Duchenne 型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥運(yùn)動(dòng)療法研究進(jìn)展

雷 雨，吳海龍*，劉 杰，黃 嘯

（1.銅仁學(xué)院大健康學(xué)院，貴州554300；2.銅仁市碧江區(qū)白水九年一貫制學(xué)校）

Duchenne 型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一種X 連鎖隱性遺傳性疾病，常因抗肌萎縮蛋白基因缺陷引發(fā)，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性肌無(wú)力和多系統(tǒng)受累為特征的退行性疾病。新生男嬰發(fā)病率為1/3 500～1/6 000，一般在幼兒期（3～6 歲）開(kāi)始發(fā)病，12 歲左右病情加重。病人最早表現(xiàn)為進(jìn)行性腿部肌無(wú)力，行走不便，病情逐漸加重，多因呼吸衰竭或心臟衰竭死亡[1-2]。目前，DMD 尚不能治愈，現(xiàn)有的治療手段只能緩解病程進(jìn)展，無(wú)法遏制肌肉組織和器官功能損害。近年來(lái)，對(duì)DMD 病人綜合治療能力的提高顯著減緩了其疾病的進(jìn)展速度，病人壽命明顯延長(zhǎng)，而運(yùn)動(dòng)療法在其中起關(guān)鍵作用[3-4]。康復(fù)鍛煉應(yīng)貫穿DMD 病人治療全過(guò)程，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)鼓勵(lì)患兒參加日?；顒?dòng)，但不應(yīng)進(jìn)行劇烈活動(dòng)[5]?？祻?fù)鍛煉可以延緩DMD 病人疾病進(jìn)程，延長(zhǎng)病人壽命。本研究通過(guò)限定關(guān)鍵詞（Duchenne 型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥和運(yùn)動(dòng)，Duchenne muscular dystrophy and exercise）檢索萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、PubMed、EMbase、MedLine 等 國(guó) 內(nèi) 外 數(shù) 據(jù)庫(kù)，對(duì)DMD 發(fā)病機(jī)制、運(yùn)動(dòng)療法等的新近研究成果進(jìn)行了綜述，以期為進(jìn)一步研究DMD 的運(yùn)動(dòng)療法提供參考。

1 DMD 發(fā)病機(jī)制與診治研究概述

研究顯示，抗肌萎縮蛋白位于肌膜胞質(zhì)內(nèi)，通過(guò)連接肌動(dòng)蛋白及與之相關(guān)的跨膜糖蛋白形成肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白相關(guān)蛋白復(fù)合物（DAPC）而發(fā)揮分子橋作用[6]。抗肌萎縮蛋白基因突變導(dǎo)致肌細(xì)胞膜無(wú)法保持完整，出現(xiàn)異常蛋白和鈣內(nèi)流、肌酸激酶外流等現(xiàn)象，最終造成肌細(xì)胞變性、壞死。此外，抗肌萎縮蛋白缺乏導(dǎo)致肌細(xì)胞離心收縮易被機(jī)械力破壞，以及對(duì)機(jī)械力敏感的離子通道失調(diào)[7]。研究顯示，DMD 病人肌纖維損傷后啟動(dòng)的炎性反應(yīng)貫穿于疾病全程，通過(guò)募集多種免疫細(xì)胞以及活化核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(nuclear factor-kappa B，NF-KB)通路并上調(diào)促炎性細(xì)胞因子和趨化因子，促使肌細(xì)胞壞死和再生平衡失調(diào)，可能是抗肌萎縮蛋白基因病理?yè)p害發(fā)生和病程持續(xù)進(jìn)展的重要機(jī)制；研究還認(rèn)為，免疫反應(yīng)的異?；罨荄MD 骨骼肌損害和病情持續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵因素[8]?？