帕金森病嗅覺(jué)障礙研究進(jìn)展

肖一峰 吳 婧

福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院，福建 漳州 363000

帕金森病于1817年在《論震顫麻痹》一書(shū)中首先進(jìn)行了詳細(xì)的描述，這也是該病最早被命名為“震顫麻痹”的原因，在19世紀(jì)為了紀(jì)念PARKINSON而更名為帕金森病。我國(guó)65歲以上人群的患病率達(dá)1 700/10萬(wàn)，患病率隨著年齡的增加而升高，目前已約占全球患者總數(shù)的50%，隨著逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)后高齡人群基數(shù)的擴(kuò)大、國(guó)家對(duì)慢病篩查管理投入力度的增大和國(guó)民診治意識(shí)的提高，帕金森病患病率必然呈上升趨勢(shì)。帕金森病以靜止性震顫、行動(dòng)遲緩、肌張力增高為主要運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)常合并有嗅覺(jué)減退、便秘、認(rèn)知障礙、RBD、精神癥狀、焦慮、抑郁、淡漠、自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，這些非運(yùn)動(dòng)癥狀甚至超越運(yùn)動(dòng)癥狀成為困擾部分帕金森病患者最嚴(yán)重的問(wèn)題，因此在帕金森病的治療中，改善運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀應(yīng)得到一樣的重視。

隨著近年來(lái)對(duì)帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的探索，發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)減退可早于帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀數(shù)年出現(xiàn)，近年來(lái)更是將其作為一項(xiàng)用于預(yù)測(cè)帕金森病的敏感標(biāo)志物，隨著病情的進(jìn)展，最終高達(dá)90%的帕金森病患者發(fā)生嗅覺(jué)障礙[1]。識(shí)別帕金森病嗅覺(jué)障礙也被認(rèn)為具有和多種繼發(fā)性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征相鑒別的應(yīng)用價(jià)值。因此對(duì)嗅覺(jué)障礙進(jìn)行篩查，可能有助于早期發(fā)現(xiàn)并診斷帕金森病，對(duì)帕金森病的長(zhǎng)期管理起到積極作用。嗅覺(jué)障礙巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值和潛力，以及科學(xué)技術(shù)水平的進(jìn)步，促進(jìn)人們對(duì)帕金森病嗅覺(jué)障礙進(jìn)行深入的研究，逐步揭示了帕金森病嗅覺(jué)障礙的前因后果，嗅覺(jué)檢查方法不斷推陳出新，人們還在努力探索治療帕金森病嗅覺(jué)障礙的新方案，以期尋求在改善嗅覺(jué)障礙的同時(shí)對(duì)疾病的預(yù)后和進(jìn)展產(chǎn)生影響。本文從帕金森病嗅覺(jué)障礙的病理生理、危險(xiǎn)因素、與其他運(yùn)動(dòng)或非運(yùn)動(dòng)癥狀的關(guān)系、檢查及治療方法等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 帕金森病嗅覺(jué)障礙病理生理

