新型冠狀病毒肺炎流行期間早期臨床試驗(yàn)病房應(yīng)急管理指引

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)中西醫(yī)整合腫瘤專業(yè)委員會(huì)早期臨床試驗(yàn)研究協(xié)作組

自新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱新冠肺炎）被納入乙類傳染病，并采取甲類傳染病的預(yù)防、控制措施[1]以來(lái)，全國(guó)各省市陸續(xù)啟動(dòng)了“重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級(jí)響應(yīng)”，相繼出臺(tái)新冠肺炎疫情系列防控措施，包括社會(huì)動(dòng)員，加強(qiáng)病例隔離和密切接觸者追蹤管理，封鎖疫區(qū)和交通管控以減少人員流動(dòng)、增加人際交往距離，環(huán)境衛(wèi)生防疫措施，以及個(gè)人防護(hù)等[2]，嚴(yán)防疫情擴(kuò)散和蔓延。這在客觀上也給藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理（Good Clinical Practice，GCP）帶來(lái)了極大影響。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2013年至2019年，共有472項(xiàng)針對(duì)患者的臨床試驗(yàn)在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（Center For Drug Evaluation，CDE）平臺(tái)上登記，僅2019年就有304項(xiàng)，且其中抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)占絕大多數(shù)。新冠肺炎疫情防控期間，在確保受試者權(quán)益和臨床數(shù)據(jù)真實(shí)完整的前提下，臨床試驗(yàn)從業(yè)人員如何調(diào)整臨床試驗(yàn)流程，保證臨床試驗(yàn)合法合規(guī)地開(kāi)展，減少受試者及其家屬不必要的回院訪視，以及如何優(yōu)化臨床試驗(yàn)病房環(huán)境，防控受試者及其家屬、研究助理、監(jiān)查員及研究中心工作人員之間的交叉感染，是早期臨床試驗(yàn)病房應(yīng)急管理亟待解決的問(wèn)題。

為此，根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)新型冠狀病毒感染預(yù)防與控制技術(shù)指南（第一版）的通知》[3]、《關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎防控方案（第四版）的通知》[4]等文件精神，并結(jié)合臨床試驗(yàn)領(lǐng)域?qū)嶋H情況，從啟動(dòng)應(yīng)急響應(yīng)機(jī)制、分類實(shí)施人員管理、適時(shí)調(diào)整試驗(yàn)工作流程、加強(qiáng)病區(qū)環(huán)境管理、應(yīng)急觀察病房設(shè)置、后續(xù)機(jī)制常態(tài)化建設(shè)6個(gè)方面，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)中西醫(yī)整合腫瘤專業(yè)委員會(huì)早期臨床試驗(yàn)研究協(xié)作組對(duì)新冠肺炎疫情期間的早期臨床試驗(yàn)病房應(yīng)急管理提出如下指引。

1 盡早啟動(dòng)應(yīng)急響應(yīng)機(jī)制

新冠肺炎已被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為全球大流行的新發(fā)疾病。前期分析我國(guó)約1.7萬(wàn)例患者數(shù)據(jù)，約有2%的患者死亡，主要由于老年人和既往有慢性病患者發(fā)生多器官衰竭所致；后續(xù)研究也發(fā)現(xiàn)，重癥病例中具有合并癥的更常見(jiàn)，而患者的暴露史并無(wú)明顯差異[5]。早期臨床試驗(yàn)的腫瘤受試者主要為中老年人群，新冠肺炎疫情對(duì)其潛在危害極大。另外，此次疫情恰逢春運(yùn)高峰，臨床試驗(yàn)從業(yè)人員和受試者不可避免地乘坐公共交通工具旅行，存在可能與疫源地人群接觸的巨大風(fēng)險(xiǎn)。鑒于此，疫情期間臨床試驗(yàn)病房應(yīng)嚴(yán)格落實(shí)國(guó)家、省級(jí)、院級(jí)規(guī)章制度，堅(jiān)持保護(hù)受試者權(quán)益、遵守GCP法規(guī)、避免或減少交叉感染的總體原則，盡早啟動(dòng)疫情應(yīng)急響應(yīng)機(jī)制，制訂臨床試驗(yàn)應(yīng)對(duì)措施，以及疫情期間的防控規(guī)章制度，規(guī)范臨床試驗(yàn)行為。