梢?jiàn)，抗肌萎縮蛋白突變、端粒長(zhǎng)度下降以及端粒酶活性缺失和炎性細(xì)胞因子等因素導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生DMD，但其具體發(fā)病機(jī)制尚未完全弄清。DMD 常發(fā)生在新生兒期和嬰兒期，患兒早期確診的線索往往是因發(fā)熱、入托等做血液檢查發(fā)現(xiàn)血清肌酸激酶（CK）顯著升高而進(jìn)一步做抗肌萎縮蛋白基因分析確診。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，電子顯微鏡技術(shù)的應(yīng)用以及遺傳基因、生物化學(xué)、組織化學(xué)、酶學(xué)等研究的發(fā)展，臨床上通過(guò)基因檢測(cè)，結(jié)合患兒疾病的特點(diǎn)便可確診DMD 及其疾病的類(lèi)型[9-11]。如需進(jìn)一步了解患兒肌肉抗肌萎縮蛋白表達(dá)的程度和判別病情的輕重，則需做肌活檢。最近研究顯示，通過(guò)檢測(cè)尿液黃嘌呤氧化酶活性可以作為分析DMD 病情的生物標(biāo)志物[12]。DMD 病人依據(jù)其病情進(jìn)展情況，參照國(guó)際神經(jīng)肌肉合作研究小組( CINRC)基于功能評(píng)分的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[13]，通常分為4 個(gè)階段：第一階段，可步行早期，表現(xiàn)為正?；蜉p度發(fā)育遲緩，可出現(xiàn)Gowers 征、鴨步步態(tài)、足尖行走等；第二階段，可步行晚期，行走步態(tài)明顯異常，出現(xiàn)下樓梯或蹲起困難；第三階段，不能行走早期，喪失行走能力，但上肢仍可使用，可保持姿勢(shì)，可能出現(xiàn)脊柱側(cè)彎；第四階段，不能行走晚期，喪失行走能力，上肢使用和姿勢(shì)保持受限。目前，針對(duì)各階段DMD 病人并無(wú)有效的治療手段。普遍認(rèn)為，治療需多學(xué)科協(xié)作并結(jié)合病程進(jìn)展情況，如傳統(tǒng)藥物治療，包括糖皮質(zhì)激素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、艾地苯醌、沙丁胺醇等，以及呼吸系統(tǒng)管理、康復(fù)治療、畸形矯正、內(nèi)分泌干預(yù)、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充等；新興治療方法，如基因治療[包括外顯子跳躍、無(wú)義突變通讀和腺相關(guān)病毒（AAV）介導(dǎo)的微小抗肌萎縮蛋白基因替代治療]、干細(xì)胞移植、分子治療等在不斷地探索[3]。目前認(rèn)為，除糖皮質(zhì)激素經(jīng)循證醫(yī)學(xué)被證實(shí)可延緩病程而正式應(yīng)用于臨床[14]，基于纖維化組織變化的早期和明顯的非可逆性質(zhì)，早期干預(yù)至關(guān)重要[15]。此外研究表明，肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白修復(fù)療法應(yīng)用于早期DMD 病人較為有效[16]。盡管還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)藥物能治愈DMD，但多種手段綜合治療對(duì)于延長(zhǎng)病人生命和提高生活質(zhì)量十分有益，并且認(rèn)為康復(fù)治療在病人綜合治療中具有重要作用[2-3]?？祻?fù)治療應(yīng)貫穿DMD 的各個(gè)階段，如學(xué)齡前期患兒行走能力尚佳（第一階段），應(yīng)注意預(yù)防踝關(guān)節(jié)攣縮，鼓勵(lì)患兒參加日?；顒?dòng)，但不應(yīng)進(jìn)行劇烈活動(dòng)；處在其他階段的病人，也應(yīng)加強(qiáng)鍛煉，視其狀況安排運(yùn)動(dòng)鍛煉，以延緩病人機(jī)體功能的衰退[17]?？梢?jiàn)，作為康復(fù)治療的核心手段——運(yùn)動(dòng)療法在延緩或改善DMD 病人病情方面可能有至關(guān)重要的作用，盡早實(shí)施運(yùn)動(dòng)干預(yù)，可能獲益越大。