BRAAK等[2]在2003年提出帕金森病的Braak病理分期，其通過(guò)病理解剖發(fā)現(xiàn)包含α-突觸核蛋白的Lewy小體最早出現(xiàn)于嗅前區(qū)和迷走神經(jīng)背核，這也解釋了嗅覺(jué)障礙為何早于運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生且是最早出現(xiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。為明確帕金森病的嗅覺(jué)障礙是否與嗅覺(jué)上皮細(xì)胞的損害相關(guān)，一項(xiàng)病理學(xué)研究[3]在帕金森病患者的嗅覺(jué)上皮中檢測(cè)到了路易體病理，但在路易體癡呆患者中未檢測(cè)到，提示帕金森病與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病不同的病理基礎(chǔ)，作者認(rèn)為帕金森病患者的嗅覺(jué)上皮細(xì)胞因路易體病理而受損。但既往針對(duì)PD患者的嗅上皮細(xì)胞病理活檢的研究顯示，α-突觸核蛋白主要存在于嗅覺(jué)神經(jīng)纖維束中，只少量存在于嗅覺(jué)上皮內(nèi)細(xì)胞體內(nèi)，因此認(rèn)為帕金森病的嗅覺(jué)喪失不是嗅覺(jué)上皮受損的結(jié)果，而是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變引起[4]。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果說(shuō)明，嗅覺(jué)細(xì)胞的α-突觸核蛋白檢出率遠(yuǎn)低于嗅覺(jué)神經(jīng)纖維束，可能與嗅覺(jué)細(xì)胞較短的壽命有關(guān)，早期的動(dòng)物研究已表明，嚙齒類(lèi)動(dòng)物的嗅覺(jué)上皮組織約2周進(jìn)行一次更替[5]。近年來(lái)，一系列利用顱腦磁共振成像技術(shù)評(píng)估嗅覺(jué)相關(guān)腦組織的研究層出不窮。有研究發(fā)現(xiàn)早期PD患者嗅覺(jué)障礙與嗅覺(jué)相關(guān)的邊緣系統(tǒng)皮層萎縮有關(guān)[6]。類(lèi)似的另一項(xiàng)研究顯示PD患者的的嗅覺(jué)減退與雙側(cè)梨狀皮層(PC)和眶額皮層(OFC)處的GM(灰質(zhì))體積縮小顯著相關(guān)[7]。PD患者與正常人相比，其嗅球體積縮小至70%，左側(cè)嗅球高度明顯變小，同時(shí)發(fā)現(xiàn)左側(cè)嗅球體積明顯小于右側(cè)嗅球[8]。WANG在PD患者中觀(guān)察到嗅覺(jué)減退與嗅球體積縮小和嗅溝深度變淺顯著相關(guān)[9]。TAMIK等[10]研究表明，與健康人群相比，PD患者嗅球體積(P<0.001)和嗅溝深度(P<0.001)明顯變小，嗅球體積和右側(cè)嗅溝深度分別與左側(cè)殼核體積(P=0.048)和右側(cè)海馬體積(P=0.018)顯著相關(guān)。用彌散張量成像(DTI)技術(shù)評(píng)估前嗅結(jié)構(gòu)和黑質(zhì)的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者和健康人相比，右側(cè)前嗅結(jié)構(gòu)在FA(各向異性分?jǐn)?shù))(P<0.043)和MD(平均擴(kuò)散系數(shù))(P<0.003)有顯著性差異，但與PD患者首發(fā)運(yùn)動(dòng)癥狀偏側(cè)性無(wú)關(guān)[11]。PD嗅覺(jué)障礙與突觸間隙的多巴胺水平相關(guān)，而嗅覺(jué)評(píng)分與多巴胺飽和度無(wú)關(guān)[12]。在隨后的一項(xiàng)病理研究[13]中，PD患者嗅旁旁細(xì)胞酪氨酸羥化酶增加且多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量增多，嗅球中的多巴胺水平并沒(méi)有降低。最近的一項(xiàng)結(jié)構(gòu)和功能影像的研究[14]分別對(duì)嗅覺(jué)減退和嗅覺(jué)正常的PD患者進(jìn)行了MRI、PET檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)減退PD患者的雙側(cè)尾狀核和左前、左后殼核多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取明顯減少，進(jìn)行偏相關(guān)系數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)識(shí)別障礙與尾狀核的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體攝入減少相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)提示，尾狀核中多巴胺的攝取減少可能是PD患者嗅覺(jué)功能障礙的影像學(xué)表現(xiàn)。除了多巴胺能系統(tǒng)，非多巴胺能遞質(zhì)同樣在PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀病理生理機(jī)制中發(fā)揮重大作用。DOTY等[15]通過(guò)靜脈內(nèi)給予毒扁豆堿(乙酰膽堿酯酶抑制劑)可增強(qiáng)大鼠氣味鑒別能力，提示激活膽堿能系統(tǒng)可增強(qiáng)大鼠辨別復(fù)雜氣味能力。BOHNEN等[16]通過(guò)PET檢查發(fā)現(xiàn)，邊緣系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶活性(F=10.1，P<0.000 1)與嗅覺(jué)功能顯著相關(guān)，紋狀體單胺能活性(F=1.6，P=0.13)的相關(guān)性為臨界狀態(tài)，證明了帕金森病患者嗅覺(jué)功能障礙與邊緣系統(tǒng)膽堿能通路受損顯著有關(guān)，而與紋狀體多巴胺能通路受損關(guān)系不大。

