補腎活血制劑聯(lián)合鈣劑治療老年性骨質(zhì)疏松癥的Meta分析及試驗序貫分析

陳榆龍,鄒青云,徐妍芃,孫偉鵬

(1.廣東省珠海市斗門區(qū)僑立中醫(yī)院,廣東 珠海519000;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 廣州510405;3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 廣州510405)

老年性骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨代謝疾病,其特征是在增齡衰老的過程中骨密度降低和骨組織微結(jié)構(gòu)退變,導(dǎo)致骨強度降低,輕創(chuàng)傷導(dǎo)致骨折的風險增加[1]。歐洲的一項調(diào)查顯示,這種低創(chuàng)傷性骨折的發(fā)生率與年齡呈正相關(guān),45歲左右男性骨折的風險為23.8%,而同一年齡水平女性骨折的風險為47.3%[2]。骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的骨量流失可增加患者骨折的風險,降低患者的生活質(zhì)量,增加患者家庭的經(jīng)濟負擔及社會公共醫(yī)療負擔[3]。采用阿侖膦酸鈉和補充鈣劑治療是目前國際上治療骨質(zhì)疏松癥最常用的治療方法,但長期使用阿侖膦酸鈉會引起患者肌肉及關(guān)節(jié)疼痛,對于骨密度提升的療效會逐步減弱,同時也會對消化系統(tǒng)造成不良影響,如胃灼傷、食管炎等[4],而單純補鈣對老年性骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防及治療作用也不理想[5]。

中醫(yī)認為老年性骨質(zhì)疏松癥與腎虛有關(guān),亦與脾功能的強弱有關(guān)[6]。中醫(yī)學(xué)將該病歸為本虛標實之證,本虛以腎虛為主,標實以血行不暢、瘀堵為主[7]。故中醫(yī)對于骨質(zhì)疏松癥的治療常從補腎兼活血化瘀入手。近年來,雖然針對補腎活血類制劑治療老年性骨質(zhì)疏松癥的研究日益增多,但與鈣劑的聯(lián)合治療在國內(nèi)尚處于研發(fā)階段,有待更多的研究證實其有效性及安全性。本研究旨在探討補腎活血制劑聯(lián)合鈣劑對老年性骨質(zhì)疏松癥患者骨密度及骨代謝的影響。

1 臨床資料

1.1 文獻檢索 計算機檢索Pub Med、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和維普數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞由“老年性骨質(zhì)疏松癥”“補腎活血”“補腎祛瘀”“隨機對照試驗”組成;英 文 檢 索 詞 為 “Senile osteoporotic”“Bushen huoxue”“Bushen quyu”“Random controlled trials”。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年6月。檢索文獻若有“補腎”“活血”“健脾”的主題詞,也同樣納入。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式,檢索策略經(jīng)過多次預(yù)搜索后確定,輔以灰色文獻檢索,即與本領(lǐng)域?qū)＜壹巴ㄐ抛髡呗?lián)系獲得上述檢索未能獲取的重要信息;同時輔以手工檢索相關(guān)核心期刊和圖書館相關(guān)書籍,追溯納入研究的參考文獻。

1.2 納入標準 ①研究類型:國際上公布的隨機對照試驗(RCT)。語言類型設(shè)置為中文和英文。②研究對象:符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》的老年性骨質(zhì)疏松癥的診斷標準[8]。③干預(yù)措施:對照組患者服用鈣劑,如鈣爾奇D、活性鈣片和復(fù)合氨基酸螯合鈣膠囊等,用藥時間及方法均不限制;試驗組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合補腎活血類中藥制劑進行治療。④結(jié)局指標:總有效率及骨密度(BMD)。

1.3 排除標準 ①數(shù)據(jù)無法提取合并的文獻。②重復(fù)發(fā)表的文獻。③非臨床研究。④不符合本研究診斷標準的文獻。⑤相關(guān)結(jié)局指標與本研究不符的文獻。

