時為臨床研究提供依據和參考。

根據目前細胞的研究水平來看，一般認為非IgE介導型食物過敏反應與T細胞和嗜酸粒細胞及其相關細胞因子的作用有關，效應T細胞與相應食物抗原作用后引起單個核細胞浸潤和組織細胞損傷，而T細胞活化后釋放出大量細胞因子和趨化因子，導致嗜酸性粒細胞等浸潤，故而在診斷非IgE介導型食物過敏的組織活檢中，可發(fā)現(xiàn)血清中的嗜酸性粒細胞增高，當細胞超過標準范圍就會打壞腸道內的動態(tài)平衡，從而引起組織和器官的損傷。和IgE介導型食物過敏相比，非IgE介導型的診斷方式單一，主要依靠病史、臨床表現(xiàn)、食物回避和食物激發(fā)試驗，且患者在提供病史時具有一定的主觀性，因此臨床上對于非IgE介導型食物過敏極易誤診，會耽誤治療，加重病情[12]。總而言之，對于非IgE介導型食物過敏，因自身的非特異性、病因的復雜性、癥狀的遲發(fā)性以及臨床研究的或缺，目前對其具體的免疫反應機制尚不明確，因此對于非IgE介導型食物過敏仍需要進行多方位、多角度的探討和研究。

1.2.3 二者混合介導型食物過敏 混合介導型食物過敏的食管、胃或小腸壁常伴有嗜酸性粒細胞的浸潤，外周血中的嗜酸性粒細胞增多，癥狀主要體現(xiàn)在皮膚和消化系統(tǒng)上，會引發(fā)特應性皮炎、嗜酸性粒細胞食管炎、嗜酸粒細胞胃腸炎、嗜酸性粒細胞結腸炎?；旌辖閷褪澄镞^敏通常是由多種食物變應原共同作用導致的，目前臨床對于混合型食物過敏的機制研究較少，還有待進一步探討。

在食物過敏機制的研究基礎上，動物實驗證明，食物過敏與腸道屏障功能障礙有著很大的關系[13]，因此很多人認為保護好腸道就相當于保住了自己的健康。

2 腸道屏障

2.1 腸道及其屏障功能 作為人體重要消化器官的腸道，位于消化道的中下部分，是消化道中最長的一部分，也是功能最重要的一部分，它不僅是消化器官，更是人體吸收營養(yǎng)物質最重要、最關鍵的器官，人體所需的各種營養(yǎng)物質中有99%是經腸道吸收進入的；當然，除此之外，腸道也是人體最大的細菌和毒素儲藏室，人體產生的廢物和吸收的毒素，80%經腸道過濾排出[14]。從中醫(yī)的角度看，小腸為受盛之官，化物出焉，主受盛化物、泌別清濁、小腸主液；大腸為傳導之官，變化出焉，主傳化糟粕、大腸主津。由此可見，腸道在機體的整個運作中扮演著傳遞者、吸收者和清理者的角色，發(fā)揮著重要的屏障功能。

腸道屏障作為一個有機整體，由機械屏障、化學屏障、免疫屏障和生物屏障共同構成，其中機械屏障在腸道中發(fā)揮的作用最為重要。正常情況下，機械屏障由腸粘膜上皮細胞、細胞間緊密連接而成，能有效抵擋腸腔內的大分子物質進入腸壁，阻止有害物質透過腸粘膜進入血液。而化學屏障由腸道內分泌的消化酶、溶解酶、粘液等構成，對腸粘膜有潤滑作用，可以滅活病原微生物，有效保護腸粘膜，防止腸粘膜受到物理損傷。免疫屏障由腸粘膜淋巴組織和腸道內漿細胞分泌型抗體構成，對粘膜表面的抗原具有攝取、處理和呈遞的作用，可以防止細菌、毒素附著在腸粘膜上。生物屏障為腸內正常寄生菌群，如厭氧菌、需氧菌及兼性厭氧菌，是先天的防護屏障，具有定植性、繁殖性和排他性，主要是維持腸道中的菌群平衡，可有效抵抗外來細菌和毒素侵入和定植，增強人體免疫，同時也具有營養(yǎng)的作用[15-16]。四大屏障，多效防護，有效防止腸內的有害物質進入其他組織器官，使機體處于正常的運行狀態(tài)[17]。可見，腸道作為人體的清道夫，四大屏障就像四張過濾網，功能就像防火墻，使機體的內環(huán)境處于穩(wěn)定的動態(tài)平衡中，為人體各組織器官的正常運作提供了保障。