2 帕金森病嗅覺(jué)障礙危險(xiǎn)因素

目前，得到廣泛認(rèn)同的帕金森病嗅覺(jué)障礙危險(xiǎn)因素包括年齡、頭部創(chuàng)傷、重金屬、病毒、農(nóng)藥暴露史[17]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)男性PD患者的嗅覺(jué)功能更差[18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)在大鼠的嗅覺(jué)上皮細(xì)胞、嗅球和整個(gè)邊緣系統(tǒng)等嗅覺(jué)相關(guān)系統(tǒng)中含有大量的1，25-二羥維生素D3作用靶點(diǎn)，表明1，25-二羥維生素D3在嗅覺(jué)感知方面具有重要功能[19]。近期一項(xiàng)研究[20]發(fā)現(xiàn)，PD患者的血清25-OHD3水平與氣味識(shí)別評(píng)分獨(dú)立相關(guān)(β=0.38，P<0.01)，證明維生素D的狀態(tài)可能是PD嗅覺(jué)功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前其機(jī)制尚未明確。

3 帕金森病嗅覺(jué)障礙與其他癥狀的關(guān)系

嗅覺(jué)障礙作為帕金森病前驅(qū)期或前期的重要癥狀之一，其與運(yùn)動(dòng)癥狀及其他非運(yùn)動(dòng)癥狀方面也有一定的關(guān)系，嗅覺(jué)功能可能在一定程度上反應(yīng)或預(yù)測(cè)了疾病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展。MASALA等[21]研究提示PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，如H-Y分期、UPDRS評(píng)分分別與嗅覺(jué)識(shí)別評(píng)分(OI)(r=-0.249，P<0.05)(r=-0.270，P<0.01)和嗅覺(jué)總得分(TDI)(r=-0.207，P<0.05)(r=-0.272，P<0.01)呈負(fù)相關(guān)，運(yùn)動(dòng)障礙的變化是氣味識(shí)別、氣味鑒別和嗅覺(jué)總得分改變的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。CAVACO等[22]發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)障礙嚴(yán)重程度與HY分期、UPDRSⅢ、凍結(jié)步態(tài)評(píng)分相關(guān)，提示嗅覺(jué)障礙與疾病嚴(yán)重程度和進(jìn)展速度更快相關(guān)。嗅覺(jué)減退與PD非運(yùn)動(dòng)癥狀之間似乎存在著更密切的聯(lián)系。CRAMER等[23]研究發(fā)現(xiàn)，患有淡漠的PD患者有更嚴(yán)重的嗅覺(jué)障礙，嗅覺(jué)障礙與淡漠癥狀相關(guān)。BERENDSE等[24]發(fā)現(xiàn)PD患者的嗅覺(jué)功能評(píng)分與焦慮(P=0.004)、抑郁(P=0.003)、睡眠障礙(特別是日間嗜睡，P=0.000)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。中國(guó)南方人群的相關(guān)臨床研究[25]發(fā)現(xiàn)，PD患者的 SCOPA-AUT自主神經(jīng)功能障礙評(píng)分更高(P=0.008)，胃腸道、泌尿系統(tǒng)功能障礙、直立性低血壓在嗅覺(jué)障礙患者中更嚴(yán)重。另一項(xiàng)針對(duì)自主神經(jīng)功能方面的研究[26]顯示，PD患者嗅覺(jué)功能評(píng)分與瞳孔收縮速度、高頻心率變異性呈正相關(guān)，與胃腸道癥狀呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明嗅覺(jué)功能與副交感自主神經(jīng)功能系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)，但當(dāng)對(duì)年齡進(jìn)行校正后，同時(shí)反映副交感和交感神經(jīng)功能的低頻心率變異性也同嗅覺(jué)功能評(píng)分相關(guān)。在一項(xiàng)PD癥狀更嚴(yán)重患者的研究中，嗅覺(jué)障礙更嚴(yán)重患者的心血管交感神經(jīng)功能紊亂更嚴(yán)重[27]，其原因可能為：副交感功能受損首先出現(xiàn)在PD早期，而隨著病程、年齡的增長(zhǎng)，交感神經(jīng)系統(tǒng)才受到破壞。PD嗅覺(jué)障礙與精神神經(jīng)癥狀也有緊密關(guān)聯(lián)，MORLEY等[28]研究提示，嗅覺(jué)評(píng)分低于中位數(shù)的PD患者更常見(jiàn)精神癥狀(30% vs 12%，P<0.001)，尤其突出在幻想或視幻覺(jué)方面，其同時(shí)發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)障礙患者在延遲文字回憶和執(zhí)行功能等認(rèn)知功能方面減退明顯。目前在與非運(yùn)動(dòng)癥狀關(guān)聯(lián)的研究中，認(rèn)知功能的關(guān)注度最高。YOO等[29]發(fā)現(xiàn)客觀(guān)嗅覺(jué)障礙而主觀(guān)認(rèn)為嗅覺(jué)正常的患者在額葉執(zhí)行功能和整體認(rèn)知功能方面下降更快，更容易從PD-MCI轉(zhuǎn)化為PDD，提示嗅覺(jué)減退是PD的認(rèn)知能力下降和癡呆轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)為期3 a的縱向研究結(jié)果表明，嗅覺(jué)評(píng)分每降低1分，帕金森病進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)上升18.7倍(P=0.02)，伴有嗅覺(jué)障礙的PD患者與PDD患者的腦代謝減退區(qū)分布相同[30]。BOHNEN等[16]證實(shí)在帕金森病患者中，更嚴(yán)重的嗅覺(jué)障礙可能有發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。認(rèn)知功能障礙中，執(zhí)行功能方面與嗅覺(jué)功能關(guān)系最為密切，PARRAO等[31]研究表明執(zhí)行能力與PD患者嗅覺(jué)能力呈正相關(guān)(r2=0.51，P<0.005)，與MORLEY等[28]研究成果相似。