同時(shí)，應(yīng)針對(duì)性地對(duì)承研項(xiàng)目進(jìn)行系統(tǒng)回顧，并對(duì)已入組受試者進(jìn)行全面梳理，具體內(nèi)容包括受試者當(dāng)前居住地、近期旅行情況、所處試驗(yàn)階段，計(jì)劃回訪安排，以及是否存在因難以抗拒原因而無(wú)法如期回訪的可能；患者在基線評(píng)估時(shí)是否具有發(fā)熱、咳嗽等癥狀，或肺部磨玻璃樣病灶等影像征象，以及是否存在類似不良事件，并接受動(dòng)態(tài)評(píng)估。根據(jù)梳理情況，可從受試者隨訪、合并用藥管理、不良事件（adverse events，AE）隨訪、試驗(yàn)藥物發(fā)放等方面制訂相應(yīng)的處置預(yù)案。針對(duì)特殊受試者還可制訂個(gè)體化處置預(yù)案，并以最大限度地保護(hù)受試者的權(quán)益為前提。

2 分類實(shí)施人員管理

2.1 管理對(duì)象

早期臨床試驗(yàn)病房管理涉及人員，包括醫(yī)院工作人員，各公司的監(jiān)查員及研究助理，參加試驗(yàn)的受試者及其家屬，以及外來(lái)咨詢項(xiàng)目人員等。人員來(lái)源復(fù)雜，在新冠肺炎疫情防控的特殊時(shí)期，容易發(fā)生各種突發(fā)事件，建議從排查新冠肺炎情況、減少或避免人員聚集、做好防護(hù)措施等方面對(duì)各類人員進(jìn)行分類管理。

2.2 管理措施

排查新冠肺炎情況：受試者來(lái)試驗(yàn)病房前，應(yīng)提前使用電話或網(wǎng)絡(luò)完成疫情排查、登記，排查內(nèi)容包括，14 d內(nèi)，有無(wú)往來(lái)某疫源地等重點(diǎn)防疫地區(qū)，是否與某疫源地等重點(diǎn)防疫地區(qū)返回人員有接觸史，體溫是否高于37.3℃，所接觸親屬的體溫是否高于37.3℃；來(lái)訪前一日實(shí)際體溫，有無(wú)咳嗽、咳痰、胸悶等不適。進(jìn)入試驗(yàn)病房時(shí)，研究人員應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)來(lái)訪人員春節(jié)期間的行程安排，包括時(shí)間、地點(diǎn)、使用交通工具等。所有人員實(shí)行預(yù)約來(lái)訪，由試驗(yàn)病房負(fù)責(zé)人審核后方可接訪；未預(yù)約來(lái)訪者由研究醫(yī)生進(jìn)行問(wèn)詢，充分了解進(jìn)入試驗(yàn)病房相關(guān)人員的具體情況，以避免交叉?zhèn)魅尽?/p>

減少或避免人員聚集：研究人員可實(shí)行彈性排班、分區(qū)域辦公；研究助理、監(jiān)查員除確有必要來(lái)訪，原則上應(yīng)通過(guò)電話溝通相關(guān)事務(wù)；研究助理、監(jiān)查員完成試驗(yàn)病房相關(guān)工作后，應(yīng)及時(shí)離開(kāi)試驗(yàn)病房；每名受試者隨訪時(shí)僅限1名家屬陪同進(jìn)入試驗(yàn)病房，多名受試者同時(shí)隨訪時(shí)，應(yīng)安排單獨(dú)的房間逐個(gè)隨訪受試者；多名受試者同時(shí)使用靜脈滴注類藥物時(shí)，應(yīng)安排單間進(jìn)行輸注試驗(yàn)用藥物，或者合理安排輸注時(shí)間，避免2名受試者在同一房間輸注試驗(yàn)藥物。將受試者或家屬與研究人員的活動(dòng)區(qū)域進(jìn)行劃分，避免受試者或家屬到研究人員辦公區(qū)域活動(dòng)；同時(shí)，僅限參與試驗(yàn)的相關(guān)研究人員在試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)，減少不必要的研究人員在試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)。

嚴(yán)格落實(shí)防護(hù)措施：試驗(yàn)病房應(yīng)按規(guī)定配備足夠的防護(hù)用品，如工作服、一次性工作帽、一次性外科口罩、一次性乳膠手套等。試驗(yàn)病房工作人員根據(jù)醫(yī)護(hù)人員的分級(jí)防護(hù)原則選擇合適的防護(hù)用品，避免過(guò)度防護(hù)造成防護(hù)物資的浪費(fèi)。所有進(jìn)入試驗(yàn)病房的人員須全程佩戴口罩，入病房時(shí)準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)體溫，嚴(yán)格使用經(jīng)校驗(yàn)、消毒合格的體溫計(jì)進(jìn)行測(cè)量。接待受試者時(shí)，人員之間保持距離超過(guò)1 m。病房出入口處應(yīng)配備速干手消毒液，并監(jiān)督試驗(yàn)病房人員規(guī)范使用。