2 DMD 運(yùn)動(dòng)療法

2.1 DMD 運(yùn)動(dòng)療法的作用機(jī)制 目前，DMD 運(yùn)動(dòng)療法的機(jī)制尚未完全弄清。眾所周知，肌肉、神經(jīng)、心血管、肺、內(nèi)分泌、能量平衡和腎臟等都對(duì)運(yùn)動(dòng)刺激發(fā)生適應(yīng)性反應(yīng)。研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)不僅能改善DMD 病人機(jī)體（肌肉和心肺）功能，還能降低抑郁癥的嚴(yán)重程度，維持骨密度，增加整體肌肉健康，且認(rèn)為多種運(yùn)動(dòng)方式對(duì)維持DMD 病人肌肉的靈活性和健康具有重要作用[18]?？梢?jiàn)，運(yùn)動(dòng)療法的機(jī)制可能與DMD 病人肌肉、心臟和呼吸功能及其發(fā)生病變的肌細(xì)胞在適度運(yùn)動(dòng)的刺激下發(fā)生有益的適應(yīng)性變化有關(guān)，但其具體作用機(jī)制尚不明確。健康狀態(tài)下，運(yùn)動(dòng)通過(guò)三磷酸腺苷（ATP）耗竭及一磷酸腺苷（AMP）和二磷酸腺苷（ADP）的升高激活5'腺苷-磷酸蛋白激酶（AMPK），AMPK 通過(guò)激活多種調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動(dòng)肌肉表型重塑[19]。如AMPK 磷酸化并激活調(diào)控神經(jīng)肌肉可塑性的主要因子過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ 輔活化因子-1α(PGC-1α)。PGC-1α 激活肌纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)換生成程序的基因表達(dá)，并通過(guò)自調(diào)節(jié)參與前饋循環(huán)。PGC-1α的活性和表達(dá)與運(yùn)動(dòng)刺激有關(guān)，如運(yùn)動(dòng)可增加肌肉PGC-1α的表達(dá)[19]。運(yùn)動(dòng)除了激活A(yù)MPK 和PGC-1α，也可激活p38 絲裂原激活的蛋白激酶(p38MAPK)、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(CN)、PPARδ 和無(wú)聲交配型信息調(diào)節(jié)因子2 同源物1(SIRT1)等分子參與多種細(xì)胞功能[20]。過(guò)程包括調(diào)節(jié)自噬、改善肌細(xì)胞Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)、刺激線粒體生成，以及慢氧化表型的標(biāo)志物，如誘導(dǎo)熱休克蛋白(HSP)含量和活性增加。因此，推測(cè)在健康狀態(tài)下介導(dǎo)急性運(yùn)動(dòng)應(yīng)答和訓(xùn)練適應(yīng)性的分子途徑，如AMPK、PGC-1α 和PPARδ，是否可能在營(yíng)養(yǎng)不良的肌肉中介導(dǎo)。事實(shí)上，基因或藥理學(xué)激活這些分子的研究支持了這一概念。Athan 等研究認(rèn)為,AMPK 是DMD 治療的有效分子靶點(diǎn)之一[21]。例如，用AMPK激活劑5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-d-核糖核苷(AICAR)治療肌營(yíng)養(yǎng)不良癥狀模型（MDX）小鼠，可顯著增加肌肉氧化能力的標(biāo)記物和營(yíng)養(yǎng)素的表達(dá)，并誘導(dǎo)向慢肌纖維類(lèi)型的轉(zhuǎn)變。此外，AMPK 還可介導(dǎo)α-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭和骨骼肌的可塑性，提高前肢握力并降低對(duì)收縮性損傷的敏感性，AICAR 給藥可改善MDX 動(dòng)物的自噬和肌營(yíng)養(yǎng)不良。Hyldahl 等[22]研究表明，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑對(duì)細(xì)胞生物效應(yīng)有重要作用。ECM 膠原基質(zhì)的重組為肌肉細(xì)胞提供了一種可能的結(jié)構(gòu)完整性，使得減少的力被施加到細(xì)胞膜上。這樣改善了細(xì)胞膜和ECM 之間的連接，并改善了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，使肌組織細(xì)胞重塑成為可能，進(jìn)而改善心肌、呼吸肌等肌肉功能。故認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)改善DMD 病人的病情可能與肌肉重塑有關(guān)。Ng 等[23]研究認(rèn)為，在肌肉中過(guò)度表達(dá)沉默信息調(diào)節(jié)因子2 相關(guān)酶1（SIRT1）的MDX 小鼠中觀察到肌營(yíng)養(yǎng)不良病理進(jìn)程緩解，證明了慢性藥理學(xué)PPARδ 刺激對(duì)提高骨骼肌營(yíng)養(yǎng)素含量是有效的，這與誘發(fā)MDX 小鼠慢氧化性肌生成程序是一致的。通過(guò)減弱由肌肉離心收縮引起的力量下降以及減少由收縮引起的肌膜損傷，證明這些分子適應(yīng)性增強(qiáng)與肌肉結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CN）與其下游靶向活化T 細(xì)胞核因子（NFAT）轉(zhuǎn)錄因子形成鈣調(diào)節(jié)通路的遠(yuǎn)端段，該通路驅(qū)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)不良肌肉中緩慢氧化性肌源性程序的表達(dá)。簡(jiǎn)言之，CN 允許NFAT 與抗肌萎縮蛋白相關(guān)蛋白啟動(dòng)子結(jié)合，并驅(qū)動(dòng)其在肌纖維突觸外區(qū)域的表達(dá)，有助于提高膜穩(wěn)定性、生源能力等作用，使MDX 小鼠CN 表達(dá)和活性的增強(qiáng)改善了其組織病理學(xué)。熱休克蛋白（HSP）可促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)不良性肌肉退行性級(jí)聯(lián)反應(yīng)中失調(diào)Ca2+穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)，并減輕與營(yíng)養(yǎng)不良病理相關(guān)的其他特征，如炎癥[24]。Gehrig 等[25]研究證明，通過(guò)藥理學(xué)或遺傳手段誘導(dǎo)HSP，可以保護(hù)MDX 動(dòng)物和嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良小鼠的肌肉功能并減緩肌營(yíng)養(yǎng)不良的進(jìn)展。上述研究表明，營(yíng)養(yǎng)不良病人肌肉中的許多分子遺傳或藥理激活，實(shí)際上與健康條件下運(yùn)動(dòng)刺激相同蛋白質(zhì)的機(jī)制一樣，有益于減輕肌營(yíng)養(yǎng)不良病理狀態(tài)，改善其組織病理學(xué)。最近研究發(fā)現(xiàn)，DMD 疾病調(diào)節(jié)劑，如骨橋蛋白、α 肌動(dòng)蛋白-3、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）結(jié)合蛋白4等可能也受運(yùn)動(dòng)的影響[26]。這些因子是否與運(yùn)動(dòng)誘發(fā)DMD 病人發(fā)生有益變化的機(jī)制有關(guān)，有待進(jìn)一步深入研究。