4 帕金森病嗅覺(jué)檢查方法

帕金森病嗅覺(jué)評(píng)估方法大致分為兩類(lèi)，一類(lèi)是直接評(píng)估嗅覺(jué)功能的主觀(guān)檢查方法，另一類(lèi)是通過(guò)電生理或神經(jīng)功能影像的客觀(guān)檢查方法。

4．1主觀(guān)檢查方法賓西法尼亞大學(xué)氣味鑒定測(cè)試(UPSIT)是一種含有40種氣味的小冊(cè)子，因其準(zhǔn)確、方便、不使用復(fù)雜的嗅覺(jué)測(cè)量設(shè)備而被廣泛接受。UPSIT已被翻譯成多種語(yǔ)言，并修改了部分項(xiàng)目以適應(yīng)不同地區(qū)的文化差異，如臺(tái)灣地區(qū)曾使用UPSIT-TC等對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行嗅覺(jué)檢測(cè)，但因該方法測(cè)試項(xiàng)目多，耗時(shí)較長(zhǎng)，容易造成嗅覺(jué)疲勞而影響其準(zhǔn)確性[32]。

考慮到UPSIT檢測(cè)手段需要較長(zhǎng)耗時(shí)以及地域文化影響，基于這些原因，“跨文化氣味識(shí)別測(cè)試”(CC-SIT)應(yīng)運(yùn)而生，其包含了從UPSIT中挑選出來(lái)的12種氣味，可在5 min內(nèi)完成嗅覺(jué)檢測(cè)[33]。該方法在減少了地域文化差異影響的情況下還大大縮短了測(cè)試時(shí)間。

Sniffin’s ticks[34]起源于歐洲，是一種筆狀的氣味化學(xué)測(cè)試劑，可以檢測(cè)嗅覺(jué)閾值、氣味識(shí)別、氣味辨別3種能力，測(cè)試時(shí)打開(kāi)筆帽，將筆尖置于鼻孔下2 cm處。目前也有不少研究以此作為嗅覺(jué)評(píng)價(jià)的方法。

由中國(guó)科學(xué)院研制的“五味嗅覺(jué)測(cè)試液”[35]，共有“酸、香蕉、薄荷、花香、臭”5種氣味物，每種氣味有6種濃度級(jí)別。該項(xiàng)測(cè)試方法對(duì)嗅覺(jué)察覺(jué)閾值(DT)和嗅覺(jué)識(shí)別閾值(IT)進(jìn)行了量化，能較客觀(guān)評(píng)估嗅覺(jué)障礙的嚴(yán)重程度。該方法適合中國(guó)人群使用，但操作耗時(shí)，易導(dǎo)致受試者嗅覺(jué)疲勞。