3 適時(shí)調(diào)整試驗(yàn)工作流程

疫情期間，應(yīng)適時(shí)調(diào)整臨床試驗(yàn)工作流程，保證臨床試驗(yàn)順利開(kāi)展，減少或避免交叉感染。建議通過(guò)以下措施調(diào)整試驗(yàn)工作流程：1）線上提交電子版的立項(xiàng)/倫理資料。2）項(xiàng)目調(diào)研、方案討論、合同洽談、項(xiàng)目進(jìn)度跟蹤等均在線上完成。3）為保證受試者的試驗(yàn)藥物供應(yīng)，口服藥物可通過(guò)具有資質(zhì)的冷鏈公司寄送給因疫情影響不能現(xiàn)場(chǎng)領(lǐng)取試驗(yàn)藥物的受試者。4）研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)方案要求做好受試者的隨訪工作，如因交通管制等不可抗拒因素?zé)o法回院隨訪的可在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完成隨訪檢查；AE癥狀隨訪盡量采用電話隨訪的形式完成，最大可能地避免受試者失訪，如實(shí)記錄隨訪情況，并報(bào)告方案違背。5）控制受試者入組，與擬知情的受試者協(xié)商好時(shí)間，并做好登記。6）僅接受電話調(diào)研項(xiàng)目，暫?，F(xiàn)場(chǎng)項(xiàng)目調(diào)研。7）暫停大規(guī)模的健康受試者篩查。8）遠(yuǎn)程監(jiān)查。

調(diào)整工作流程僅僅是工作方式調(diào)整，工作內(nèi)容和工作質(zhì)量必須保證和平時(shí)無(wú)差異，避免工作流于形式。如為了保證視頻啟動(dòng)會(huì)的質(zhì)量，啟動(dòng)會(huì)前應(yīng)要求擬參會(huì)人員學(xué)習(xí)研究方案，根據(jù)研究方案梳理試驗(yàn)相關(guān)表格，列出需要討論的問(wèn)題。啟動(dòng)會(huì)時(shí)，由項(xiàng)目監(jiān)查員介紹項(xiàng)目相關(guān)情況，最后統(tǒng)一提問(wèn)、討論。監(jiān)查員負(fù)責(zé)會(huì)議記錄，會(huì)議結(jié)束前對(duì)問(wèn)題進(jìn)行復(fù)述，研究者確認(rèn)內(nèi)容是否齊全，并進(jìn)行后續(xù)跟蹤。

4 加強(qiáng)病區(qū)消毒管理

疫情期間，試驗(yàn)病房可通過(guò)以下清潔、消毒措施加強(qiáng)病區(qū)環(huán)境管理，降低交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)。1）試驗(yàn)病房備齊備足速干手消毒液、消毒液和體溫計(jì)，研究中心出入口地面放置噴灑1 000 mg/L含氯消毒液地毯；2）設(shè)置專門丟棄一次性口罩的垃圾桶，廢物噴灑1 000 mg/L含氯消毒液后裝入醫(yī)療廢物袋；3）試驗(yàn)病房使用過(guò)的房間及時(shí)消毒，包括使用1 000 mg/L含氯消毒液進(jìn)行擦拭消毒，床單位使用臭氧消毒，空氣使用紫外線消毒等；4）試驗(yàn)病房應(yīng)關(guān)?？照{(diào)系統(tǒng)，每日開(kāi)窗通風(fēng)2次、每次30 min，或用空氣消毒機(jī)每天消毒4次、每次2 h；5）人員密集地區(qū)如走廊、通道、大廳、電梯等，可用500 mg/L二氧化氯超低容量噴霧器噴灑消毒。

5 設(shè)置應(yīng)急觀察病房

5.1 優(yōu)勢(shì)

自新冠肺炎疫情暴發(fā)以來(lái)，醫(yī)護(hù)人員迅速投入抗擊疫情中，全國(guó)各地醫(yī)院高負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)，一線醫(yī)務(wù)人員不可避免地會(huì)與確診或疑似或高度疑似的新冠肺炎患者接觸。在醫(yī)院內(nèi)設(shè)置醫(yī)學(xué)觀察病房，用于對(duì)密切接觸醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察，成為全國(guó)各大醫(yī)院的剛性需求。早期臨床試驗(yàn)病房實(shí)行封閉式管理，疫情期間暫無(wú)大批量的受試者留宿，全國(guó)多家試驗(yàn)病房在疫情期間均暫緩受試者入組。臨床試驗(yàn)最大的特點(diǎn)為流程化管理，試驗(yàn)病房工作人員在這方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)，故早期臨床試驗(yàn)病房在疫情期間緊急轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)學(xué)觀察病房，具有客觀上的優(yōu)勢(shì)。