2.2 DMD 運(yùn)動(dòng)療法的安全性 研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)改善肌肉功能是DMD 康復(fù)治療的核心手段[2,18,27]。運(yùn)動(dòng)療法通常指利用器械或病人自身等進(jìn)行主動(dòng)和/或被動(dòng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)，可使病人獲得全身和/或局部運(yùn)動(dòng)感覺(jué)功能恢復(fù)或增強(qiáng)，是解決病人組織器官功能障礙的有效手段之一[2]。研究表明，適度運(yùn)動(dòng)不但有益于增強(qiáng)健康個(gè)體的體質(zhì)，也有助于治療神經(jīng)麻痹、知覺(jué)障礙、肌無(wú)力、肌肉萎縮等疾病，且認(rèn)為如果是低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，那么營(yíng)養(yǎng)不良的肌肉通常不會(huì)受損，對(duì)改善肌肉功能和細(xì)胞病理學(xué)有益[27]。盡管高強(qiáng)度、大運(yùn)動(dòng)量的體育鍛煉會(huì)對(duì)DMD 病人造成進(jìn)一步的傷害，但適宜的身體鍛煉可能會(huì)產(chǎn)生積極的影響。Spaulding 等[18]研究認(rèn)為，如果是低強(qiáng)度干預(yù)，營(yíng)養(yǎng)不良的肌肉通常不會(huì)受損，并具有改善病人機(jī)體功能和細(xì)胞病理學(xué)的作用。如低強(qiáng)度的有氧耐力訓(xùn)練的核心是增加心肺功能，是解決DMD 病人遇到的兩個(gè)重大問(wèn)題的主要康復(fù)鍛煉手段。為了闡明低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良性肌肉的影響，他們統(tǒng)計(jì)了動(dòng)物和人類(lèi)采用游泳、自愿輪式跑步和跑步機(jī)跑步等運(yùn)動(dòng)干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。對(duì)動(dòng)物研究的結(jié)果顯示，支持運(yùn)動(dòng)作為DMD 病人干預(yù)措施的使用或禁忌并不一致；而對(duì)人類(lèi)研究顯示，絕大多數(shù)人認(rèn)為運(yùn)動(dòng)對(duì)DMD 病人是有益的，僅1 例報(bào)告有害[18]。最近對(duì)16 只雄性MDX 小鼠和8 只野生小鼠的研究顯示，低強(qiáng)度跑步機(jī)訓(xùn)練（9 m/min 的速度進(jìn)行每天30 min，每周3 次，共60 d）可以減少膠原沉積，改善組織氧化還原狀態(tài)，且認(rèn)為低強(qiáng)度訓(xùn)練具有治療DMD 的作用[28]。因此，分析動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究得出矛盾結(jié)論的原因可能是由于實(shí)驗(yàn)對(duì)象不一定適合所設(shè)計(jì)的運(yùn)動(dòng)方式、強(qiáng)度和時(shí)間等，如動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不適，實(shí)驗(yàn)者無(wú)法及時(shí)知曉、及時(shí)停止運(yùn)動(dòng)。而人類(lèi)DMD 病人的研究?jī)H1 例報(bào)告有害，可能因病人特質(zhì)或運(yùn)動(dòng)計(jì)劃安排不當(dāng)或運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度不夠。Heutinck 等[29]對(duì)84 例DMD 病人[（15.0±6.4)歲]和198 例健康男性[（14.0±4.3)歲]的研究表明，盡管DMD 患兒的日?；顒?dòng)更為被動(dòng)，體力活動(dòng)與健康男孩相比低；但如果經(jīng)常運(yùn)動(dòng)可使病情嚴(yán)重程度降低（P＜0.05），且無(wú)不良反應(yīng)。在DMD 病人病例報(bào)告研究中，先用腿訓(xùn)練15 min，然后用手臂訓(xùn)練15 min，每周5 次，持續(xù)24 周，結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試和輔助6 min 循環(huán)測(cè)試保持穩(wěn)定，表明該運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方法是可行、安全和有益的[30]。Kostek等[27,31]研究認(rèn)為，因DMD 等神經(jīng)肌肉疾病固有的變異性，預(yù)計(jì)病人對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)在這類(lèi)人群中會(huì)更加多變。上述研究表明，運(yùn)動(dòng)治療DMD 病人采用低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)是可行的和安全的，但由于DMD 的多變性并沒(méi)有闡明具體的強(qiáng)度。因而，在制定DMD 病人運(yùn)動(dòng)療法時(shí)尚需謹(jǐn)慎，實(shí)施運(yùn)動(dòng)療法前應(yīng)有針對(duì)性地就病人心肺功能、肌肉力量和運(yùn)動(dòng)耐受性等進(jìn)行綜合評(píng)估，且運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度要適度，以確保運(yùn)動(dòng)療法的安全性和有效性。