改良康涅狄格化學(xué)感受臨床研究中心嗅覺(jué)功能檢查法(CCCRC)[36]包含閾值測(cè)試和識(shí)別測(cè)試。閾值測(cè)試以稀釋為12個(gè)級(jí)別的正丁醇為測(cè)試液，可以量化測(cè)試閾值；識(shí)別測(cè)試選用嬰兒粉、巧克力、肉桂、咖啡、樟腦丸、花生醬、象牙肥皂7種物質(zhì)測(cè)試嗅神經(jīng)功能，同時(shí)用烈性吸入劑檢測(cè)三叉神經(jīng)功能。該方法耗時(shí)短，使用便捷，得到較廣泛推廣。

近年自主研發(fā)的帕金森病嗅覺(jué)障礙輔助診斷卡包含12種中國(guó)人群較熟悉的氣味，使用方便，耗時(shí)短，可以快速篩查出存在嗅覺(jué)障礙的早期帕金森病患者，目前在國(guó)內(nèi)臨床上已經(jīng)有較廣泛的使用。

4．2客觀(guān)檢查方法

4．2．1 電生理：有學(xué)者曾通過(guò)化學(xué)刺激的方式證實(shí)嗅覺(jué)障礙的PD患者的三叉神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)損害[37]。近期另一個(gè)團(tuán)隊(duì)用電生理的方式再次驗(yàn)證了這一結(jié)果，研究者將電極放置在三叉神經(jīng)高度敏感的鼻中隔粘膜，在CO2刺激下記錄負(fù)黏膜電位(NMP)，以此評(píng)估三叉神經(jīng)的反應(yīng)，研究結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組(P=0.005)和PD組(P=0.005)相比，非帕金森病嗅覺(jué)功能障礙組NMP潛伏期明顯延長(zhǎng)，這有助于區(qū)分非PD嗅覺(jué)障礙與PD嗅覺(jué)障礙，可能作為PD嗅覺(jué)減退篩查的關(guān)鍵步驟[38]。有學(xué)者將周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)與經(jīng)顱磁刺激相結(jié)合用來(lái)評(píng)估帕金森病患者的嗅覺(jué)功能。短潛伏期傳入抑制(SAI)是一種通過(guò)外周感覺(jué)刺激和經(jīng)顱磁刺激(TMS)對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層的定時(shí)耦合，對(duì)皮層興奮性或感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層抑制回路的調(diào)節(jié)進(jìn)行非侵襲性評(píng)估的技術(shù)[39-40]。多項(xiàng)研究表明SAI是評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能功能的潛在替代物[41-43]。嗅覺(jué)缺失組和嗅覺(jué)障礙組的SAI抑制程度明顯低于嗅覺(jué)正常組和健康人，在PD患者中，嗅覺(jué)功能障礙的嚴(yán)重程度也與SAI反應(yīng)呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.829，P<0.001)，說(shuō)明膽堿能功能障礙可能與早期PD嗅覺(jué)功能障礙有關(guān)，而SAI可能是檢測(cè)PD嗅覺(jué)功能障礙的有用標(biāo)志物[44]。

4．2．2 神經(jīng)影像：基于體素的形態(tài)學(xué)分析(VBM)是一種自動(dòng)計(jì)算腦部灰白質(zhì)體素大小和信號(hào)強(qiáng)度的影像學(xué)檢查方法，該方法在帕金森病中最早用于精神、情緒和認(rèn)知方面的研究，WATTENDORF等[45]將VBM用于PD嗅覺(jué)障礙的研究中發(fā)現(xiàn)，嗅覺(jué)功能與早期PD患者的右梨狀皮質(zhì)和中晚期PD患者的右側(cè)杏仁核灰質(zhì)體積之間呈正相關(guān)。使用彌散張量成像(DTI)技術(shù)對(duì)PD患者和健康對(duì)照人進(jìn)行前嗅結(jié)構(gòu)和黑質(zhì)進(jìn)行評(píng)估，PD患者右側(cè)前嗅結(jié)構(gòu)在FA(P<0.043)和MD(P<0.003)上有顯著差異，但同PD患者首發(fā)運(yùn)動(dòng)癥狀偏側(cè)性無(wú)關(guān)[11]。SKORPIL等[46]測(cè)量結(jié)果顯示嗅球和黑質(zhì)FA值降低，提示DTI在PD患者嗅覺(jué)障礙的診斷及評(píng)估病情進(jìn)展方面具有很好的應(yīng)用價(jià)值。