1.4 文獻篩選、資料提取及質(zhì)量評價 由兩位研究者獨立進行文獻的篩選,納入后并交叉核對,如遇異議,則請第3位研究者參與討論并解決。需要提取的數(shù)據(jù)包括以下幾個方面:第一作者、出版的年份、干預(yù)措施、結(jié)局指標、納入的患者數(shù)量及年齡等。以Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具作為標準[9],對納入文獻進行質(zhì)量評價,由此評定納入文獻是否正確的隨機分組、是否有分配隱藏、雙盲是否使用、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整,選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源是否存在于研究中,意向治療(ITT)分析是否使用。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 將納入的文獻采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度(RR)為療效分析統(tǒng)計量,并給出95%可信區(qū)間(CI),連續(xù)性變量采用標準化均數(shù)差(SMD)及其95%CI表示。當P不小于0.10(P＜0.05則差異有統(tǒng)計學(xué)意義),I2不大于50%時,采用固定效應(yīng)模型進行分析;反之,則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。若存在顯著的統(tǒng)計異質(zhì)性,則僅采用描述性分析,并慎重解釋研究結(jié)果,對結(jié)果的穩(wěn)定性進行分析。并且同時使用軟件TSA 0.9進行試驗序貫分析(TSA)[10]。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 經(jīng)初步檢索,共有相關(guān)文獻109篇;通過查重篩選,余64篇;經(jīng)閱讀題目和摘要后,余21篇;全面閱讀文獻后進行再次篩選,余11篇;對于一些需要打電話及郵件咨詢作者的文獻,經(jīng)處理后,最后納入定量合成Meta分析的文獻為11篇[11-21]。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 所納入的11項研究中,有4項研究[11,14,18,21]分別采用隨機數(shù)字表法、隨機對照法、分層區(qū)組隨機化方法、配對隨機分組法;有2項研究[18,20]的分組按照就診次序,其余9項研究均未描述隨機分組方法。所有研究均未說明是否采用分配隱藏;只有1項研究[21]說明有實施雙盲,其余研究均未提及;僅有2項研究[15,21]報道了患者退出及患者失訪的信息。因此,結(jié)果的真實性可能會受到影響。納入的研究均未說明選擇性報告結(jié)果是否存在,均不清楚是否有其他偏倚存在;所有納入的研究對受試者的年齡、性別等基線資料是否具有可比性均未提及。

2.3 Meta分析結(jié)果

(1)總有效率 共有11項研究[11-21]報道了總有效率。11項研究之間異質(zhì)性小(P＝0.359,I2＝8.9%),運用固定效應(yīng)模型對11項研究進行了合并分析,得出總有效率試驗組高于對照組[RR＝1.25,95%CI(1.12,1.39),P＜0.000 1]。掃描題目右側(cè)二維碼查看圖1。

(2)L2～4骨密度 共有6項研究[11-15,17]報道了L2～4骨密度。6項研究之間的異質(zhì)性小(P＝0.475,I2＝0%),運用固定效應(yīng)模型對6項研究進行了合并分析,得出L2～4骨密度試驗組高于對照組[RR＝0.82,95%CI(0.59,1.05),P＜0.000 1]。掃描題目右側(cè)二維碼查看圖2。

(3)股骨頸部骨密度 共有4項研究[12-15]報道了股骨頸部骨密度。4項研究之間異質(zhì)性小(P＝0.992,I2＝0%),運用固定效應(yīng)模型對4項研究進行合并分析,得出股骨頸部骨密度試驗組高于對照組[RR＝2.25,95%CI(1.87,2.63),P＜0.000 1]。掃描題目右側(cè)二維碼查看圖3。

(4)Wards區(qū)骨密度 共有4項研究[16-19]報道了Wards區(qū)骨密度。4項研究之間異質(zhì)性小(P＝0.433,I2＝0%),運用固定效應(yīng)模型對4項研究進行了合并分析,得出Wards區(qū)骨密度試驗組高于對照組[RR＝0.34,95%CI(0.31,0.37),P＜0.000 1]。掃描題目右側(cè)二維碼查看圖4。

(5)大轉(zhuǎn)子骨密度 共有5項研究[14-18]報道了大轉(zhuǎn)子骨密度。5項研究之間異質(zhì)性小(P＝0.285,I2＝20.4%),運用固定效應(yīng)模型進行分析,得出大轉(zhuǎn)子骨密度試驗組高于對照組[RR＝－0.00,95%CI(－0.14,0.13),P＝0.801]。掃描題目右側(cè)二維碼查看圖5。