2.3 DMD 運(yùn)動(dòng)療法及其作用

2.3.1 手和/或腿低強(qiáng)度主動(dòng)運(yùn)動(dòng) DMD 病人常因四肢無(wú)力而導(dǎo)致日?；顒?dòng)受限，也因缺乏運(yùn)動(dòng)而加速肌肉萎縮，是影響其病程加快的重要原因之一[2]。因此，探討DMD 病人腿或/和手臂進(jìn)行低強(qiáng)度主動(dòng)運(yùn)動(dòng)療法具有重要意義。研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)對(duì)健康機(jī)體及DMD 病人的細(xì)胞、分子和生理功能異常等均具有積極的影響，包括炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞對(duì)損傷的抵抗力以及能量代謝平衡[27]。在DMD 病人低強(qiáng)度耐力訓(xùn)練——“不使用就廢棄”的試驗(yàn)研究中，30 例患有DMD 的病人被隨機(jī)分配到控制不運(yùn)動(dòng)組和訓(xùn)練組，訓(xùn)練組在自行車(chē)輔助設(shè)備上訓(xùn)練腿和手臂24 周（每周5 d），每天1 次，約15 min，或主觀感覺(jué)疲勞即停止運(yùn)動(dòng)，實(shí)驗(yàn)包括6 min 的自行車(chē)測(cè)試、運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試以及生活質(zhì)量、功能狀態(tài)和肌肉力量評(píng)估，結(jié)果顯示，干預(yù)組運(yùn)動(dòng)功能總分保持穩(wěn)定，而對(duì)照組顯著降低[28]。在門(mén)診病人中，通過(guò)輔助循環(huán)訓(xùn)練器或臂力計(jì)進(jìn)行訓(xùn)練可增加或維持目標(biāo)肌肉的耐力和運(yùn)動(dòng)范圍，首先測(cè)定DMD 病人能承受訓(xùn)練難度水平，再以最大難度50%的強(qiáng)度用手臂測(cè)力計(jì)進(jìn)行訓(xùn)練，每周運(yùn)動(dòng)3 d，每天訓(xùn)練約40 min（依據(jù)病人疲勞狀況進(jìn)行5 次或10 次練習(xí)），持續(xù)8 周，結(jié)果顯示，手臂測(cè)力計(jì)訓(xùn)練后的肌肉耐力、手臂功能及近端肌肉力量均有改善（P＜0.05），上肢訓(xùn)練對(duì)維持和提高早期DMD 病人的功能水平更有效[32]。Heutinck 等[33]探討了DMD 男孩在重力補(bǔ)償3D訓(xùn)練（通過(guò)玩虛擬游戲來(lái)訓(xùn)練手臂）對(duì)手臂功能的影響，研究結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)干預(yù)組肘關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍和伸展強(qiáng)度明顯改善（P＜0.05），對(duì)照組則明顯惡化，表明訓(xùn)練可改善關(guān)節(jié)活動(dòng)幅度和肌肉力量?？梢?jiàn)，DMD 病人進(jìn)行低強(qiáng)度的手臂和腿的訓(xùn)練是安全和有效的，且認(rèn)為早期病人上肢訓(xùn)練的效果可能較好。但這些研究DMD 病人的運(yùn)動(dòng)療法并沒(méi)有對(duì)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和時(shí)間進(jìn)行精確量化，可能因病人個(gè)體特性和病程進(jìn)展變化等而難以明確。此外，肌肉收縮的類(lèi)型也可能影響DMD病人運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療的效果，如離心收縮與向心收縮比較會(huì)產(chǎn)生更大的細(xì)胞損傷和炎癥[34]。Kostek 等[27]研究也認(rèn)為，向心收縮優(yōu)于離心收縮。在對(duì)肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白缺乏小鼠骨骼肌等長(zhǎng)收縮訓(xùn)練的適應(yīng)性反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究顯示，4 周6 次等長(zhǎng)訓(xùn)練使實(shí)驗(yàn)鼠等長(zhǎng)扭矩和收縮率增加22%～28%，纖維化減少，纖維橫截面積更均勻，胚胎肌球蛋白重鏈陽(yáng)性纖維更少，脛骨前肌中的衛(wèi)星細(xì)胞比對(duì)側(cè)未訓(xùn)練肌肉更多，且等長(zhǎng)訓(xùn)練并沒(méi)有對(duì)肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白缺乏的肌肉產(chǎn)生不利影響[35]?？梢?jiàn)，肌肉收縮的類(lèi)型對(duì)DMD 病人的作用是不同的，且以等長(zhǎng)收縮類(lèi)型的練習(xí)形式較好，離心收縮最差。然而，因現(xiàn)有研究的局限性，什么樣的運(yùn)動(dòng)方式適合DMD病人尚不能確定。由上述研究可知，DMD 病人手臂和/或腿經(jīng)常從事低強(qiáng)度鍛煉有益于延緩病人病情和提高生活質(zhì)量。DMD 病人主動(dòng)運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度應(yīng)適宜，根據(jù)其病情及心肺、肌肉功能等確定；運(yùn)動(dòng)時(shí)間一般每周鍛煉2～5 d，每天1 次或2 次，每次15～40 min，同時(shí)注意結(jié)合病人主觀感覺(jué)；運(yùn)動(dòng)形式可多樣化，但應(yīng)盡量避免離心收縮類(lèi)型的練習(xí)。由于DMD 病人鍛煉的強(qiáng)度和時(shí)間受不斷變化的病程進(jìn)展、個(gè)體特質(zhì)等的影響，運(yùn)動(dòng)鍛煉的強(qiáng)度和時(shí)間難以精確量化。因此，DMD病人在訓(xùn)練手和腿的練習(xí)時(shí)，用主觀感覺(jué)來(lái)調(diào)控運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和時(shí)間，更有利于避免病人運(yùn)動(dòng)不當(dāng)及不良后果的發(fā)生。