5.2 措施

環(huán)境改造：將病房調(diào)整為單間醫(yī)學(xué)觀察間，采血椅、多余病床全部移出病房。根據(jù)試驗(yàn)病房總體布局，因地制宜規(guī)劃污染區(qū)、半污染區(qū)、清潔區(qū)、緩沖區(qū)，拉警戒線劃分不同的區(qū)域，并明確標(biāo)識(shí)。一般病房?jī)?nèi)為污染區(qū)，過(guò)道為半污染區(qū)，清潔區(qū)與半污染區(qū)之間必須設(shè)置緩沖區(qū)。設(shè)置隔離房間時(shí)，應(yīng)遵守易消毒、方便隔離觀察對(duì)象日常生活的原則。

隔離觀察病房運(yùn)行流程調(diào)整：環(huán)境改造后，應(yīng)先根據(jù)總體布局，梳理并調(diào)整隔離觀察病房日常運(yùn)行流程，流程必須遵守人流、物流使用不同的通道，清潔物品、污物分通道運(yùn)輸?shù)目傮w原則。運(yùn)行流程不應(yīng)僅限于此，還包括就餐食物如何提供、醫(yī)學(xué)觀察如何有效落實(shí)、房間如何合理安排、標(biāo)本采集及轉(zhuǎn)運(yùn)的流程，以及外出檢查流程等。

物資儲(chǔ)備：根據(jù)已調(diào)整的隔離觀察病房運(yùn)行流程，梳理并儲(chǔ)備所需物資，包括防護(hù)物資（一次性帽子、N95防護(hù)口罩、護(hù)目鏡、面屏、無(wú)菌手套、防護(hù)服等）、醫(yī)療物資（體溫計(jì)、無(wú)菌紗布、洗手液、消毒手消液、醫(yī)用垃圾袋等）、生活物資等。

醫(yī)護(hù)人員準(zhǔn)備：根據(jù)各醫(yī)院新冠肺炎疫情防控的總體布局，組織試驗(yàn)病房醫(yī)務(wù)人員對(duì)新冠肺炎、消毒隔離技術(shù)、職業(yè)安全防護(hù)技術(shù)等相關(guān)知識(shí)進(jìn)行培訓(xùn)和考核，確保試驗(yàn)病房醫(yī)務(wù)人員具備相應(yīng)的疫情防控技能，能勝任應(yīng)急隔離病區(qū)的工作任務(wù)。

6 后續(xù)機(jī)制常態(tài)化建設(shè)

此次新冠肺炎疫情給臨床試驗(yàn)工作帶來(lái)了極大挑戰(zhàn)，同時(shí)也給臨床試驗(yàn)病房工作人員敲響了警鐘。疫情期間，臨床試驗(yàn)病房的實(shí)際相關(guān)運(yùn)行應(yīng)如實(shí)記錄在案，執(zhí)行的相關(guān)規(guī)章制度應(yīng)及時(shí)整理成冊(cè)，如疫情期間來(lái)訪人員新冠肺炎的排查制度、試驗(yàn)病房感染管理制度、發(fā)熱患者處理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standard operation procedure，SOP）等。通過(guò)此次疫情，臨床試驗(yàn)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在早期臨床試驗(yàn)病房體系建設(shè)中，感染控制相關(guān)制度SOP相對(duì)薄弱，需要進(jìn)一步完善，尤其是大批量健康受試者篩選、藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）密集采血等期間如何規(guī)范受試者的管理，加強(qiáng)研究人員的感染控制意識(shí)，避免交叉感染，是臨床試驗(yàn)病房亟待規(guī)范的問(wèn)題。另外，建議臨床試驗(yàn)病房將感染控制相關(guān)的培訓(xùn)納入臨床試驗(yàn)研究人員的常規(guī)培訓(xùn)。

7 結(jié)語(yǔ)

新冠肺炎疫情期間，臨床試驗(yàn)從業(yè)人員應(yīng)根據(jù)國(guó)家相關(guān)政策及當(dāng)?shù)匾咔榈木唧w形勢(shì)制訂工作策略，及時(shí)修訂管理制度，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)相關(guān)人員管理，科學(xué)合理布置試驗(yàn)病房環(huán)境，調(diào)整工作流程等，盡最大努力保證臨床試驗(yàn)合規(guī)合法地開(kāi)展，把疫情給臨床試驗(yàn)帶來(lái)的影響降到最小，最大限度地保護(hù)受試者權(quán)益。同時(shí)，作為非傳染病醫(yī)院的臨床試驗(yàn)病房工作人員，應(yīng)時(shí)刻做好將病房轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)學(xué)觀察病房的準(zhǔn)備，協(xié)助其他病區(qū)防控疫情，為抗擊疫情貢獻(xiàn)力量。