2.4 試驗序貫分析(TSA)結(jié)果 運用TSA 0.9軟件,設(shè)置I類錯誤概率為α＝0.01,而Ⅱ類為β＝0.1,所期望信息值(RIS)用樣板量來表示,根據(jù)Stata 12.0軟件分析可知對照組陽性事件發(fā)生率為67.5%,總有效率Meta分析結(jié)果合并相對危險度減少率為RRR＝－11.0%,因此對11項研究[11-21]總有效率進行試驗序貫分析。由圖6可知,累計的Z值(曲線A)在納入第1個RCT[21]后即穿過了傳統(tǒng)界值(直線B),納入的第2個RCT[20]時即穿過TSA界值(曲線C),但不需更多的試驗證明亦可提前得到肯定的結(jié)論,即便未達到RIS＝1 165,表明在RR＝1.11效應(yīng)下,補腎活血類中藥制劑聯(lián)合鈣劑提高老年性骨質(zhì)疏松癥總有效率證據(jù)確切。掃描題目右側(cè)二維碼查看圖6。

3 討論

在中醫(yī)中,老年性骨質(zhì)疏松癥歸于“骨萎”“骨枯”“骨痹”等范疇,腎者髓之府,腎精不足則無法化生為骨髓,骨髓無法充實骨骼則會產(chǎn)生骨萎,故老年性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與腎氣虛弱密切相關(guān)[22]。中醫(yī)理論認為,腎主先天之精,隨著年齡的增長,先天之精漸衰,骨失所養(yǎng);脾主后天之精,后天之精則由脾化生水谷精氣而來。故脾運化功能減弱可能導(dǎo)致血瘀的出現(xiàn),同時減少后天之精的生成,對骨骼造成了間接影響[6]。因此,腎虛為老年性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的重要原因,而血瘀與脾胃失調(diào)為其進展因素,故在臨床中常用補腎活血制劑治療老年性骨質(zhì)疏松癥[22]。

本研究通過對納入文獻進行系統(tǒng)分析,評價了補腎活血類中藥復(fù)方聯(lián)合鈣劑治療老年性骨質(zhì)疏松癥的總有效率和安全性。結(jié)果顯示,總有效率中試驗組高于對照組[RR＝1.25,95%CI(1.12,1.39),P＜0.000 1],L2～4骨密度試驗組高于對照組[RR＝0.82,95%CI(0.59,1.05),P＜0.000 1],股骨頸部骨密度試驗組高于對照組[RR＝2.25,95%CI(1.87,2.63),P＜0.000 1],Wards區(qū)骨密度試驗組高于對照組[RR＝0.34,95%CI(0.31,0.37),P＜0.000 1]。在安全性方面,在本文納入研究的11項研究[11-21]中,均未指出是否存在不良反應(yīng),因此尚不能認為補腎活血類中藥制劑的安全性與對照組相當。

但本研究仍然存在以下不足:①因部分文獻研究的質(zhì)量較低,且對于隨機分組的方法、盲法和隨機方案的隱藏未進行詳細描述,因此可能存在選擇性偏倚。②本研究納入的樣本量較小,因此發(fā)表偏倚的存在不可避免。③大部分文章沒有包含隨訪等相關(guān)信息,結(jié)局指標內(nèi)容不完整。因此研究有待更多高質(zhì)量、大樣本的RCT進一步驗證補腎活血類制劑聯(lián)合鈣劑治療老年性骨質(zhì)疏松癥的安全性。

綜上所述,本研究結(jié)果雖然存在一定的局限性,但總體來看,補腎活血類中藥制劑對老年性骨質(zhì)疏松癥有一定的治療作用。但是由于納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量不高及數(shù)量偏少,降低了結(jié)論的可靠性,建議今后應(yīng)盡可能完善臨床試驗設(shè)計,詳細報告隨機分配方法及分配序列的隱藏、病例脫落及退出情況,并采取雙盲法,同時盡量使用客觀性的結(jié)局指標。希望今后臨床研究者能參照采用公認、統(tǒng)一的療效標準評價結(jié)局指標,能夠開展多中心、大樣本的隨機臨床對照試驗,對其有效性和安全性進行進一步的評價。