2.3.2 呼吸肌訓(xùn)練 機(jī)械呼吸支持的出現(xiàn)對(duì)于維持病人呼吸具有重要作用，但呼吸衰竭仍然是DMD 病人死亡的一個(gè)重要原因。鑒于此，吸氣和呼氣肌訓(xùn)練以及其阻力訓(xùn)練方案已經(jīng)在病人中使用。隨機(jī)將參與訓(xùn)練的8 例患DMD 的病人分成呼吸肌訓(xùn)練組或?qū)φ战M，每天以30% 或50% 的最大吸氣壓練習(xí)呼吸10 min，每天2 次，6 周后訓(xùn)練組可以在46%最大吸氣壓呼吸較長(zhǎng)的時(shí)間。研究者認(rèn)為，特定的訓(xùn)練可以改善DMD 病人呼吸肌的耐力，訓(xùn)練的有效性取決于運(yùn)動(dòng)量[36]。李志平等[37]研究康復(fù)鍛煉對(duì)假肥大型進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良病人肺功能的影響認(rèn)為，適當(dāng)體育活動(dòng)的同時(shí)進(jìn)行呼吸肌訓(xùn)練，可能對(duì)延緩呼吸衰竭具有重要作用。Rodrigues 等[38]對(duì)26 例DMD 病人進(jìn)行瑜伽呼吸練習(xí)，每天3 次，每次呼吸練習(xí)120 次，共10 個(gè)月，結(jié)果顯示瑜伽呼吸練習(xí)改善了DMD 病人的肺功能。Aldrich 等[39]研究表明，吸氣肌阻力訓(xùn)練（IRT），聯(lián)合間歇性強(qiáng)制通氣（IMV）治療，訓(xùn)練時(shí)間由5 min 逐漸延長(zhǎng)到30 min，可作為嚴(yán)重通氣衰竭病人從機(jī)械通氣中脫離依賴(lài)的有效方法。Gloss 等[40]研究認(rèn)為，使用呼吸訓(xùn)練器進(jìn)行深呼吸訓(xùn)練可以產(chǎn)生延緩肺功能下降等眾多良好作用。上述研究表明，呼吸肌訓(xùn)練對(duì)病人是十分有益的，由于其個(gè)體特性和疾病病理級(jí)別及練習(xí)的形式不同，其練習(xí)強(qiáng)度、次數(shù)和時(shí)間也不同，尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，可能暫以病人主觀感覺(jué)控制練習(xí)量為宜。此外，從DMD 病人練習(xí)瑜伽呼吸可改善其病情來(lái)看，完全可以讓DMD 病人進(jìn)行太極、易筋經(jīng)等傳統(tǒng)體育項(xiàng)目訓(xùn)練，可能同樣對(duì)其有益甚至更好。

2.3.3 振動(dòng)訓(xùn)練（WBV） 是一種新興的被動(dòng)訓(xùn)練方法，近些年來(lái)在國(guó)外的眾多領(lǐng)域得到廣泛的推廣和應(yīng)用，并取得很好的治療和訓(xùn)練效果。它是一種讓受試者借助專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的振動(dòng)平臺(tái)進(jìn)行振動(dòng)刺激，使人體產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)的外界干預(yù)方法。Myers 等[41]對(duì)4 例DMD 病人采用振動(dòng)治療，每次先持續(xù)振動(dòng)2 min，暫停60 s，再持續(xù)2 min，每周3 次，頻率為7～20 Hz，研究發(fā)現(xiàn)，4 周后DMD 患兒對(duì)振動(dòng)訓(xùn)練的耐受性較好，并有助于其功能性活動(dòng)及肌力的維持。Vry 等[42]對(duì)14 例DMD 和8 例脊髓性肌萎縮癥（SMA）病人首先采用10 Hz 低振動(dòng)頻率，當(dāng)病人對(duì)訓(xùn)練感到滿(mǎn)意時(shí)，頻率逐漸增加到15～18 Hz，每周5 天，每天2 次，每次3 組，每組3 min，2 次訓(xùn)練之間間隔4 h，共8 周。研究顯示，在家庭環(huán)境中進(jìn)行振動(dòng)訓(xùn)練是可行的，臨床病人耐受性良好，并可使用其治療DMD 和SMA。Petryk 等[43]對(duì)5例肌營(yíng)養(yǎng)不良癥病人采用低強(qiáng)度振動(dòng)訓(xùn)練6～12 個(gè)月，以30～90 Hz 的頻率振動(dòng)，每天10 min，結(jié)果顯示對(duì)病人下肢肌肉功能和骨骼有穩(wěn)定作用，且耐受性良好。Moreira-Marconi 等[44]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了DMD 病人進(jìn)行全身振動(dòng)運(yùn)動(dòng)的效果，病人一般采用的是側(cè)向交替的WBV 系統(tǒng)，頻率7～24 Hz，振幅2～4 mm，每周3～5次，結(jié)果表明WBV 是DMD 病人一種可行的、耐受性良好的運(yùn)動(dòng)方式，但長(zhǎng)期使用可能失去療效。DMD病人振動(dòng)訓(xùn)練頻率一般控制在7～90 Hz，振幅2～4 mm，每天1 次或2 次，每周3～5 次，隨著振動(dòng)頻率的增加，訓(xùn)練量相對(duì)減少，因病人耐受性好，可逐漸增加訓(xùn)練頻率和振幅。盡管振動(dòng)訓(xùn)練是一種很好的緩解DMD 病人病情的治療方法，但也有其局限性，如長(zhǎng)期使用可能產(chǎn)生“免疫”，失去治療效果等。因此，可考慮結(jié)合其他低強(qiáng)度主動(dòng)運(yùn)動(dòng)或藥物等進(jìn)行綜合治療，可能效果更好，尚有待研究。