2.2 腸道屏障功能障礙 腸道屏障并不是牢不可破的，而是處于不斷的破損和修復之中。當腸道屏障損傷時，四大屏障均會受影響。機械屏障受損時，腸粘膜上皮細胞以及上皮細胞間的緊密連接部分會被破壞，導致腸粘膜的通透性增高、腸道上皮細胞損害、細菌易位等，外來細菌、毒素通過破損的屏障進入組織、器官和血液，會引起機體功能紊亂，嚴重時會導致多器官功能衰竭，且因腸道屏障功能損傷，無法完全對細菌和毒素進行過濾和清理，使外來細菌和毒素過度繁殖并進入無菌組織，打破腸內的動態(tài)平衡，觸發(fā)全身炎癥應答綜合征、多器官功能障礙綜合征甚至多系統(tǒng)器官衰竭，在原發(fā)病的基礎上，可加重病情，使之惡化，甚至危及生命，給機體造成不可逆的后果[18-19]。

從中醫(yī)的角度看，強調“腸胃為市，無物不受，無物不入”，也就是說當腸道屏障功能障礙時，脾胃最先受到影響，脾胃被稱為后天之本，氣血生化之源。當腸道屏障功能受到損傷時，邪氣易隨氣血進入人體，使正氣不足或者正氣虛而不甚，而氣為血之帥，血為氣之母，正氣不足，生血生津、行血行津的功能就差，血液和津液供不應求，不能濡養(yǎng)關節(jié)、臟腑，就會引起全身的氣機紊亂，這也提現(xiàn)了中醫(yī)的“整體觀念”[20]。除此之外，當腸道出現(xiàn)問題時，其他的臟腑也會受到影響，比如肺，肺與大腸相表里，當腸道功能受損時，除了自身臟腑表現(xiàn)的癥狀以外，患者可能會出現(xiàn)皮膚瘙癢、粗糙、口干口臭等現(xiàn)象[21]，由此可見，腸道屏障功能障礙對人體的影響十分嚴重。

3 食物過敏與腸道屏障功能障礙

3.1 食物與腸道屏障功能 腸道作為控制食物或者微生物進入人體的第一道屏障，在食物以機械性消化方式進入食道、傳入胃，隨之以食靡的形式進入十二指腸后，便開始發(fā)揮作用，即對食物進行再次過濾和消化，食物在小腸內受到胰液、膽汁和小腸液的共同作用，精微部分被小腸吸收，過濾出的糟粕經大腸燥化形成糞便，經肛門排出體外[22]。在此過程中，腸道一直在發(fā)揮屏障的功能，即過濾吸收食物的精微物質，傳導隔離糟粕部分。

3.2 食物過敏與腸道屏障功能障礙 正常狀態(tài)下，食物在經腸道消化的過程中，也在調節(jié)著腸道內細胞的增殖、分化和代謝，但一旦食物作為變應原進入人體，其成分將會引發(fā)免疫變態(tài)反應。由此，關于食物過敏的發(fā)病機制引起了關注。