5 帕金森病嗅覺(jué)障礙治療

目前帕金森病嗅覺(jué)障礙的治療方法尚未得到廣泛認(rèn)同，2019年MDS發(fā)布的帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀治療循證醫(yī)學(xué)建議中，因無(wú)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究，故未對(duì)嗅覺(jué)障礙的治療方案給出建議[47]。既往相關(guān)研究認(rèn)為PD嗅覺(jué)減退無(wú)法用藥物改善[48]，但近期一項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)證實(shí)，雷沙吉蘭治療組中病程少于8 a的患者具有更好的氣味識(shí)別能力，而在病程較長(zhǎng)的患者中，藥物效果不明顯，提示雷沙吉蘭治療對(duì)早期PD患者嗅覺(jué)具有保護(hù)作用[49]。亞甲基藍(lán)(MB)具有強(qiáng)大的抗氧化劑和增強(qiáng)細(xì)胞能量的特性，可改善帕金森病線(xiàn)粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，從而減少黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的丟失。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給予嗅覺(jué)功能障礙PD小鼠低劑量MB口服給藥后可改善小鼠嗅覺(jué)功能障礙[50]。HUMME等[51]分別在DBS開(kāi)和關(guān)的狀態(tài)下測(cè)試了PD患者的嗅覺(jué)閾值和嗅覺(jué)辨別能力，結(jié)果顯示DBS開(kāi)狀態(tài)下嗅覺(jué)辨別能力較DBS關(guān)狀態(tài)下有明顯升高。SAAT?I等[52]對(duì)STN-DBS治療3個(gè)月的病人進(jìn)行嗅覺(jué)功能評(píng)定，發(fā)現(xiàn)DBS可以改善PD患者嗅覺(jué)功能減退。另有學(xué)者從STN-DBS術(shù)后的功能影像檢查中發(fā)現(xiàn)，嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)的代謝和神經(jīng)元活性改善，這些改變與帕金森病患者術(shù)后嗅覺(jué)改善相關(guān)[53]。然而，F(xiàn)ABBRI等[54]研究卻發(fā)現(xiàn)STN-DBS手術(shù)對(duì)嗅覺(jué)改善無(wú)影響。這些DBS臨床研究均存在樣本量小、隨訪(fǎng)時(shí)間較短等問(wèn)題，需要今后更大樣本量的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究以評(píng)估DBS治療的效果。除了藥物和手術(shù)治療，一些生活習(xí)慣和環(huán)境因素也可能對(duì)PD患者的嗅覺(jué)起到保護(hù)作用。一項(xiàng)與PD患者一級(jí)親屬生活習(xí)慣相關(guān)的研究推測(cè)咖啡因攝入可能是PD嗅覺(jué)的保護(hù)因素[55]。YANG等[56]觀(guān)察到尼古丁可改善MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠的嗅覺(jué)功能，同時(shí)從病理組織中發(fā)現(xiàn)尼古丁可減少中腦多巴胺能神經(jīng)元的丟失(P<0.05)，同時(shí)也減輕膽堿能神經(jīng)元的喪失，得出了尼古丁可改善嗅覺(jué)障礙的結(jié)論。同期也有臨床研究[57-58]證實(shí)，吸煙對(duì)PD患者的嗅覺(jué)功能有保護(hù)作用。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，更多的運(yùn)動(dòng)和豐富的生活環(huán)境可能對(duì)PD嗅覺(jué)障礙的改善有所幫助[59]。有學(xué)者觀(guān)察到有氧運(yùn)動(dòng)可保留PD患者的嗅覺(jué)功能，其機(jī)制可能與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素、神經(jīng)遞質(zhì)增加、大腦連接功能的改善、大腦血流增加等有關(guān)[60]。

帕金森病嗅覺(jué)障礙可早于運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生，伴隨著一系列的病理生理變化，嗅覺(jué)障礙可能預(yù)示著運(yùn)動(dòng)癥狀或非運(yùn)動(dòng)癥狀的進(jìn)展和嚴(yán)重程度，因此，早期發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)功能障礙有利于帕金森病的管理。目前用于評(píng)估帕金森病嗅覺(jué)障礙的方法種類(lèi)多，同時(shí)進(jìn)行主觀(guān)檢查與客觀(guān)檢查將大大提高嗅覺(jué)功能障礙的檢出率和準(zhǔn)確性。帕金森病嗅覺(jué)障礙目前尚無(wú)得到廣泛認(rèn)可的治療方法，如有相關(guān)治療技術(shù)的突破可能會(huì)給帕金森病的治療帶來(lái)新的希望。