2.3.4 游泳運(yùn)動(dòng) 研究顯示，游泳對(duì)DMD 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究大多有害，而對(duì)人類(lèi)的研究顯示其有益[11]。分析其原因：①實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的特性與人的差異及模型病程進(jìn)展不明確；②動(dòng)物病程進(jìn)展多變及運(yùn)動(dòng)能力評(píng)價(jià)難以精確；③實(shí)驗(yàn)中動(dòng)物發(fā)生不適難以及時(shí)知曉并立即停止運(yùn)動(dòng)等不確定因素，導(dǎo)致動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的運(yùn)動(dòng)計(jì)劃并不可靠，造成人與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果的差別。最近，Atamturk 等[45]研究認(rèn)為，游泳對(duì)DMD 病人的社會(huì)化、生活質(zhì)量和自我認(rèn)同等方面都有顯著的改善作用。游泳除肢體運(yùn)動(dòng)，身體還受水壓、水溫等的影響，足見(jiàn)其對(duì)機(jī)體的多重作用?？梢?jiàn)，游泳可能是DMD 病人重要的運(yùn)動(dòng)治療手段，但由于水對(duì)機(jī)體作用的復(fù)雜性，在尚未弄清之前，游泳運(yùn)動(dòng)療法需謹(jǐn)慎。

2.3.5 拉伸練習(xí) 拉伸練習(xí)是初期對(duì)DMD 病人研究較多的運(yùn)動(dòng)療法之一，是指對(duì)病人關(guān)節(jié)、肌肉、韌帶等進(jìn)行牽拉的被動(dòng)運(yùn)動(dòng)療法，其對(duì)保持和提高病人肌肉柔韌性和關(guān)節(jié)活動(dòng)幅度等有重要作用。研究表明，通過(guò)拉伸肌肉預(yù)防關(guān)節(jié)攣縮是治療DMD 的關(guān)鍵[2,9]。在各病程階段，病人在家中或康復(fù)機(jī)構(gòu)堅(jiān)持進(jìn)行踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)屈伸，即使喪失行走能力后，也應(yīng)進(jìn)行指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)和肩關(guān)節(jié)牽伸練習(xí)，必要時(shí)還應(yīng)牽伸頸椎，這對(duì)延緩病人病程進(jìn)展十分有益[1]。預(yù)防關(guān)節(jié)攣縮畸形可在家庭監(jiān)督下每周拉伸4～6 次，每次30 min，主觀感覺(jué)舒適即可；拉伸的順序?yàn)槟_踝、膝蓋、臀部、手腕、手、頸部。注意應(yīng)該有選擇的拉伸已知有攣縮和畸形風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)構(gòu)以及通過(guò)評(píng)估確定存在風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)構(gòu)[2,9]。Choi 等[46]對(duì)128 例DMD 病人的研究顯示，單獨(dú)伸展運(yùn)動(dòng)對(duì)延緩下肢關(guān)節(jié)攣縮的作用不大。Akkurt 等[47]研究顯示，杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良兒童的理療計(jì)劃中加入長(zhǎng)期的拉伸運(yùn)動(dòng)，尚未能確定其對(duì)DMD 病人功能改善的有效性，但與其他療法配合可能較好?？梢?jiàn)，DMD 病人單一的拉伸有一定效果但效果可能并不明顯，可能與其他療法，如低強(qiáng)度主動(dòng)運(yùn)動(dòng)、振動(dòng)訓(xùn)練、游泳運(yùn)動(dòng)和藥物治療等配合使用獲得療效相對(duì)較好。此外，DMD 病人拉伸的部位因其病程狀況確定，牽拉的強(qiáng)度、次數(shù)和時(shí)間可依病人個(gè)體特性確定。2.3.6 聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法 Hind 等[48]比較單純陸地運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（對(duì)照組）和陸地運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練結(jié)合水療法（聯(lián)合治療組）對(duì)DMD 患兒的康復(fù)效果。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患兒6 個(gè)月后手運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分下降速度減慢，減緩病程的進(jìn)展優(yōu)于對(duì)照組。顯然，肌萎縮病人軀體浸入水中，靜水壓作用于身體表面具有促進(jìn)血液循環(huán)、新陳代謝以及外周靜脈和淋巴回流等作用。此外，水的浮力使人體受重力的作用減小，使僵硬的關(guān)節(jié)易活動(dòng)和進(jìn)行各種功能訓(xùn)練?？梢?jiàn)，水療法與陸地運(yùn)動(dòng)療法相結(jié)合在治療各種神經(jīng)肌肉疾病中有特殊意義，可能是今后康復(fù)治療DMD 的主要研究方向?？傊?，DMD 病人水療和陸地低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)療法組合可能療效較好，其他形式的肢體鍛煉、呼吸肌訓(xùn)練和振動(dòng)訓(xùn)練療法的組合運(yùn)動(dòng)康復(fù)療法也可能優(yōu)于單一運(yùn)動(dòng)療法的效果，但目前除了少數(shù)研究之外，缺乏更多的實(shí)證研究。因此，DMD 病人聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法可能是今后研究的主要方向。總之，運(yùn)動(dòng)療法依據(jù)個(gè)體特性和運(yùn)動(dòng)方式不同，訓(xùn)練強(qiáng)度和時(shí)間各異，所產(chǎn)生的效果也難以比較，但可以肯定DMD 病人適度的運(yùn)動(dòng)均具有改善病人病情和延緩病程進(jìn)展的有益作用。由于DMD 疾病變異性和進(jìn)展的差異性，目前運(yùn)動(dòng)療法還不夠成熟，但可以預(yù)見(jiàn)，通過(guò)今后進(jìn)一步深入細(xì)化研究DMD 運(yùn)動(dòng)療法的手段和方法，相信將來(lái)可以制定出各階段運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療的指南與建議。