3.2.1 食物過敏與腸道屏障功能障礙的關系 食物作為變應原進入人體時，會給腸道帶來一定程度的損傷。據早期臨床報道，食物過敏的患者雖然發(fā)病機制不盡相同, 但共同特征是腸道通透性的增加，這就意味著進入人體無菌組織、器官的大分子物質也會相應增加，細菌和毒素更易于附著在腸粘膜上，進而大量增殖，打破腸道內長期維持的動態(tài)平衡，使腸道屏障功能受損。在腸道通透性增加的形勢下，大量的細菌、毒素等物質還可誘導大量無害抗原的非特異性反應，反作用于腸粘膜，再次加重腸道通透性，從而導致多種食物過敏的發(fā)生[23]。除了臨床研究，早期動物實驗也表明，當機體對食物抗原發(fā)生不適合的免疫變態(tài)反應時，會出現(xiàn)小腸粘膜絨毛水腫、炎性細胞浸潤明顯的現(xiàn)象，通過對照實驗，研究者推測這種現(xiàn)象可能是因為在機體對抗原產生變態(tài)反應時，肥大細胞分泌大量組織胺，作用于血管壁，從而增加血管的通透性，進一步加劇腸粘膜對大分子的通透性，使大分子物質更加方便地攻擊腸道屏障，使其受到損害，這種損害在食物過敏的早期就會出現(xiàn)[24-25]。另有研究顯示，腸道屏障功能受損越嚴重，食物過敏的臨床表現(xiàn)也越嚴重[26]。正常情況下, 門靜脈會吸收腸道細菌代謝后產生的內毒素, 隨后被黏附于肝竇的庫普弗細胞清除[27]，但當腸粘膜受損，出現(xiàn)缺血、壞死和屏障障礙時，細菌釋放出來的內毒素就不能被清除，這部分內毒素與未完全代謝的細菌隨血液到達各器官組織，開始新一輪的攻擊。近期通過動物對照實驗也發(fā)現(xiàn)，當腸道屏障收到損害時，上皮細胞的通透性就會增加，腸道的屏障功能減弱，細菌和毒素大量增殖，隨后大規(guī)模地進入無菌的組織和器官中，并隨血液運至全身，加劇機體對食物抗原的Th2機化，進而加重食物過敏[28]。

綜上，食物過敏與腸道屏障功能障礙可形成惡性循環(huán)，雙方在彼此的作用下，環(huán)周不休。由此可見，根據雙方的作用機制，通過調節(jié)腸道屏障功能對治療食物過敏患者具有十分重要的意義。

3.2.2 通過調節(jié)腸道屏障功能達到治療食物過敏 目前臨床上通過改善腸道微生態(tài)環(huán)境來減少炎癥介質的釋放，調節(jié)腸道菌群的比例，調節(jié)Th細胞亞群平衡等方式來維護腸道屏障，以此來減輕食物過敏的癥狀[29]。除此之外，還有研究表明，補充短鏈脂肪酸、氨基酸、谷氨酰胺、精氨酸、鋅等可以在一定程度上改變腸道菌群，抑制病原菌的生長，有效減少細菌易位，起到修護、牢固腸道屏障功能的作用[30]。益生菌也可以起到保護腸道屏障的作用，益生菌可以通過多種機制來抑制病原菌增殖[31-32]，緩和腸道內正常菌群與有害細菌和毒素之間“勢均力敵”的現(xiàn)象，以此緩解因食物引發(fā)的過敏癥狀。對于食物過敏，中醫(yī)也做出了相應研究，比如可用益氣通腑法[33]、加味大承氣湯[34]等來治療腸道屏障功能障礙。

4 小結

綜上所述，腸道屏障功能障礙可加重食物過敏的癥狀，因此，改善腸道屏障功能，降低因損傷導致的腸粘膜高通透性，維持腸道內的動態(tài)平衡無疑是治療食物過敏最好的方法之一。雖然近年對食物過敏與腸道屏障功能障礙的機制和治療研究較之前深入，但至今人們對二者之間的相互作用以及如何通過修護腸道屏障功能來治療食物過敏仍缺乏全面具體的認識，這仍是今后臨床的研究重點。