2.4 DMD 運(yùn)動(dòng)療法注意事項(xiàng) DMD 病人適度的低強(qiáng)度肢體主動(dòng)運(yùn)動(dòng)、呼吸肌訓(xùn)練、拉伸練習(xí)、振動(dòng)訓(xùn)練等均具有改善病人病情和延緩病程進(jìn)展等有益作用。由于不同階段DMD 病人運(yùn)動(dòng)能力和能承受的運(yùn)動(dòng)刺激是不一樣的，在考慮運(yùn)動(dòng)療法（康復(fù)鍛煉計(jì)劃）時(shí)，應(yīng)依據(jù)疾病的不同階段及其功能水平安排適宜的運(yùn)動(dòng)方式、時(shí)間和強(qiáng)度，避免因運(yùn)動(dòng)不當(dāng)而導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。因此，DMD 病人應(yīng)謹(jǐn)慎選擇運(yùn)動(dòng)方式。運(yùn)動(dòng)療法的時(shí)間應(yīng)根據(jù)運(yùn)動(dòng)方式和病人個(gè)體特性確定，但應(yīng)堅(jiān)持經(jīng)常鍛煉，才可能取得理想的效果。此外，研究認(rèn)為，DMD 病人盡早開(kāi)始身體訓(xùn)練可以延遲病人因被棄用而導(dǎo)致的二次功能退化[10]。可見(jiàn)，DMD 病人盡可能早地實(shí)施運(yùn)動(dòng)干預(yù)效果可能較好。

由于低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的劑量不明確，建議選擇如下低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)[49]：一是相對(duì)心率小于54%；二是最大吸氧量小于39%；三是主觀感覺(jué)運(yùn)動(dòng)后有微汗，休息后即可恢復(fù)，次日精力充沛，有運(yùn)動(dòng)欲望，食欲和睡眠好，且無(wú)不良反應(yīng)。研究認(rèn)為，DMD 病人運(yùn)動(dòng)后24 h 內(nèi)出現(xiàn)明顯的肌肉疼痛或肌紅蛋白尿，則應(yīng)修改運(yùn)動(dòng)計(jì)劃[50]。此外，由于DMD 病人病程處在動(dòng)態(tài)變化中，為了保證運(yùn)動(dòng)療法實(shí)施的安全性，DMD 病人運(yùn)動(dòng)處方的制定和實(shí)施運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療時(shí)應(yīng)經(jīng)常對(duì)DMD 病人活動(dòng)水平進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)測(cè)，依據(jù)病人活動(dòng)水平制定低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，特別注意對(duì)病人主觀感覺(jué)和生理指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)控，如有異常則應(yīng)立即停止運(yùn)動(dòng)或調(diào)整運(yùn)動(dòng)計(jì)劃。

3 小結(jié)

DMD 病人適度的低強(qiáng)度肢體主動(dòng)運(yùn)動(dòng)、呼吸肌訓(xùn)練、拉伸練習(xí)、振動(dòng)訓(xùn)練和游泳運(yùn)動(dòng)及聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法可改善其肌肉功能、延緩病情進(jìn)展、提高生存質(zhì)量。盡管這些運(yùn)動(dòng)可能適合DMD 病人，可以延緩病情，甚至使病人脫離輪椅，但并不是所有運(yùn)動(dòng)都是有益的。目前，由于缺乏縱向和橫向比較研究，低強(qiáng)度的真正“劑量”尚未確定，不清楚什么樣的運(yùn)動(dòng)對(duì)DMD 病人病情更好或有害，這可能也使支持運(yùn)動(dòng)作為DMD 病人干預(yù)措施的使用或禁忌證的解釋變得復(fù)雜化。因此，需要進(jìn)一步研究和評(píng)價(jià)DMD 病人運(yùn)動(dòng)療法的方法和效果，以便給病人設(shè)計(jì)更為嚴(yán)格、有效的運(yùn)動(dòng)治療方案。在考慮運(yùn)動(dòng)作為DMD 病人康復(fù)治療的手段時(shí)，必須考慮運(yùn)動(dòng)對(duì)病人，尤其是對(duì)重要肌肉、組織、器官的整體影響。